新药临床试验各期关注要点演示文稿

新药临床试验各期关注要点演示文稿本文档共62页；当前第1页；编辑于星期一\16点0分2内容

新药临床试验概况

新药临床试验分期

实例本文档共62页；当前第2页；编辑于星期一\16点0分新药研发是以临床需要为导向本文档共62页；当前第3页；编辑于星期一\16点0分研发1个新药，需14年20亿美元本文档共62页；当前第4页；编辑于星期一\16点0分新药临床试验成功率本文档共62页；当前第5页；编辑于星期一\16点0分DrugsToday52,131–163;2016)II期和III期临床试验失败原因本文档共62页；当前第6页；编辑于星期一\16点0分“ValleyofDeath”本文档共62页；当前第7页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第8页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第9页；编辑于星期一\16点0分提高审评审批质量。解决注册申请积压。提高仿制药质量。鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。提高审评审批透明度。主要目标本文档共62页；当前第10页；编辑于星期一\16点0分11内容

新药临床试验概况

新药临床试验分期

实例本文档共62页；当前第11页；编辑于星期一\16点0分临床试验分类本文档共62页；当前第12页；编辑于星期一\16点0分制定整体临床研发计划主要考虑两个方面的内容：考虑非临床研究中是否具备充足的数据，来指导临床试验设计中对临床受试者安全性和有效性的考量，以及用于临床试验的研究药物是否具有稳定的质量基础。以目标为导向的整体临床设计思路下，如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。本文档共62页；当前第13页；编辑于星期一\16点0分目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅰ期临床试验临床药理学定义（Clinicalpharmacology）临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II-IV期）中也进行很多此类研究。本文档共62页；当前第14页；编辑于星期一\16点0分药物临床试验中临床药理学研究基本内容耐受性临床试验：确定人体安全的起始剂量；最大耐受剂量；耐受性试验终止的考虑；单次和多次；采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。药代动力学研究：吸收、分布、代谢和排泄特征；至少低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究，剂量在MRSD与最大可耐受剂量之间。

食物对生物利用度的影响；特殊人群的临床药理学研究；药物相互作用药效学评价：

PK/PD研究药物基因组学剂量-暴露量-效应关系本文档共62页；当前第15页；编辑于星期一\16点0分关于受试者的考虑健康志愿者（HV)和

患者通常来说，HV更有效，较少的混杂因素用于肿瘤患者：如细胞毒性肿瘤药物有时两者同时应用:如中枢神经系统药物：在HV的较低的剂量之后，在患者体内高剂量时的耐受性更强如老人、儿童患者，以及有肝、肾损伤患者的药物动力学试验通常在开发过程的后期进行16本文档共62页；当前第16页；编辑于星期一\16点0分首次临床试验的最大推荐起始剂量FDAGuidanceforIndustry:EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDACDER(July2005)

以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（NoObservedAdverseEffectLevel，

NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（HumanEquivalentDose，

HED）的推导方式。2）CHMPGuidanceforIndustry:Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinicaltrialswithinvestigationalmedicinalproducts.EMEA(July2007)以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法的推

导方式。本文档共62页；当前第17页；编辑于星期一\16点0分TGN1412I期试验

抗人类T淋巴细胞上的CD28的单克隆IgG4抗体

TeGenero公司单剂量PK/PD6个年轻的男性志愿者0.1mg/kg,2mg/min,as3-6分钟

静脉注射,10分钟的间隔细胞活素风暴大量的细胞活素释放<1小时所有的T细胞用尽<1小时头痛，寒战，腰部肌肉疼痛低血压，心动过速发热，淋巴细胞减少症，单核细胞减少症多器官衰竭Suntharalingam,NEnglJMed2006;355:1018BBCNewsTuesday,27June2006(http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/5121824.stm)RyanWilson,20岁本文档共62页；当前第18页；编辑于星期一\16点0分TGN1412首次临床最大推荐起始剂量ToxicologyPharmacologyCynomolgusmonkeyNOAEL=50mg/kg,HED=16mg/kgMABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.1ug/mL)=0.003mg/kginman(23%RO)10%receptoroccupancy=0.001mg/kginmanApply≥160-foldSafetyFactorRecommended

StartingDose=0.1mg/kgAdjustforanticipatedexposureinman(NOTDONE)Adjustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)MSRD100-folddifferentRecommendedStartingDose=0.001mg/kgOctober2008本文档共62页；当前第19页；编辑于星期一\16点0分血药浓度-时间曲线(Max.toleratedconc.)(Min.effectiveconc.)血液中的药物峰值浓度称为Cmax，达到峰值浓度的时间称为Tmax。服药后药物在血液中的总暴露水平称为曲线下面积（AUC）。血浆中血药浓度从最高值降到一半水平时所花费的时间称为半衰期(T1/2)。20本文档共62页；当前第20页；编辑于星期一\16点0分

最低有效剂量应该尽可能确定。曲线高点是高中剂量——这是大多数药物的最佳用药剂量，再加大剂量也不会明显增加药物的有效性，但是会增加不良事件的数量。不同患者差异较大，通常最佳用药剂量不是单指一个剂量，而是一个剂量范围。剂量选择Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

本文档共62页；当前第21页；编辑于星期一\16点0分稳态血药浓度为了维持适度平稳的血药浓度，大部分药物是大约每个半衰期给药一次。多次服药后，血药浓度会逐渐增高，最后达到一个稳定的水平——一般在服药后4-5个半衰期内。Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

本文档共62页；当前第22页；编辑于星期一\16点0分Ⅱ期临床试验探索性临床试验目的：1.初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，2.为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据设计：根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床

试验。

本文档共62页；当前第23页；编辑于星期一\16点0分ⅡA期临床试验IIA试验现在常被称为“概念验证”（Proof-of-Concept）。

例如观察药物是否能达到预期疗效。通过小样本初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性理想状况：通过因果桥接研究在临床试验中验证其作用机制本文档共62页；当前第24页；编辑于星期一\16点0分终点选择替代终点临床终点生物标志物：血压、LDL-C、HbAIc本文档共62页；当前第25页；编辑于星期一\16点0分PhaseIIB剂量选择

Dose-finding–acriticallyimportantstep剂量选择试验是个比较复杂的过程，需要跟对照组（比较理想的是安慰剂对照）比较不同剂量下药物的有效性和安全性。然后选出合适的剂量为III期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。本文档共62页；当前第26页；编辑于星期一\16点0分Ⅲ期临床试验

治疗作用确证阶段

目的：1.进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系。

2.为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

本文档共62页；当前第27页；编辑于星期一\16点0分在对照临床试验设计中主要关注点研究目的和研究假设研究终点：主要和次要终点；替代终点是与临床终点试验设计要素病人人群的选择随机、盲法、分层成功标准样本量计算统计分析本文档共62页；当前第28页；编辑于星期一\16点0分对照组的选择安慰剂对照、阳性对照、试验药物剂量间对照、无治疗对照合适的阳性对照

（1）公认的、广泛使用的；

（2）有良好循证医学证据的；

（3）疗效预期可重现的。本文档共62页；当前第29页；编辑于星期一\16点0分新药注册申报时需要的可进行安全评估的病人数在治疗慢性病药物的开发过程中，要有较大的样本量来试验药品的安全性.ICHE1指导原则中要求:至少有1500名患者在新药申报时已接受过治疗，其中，300-600人服用推荐剂量治疗至少6个月，100人接受一年。本文档共62页；当前第30页；编辑于星期一\16点0分Ⅳ期临床试验

新药上市后应用研究阶段目的：

1.考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，

2.评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。设计：大样本量的开放性试验，一般需要大于2000例。种类：干预试验非干预试验本文档共62页；当前第31页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第32页；编辑于星期一\16点0分内容

新药临床试验概况

新药临床试验分期

实例本文档共62页；当前第33页；编辑于星期一\16点0分StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259抗血小板治疗的靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变αIIbβ3αIIbβ3纤维蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2本文档共62页；当前第34页；编辑于星期一\16点0分FDA批准的口服抗血小板药西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛vorapaxar20092014本文档共62页；当前第35页；编辑于星期一\16点0分PLATO(n=18,624)4项2期研究(n=1380)

DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41项临床药理学研究205项非临床研究PEGASUS~21,000例患者(正在进行中)替格瑞洛的临床研发本文档共62页；当前第36页；编辑于星期一\16点0分PK/PD研究single-doseDoses:0.1–100mg,30–400mg,or900–1260mg.Tmax:1.5–3h;T1/2:7.1–12hMultiple-doseDoses:30–600mgQD,50–300mgBID,16-20DaysTmax:1.5–3h;T1/2:6.2–13.1hSteadystateafter2–3daysAsingleoraldoseof14C-ticagrelor200mg26.5%inurineand57.8%infeces本文档共62页；当前第37页；编辑于星期一\16点0分IPA--InhibitionofPlateletAggregation本文档共62页；当前第38页；编辑于星期一\16点0分ChineseCaucasianHealthyvolunteers(n=10)Healthyvolunteers(n=13)DISPERSECHD(n=34)DISPERSE2ACS(n=16)Steadystate90bd100bd100bd90bdTicagrelorGeometricmean(%CV)Mean+SDCmax,ng/ml915(32)626(46)810(41)770+411AUC,ng.h/ml7168(35)4108(43)5530(48)4762+2443AR-C124910XXCmax,ng/ml311(25)219(49)261(41)257+139AUC,ng.h/ml3511(31)1701(47)2108(40)1961+946LiHetal.ClinDrugInvestig2012;32:87-97本文档共62页；当前第39页；编辑于星期一\16点0分替格瑞洛-药代动力学参数吸收吸收迅速，中位Tmax

约为1.5小时；平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）分布替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（>99%）代谢主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30～40%排泄主要通过肝脏代谢消除替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时药代动力学替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例替格瑞洛中文说明书2012本文档共62页；当前第40页；编辑于星期一\16点0分替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学类别CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受体是否药效学的变异性与CYP2C19基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%本文档共62页；当前第41页；编辑于星期一\16点0分II期替格瑞洛的临床研发DISPERSEI–在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200)第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究血小板聚集抑制呈线性、剂量相关耐受性良好；观察到呼吸困难、出血DISPERSEII–在NSTE-ACS患者中进行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；

观察到呼吸困难)心肌梗死发生率有减少的趋势ONSET/OFFSET研究：

替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者本文档共62页；当前第42页；编辑于星期一\16点0分ScreeningV1RandomisationV2V3V4/4aV5V6/6aFollow-up

V73-14days

before

Visit2Day1Day7Day14Day21Day28Day35Aspirin75-100mgqdinallarmsDISPERSE1试验设计bd=twicedaily;od=oncedaily.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)Clopidogrel75mgod(n=37)Objective:ToassessthePD,PK,safety,andtolerabilityofAZD6140relativetothoseofclopidogrelinpatientswithstableatheroscleroticdiseaseCV-1212-Br-0218

有效期至2013年11月本文档共62页；当前第43页；编辑于星期一\16点0分量效关系本文档共62页；当前第44页；编辑于星期一\16点0分Allpatientsreceivedaspirin(≤325mgfirstdose,then75-100mgod)andheparin/LMWHand/oraGPIIb/IIIaantagonist50%ofAZD6140patientsineacharmreceiveda270-mgloadingdoseIntheclopidogrelgroup,thienopyridine-naïvepatientsreceiveda300-mgloadingdoseRandomisationV1Day1V2V3V4Follow-upWeek4Week8Week12FinalVisit+7daysAZD614090mgbd(n=334)AZD6140180mgbd(n=323)Clopidogrel75mgod(n=327)Onsetofchestpainand48hours

maximumtorandomisationN=984*DISPERSE2试验设计*Randomisedpatientswhoreceived≥1doseofstudydrug.GP=glycoprotein;LMWH=low-molecular-weightheparin.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.

Objective:Toassessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatients本文档共62页；当前第45页；编辑于星期一\16点0分不良反应本文档共62页；当前第46页；编辑于星期一\16点0分DISPERSE2:出血发生率*Minorbleedingwithoutmajorbleeding.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.MajorMinor*AdjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroupsNoevidenceofdose-responsepatternformajorbleedsAnincreaseinoverallminorbleedingatthehigherticagrelordoseWeek4024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%Overall024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgod9.67.78.010.210.29.2TotalBleedingRate,%本文档共62页；当前第47页；编辑于星期一\16点0分CannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.0.200.100.050.000.15CumulativeRiskofanEventStudyDay1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodCumulativeRiskofanEventStudyDay0.100.050.000.150.201112131415161718191CVDeath/MI/StrokeMIDISPERSE2:临床终点Non-significantfavorabletrendsinMIwithticagrelor(AZD6140)本文档共62页；当前第48页；编辑于星期一\16点0分ONSET/OFFSET:负荷剂量确认

PharmacodynamicsinStableCADPatients*

P<0.0001,†

P<0.005,‡

P<0.05Time(Hours)本文档共62页；当前第49页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第50页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第51页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第52页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第53页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第54页；编辑于星期一\16点0分本文档共62页；当前第55页；编辑于星期一\16点0分替格瑞洛简明处方资料[适应症]本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。[用法用量]口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。[不良反应]在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。[禁忌]对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中-重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。[注意事项]有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或CO