第七章-镇痛药(Analgescis)

第七章镇痛药

（Analgescis）疼痛:是人类(rénlèi)的一个基本感觉。各种疾病都能带来疼痛感。镇痛药：作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感受的药物阿片样镇痛剂：鸦片吗啡与解热镇痛药区别：机理解热镇痛药与花生四烯合成和代谢有关，一般消炎止痛。镇痛药作用于阿片受体（Opoidreceptor），抑制神经痛觉。具有中枢(zhōngshū)副作用（麻醉、抑制呼吸、成瘾，有戒断症。第一页，共四十五页。精选ppt阿片(āpiàn)受体的亚型：1973nian，发现(fāxiàn)阿片受体（Opioidreceptors）

μ、κ（kappa）、δ受体，进一步可分为(fēnwéi)μ1…,κ1…和δ1…。

μ受体激动剂：成瘾性高，副作用大；

κ受体激动剂：成瘾性较低，副作用小，近年来有较多研究；

δ受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有品种应用于临床；第二页，共四十五页。精选ppt第一节吗啡(mafēi)及其衍生物1发现(fāxiàn)和来源

阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。

1805年从阿片中分离(fēnlí)出吗啡，1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了化学全合成工作。第三页，共四十五页。精选ppt1）五个环：菲环结构的生物碱；2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S,14R，立体结构复杂；3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键(shuānɡjiàn)，17-叔胺基，二氢呋喃环；

“555”4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式；5）质子化状态时的构象成三维的“T”形。

2吗啡(mafēi)的结构第四页，共四十五页。精选ppt物理(wùlǐ)和化学性质：

1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性------酸碱两性；3性质(xìngzhì)生物活性：

立体结构(jiégòu)决定吗啡活性左旋吗啡---有生物活性，镇痛，易成瘾；右旋吗啡---没有生物活性。第五页，共四十五页。精选ppt2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成(shēnɡchénɡ)的阿扑吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。第六页，共四十五页。精选ppt4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应(fǎnyìng)，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应(fǎnyìng)，可供鉴别。3）氧化(yǎnghuà)反应：光照条件下，3位羟基被氧化，N被氧化第七页，共四十五页。精选ppt4吗啡的构效关系和结构(jiégòu)改造（P136）第八页，共四十五页。精选ppt第九页，共四十五页。精选ppt第十页，共四十五页。精选ppt第十一页，共四十五页。精选ppt帝巴因，天然阿片成分，但是产生(chǎnshēng)惊厥副作用。具有双烯结构。第十二页，共四十五页。精选ppt1、哌啶类（Piperidines）吗啡(mafēi)

为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡(mafēi)的l／6～l／8，作用时间较短,第一个合成镇痛药。第二节合成(héchéng)镇痛药同型原理：1.1概述第十三页，共四十五页。精选ppt1.2结构(jiégòu)改造和构效关系1.2.1哌啶环N上用较大(jiàodà)烷基取代，可增强镇痛作用。苯哌利定匹米诺定第十四页，共四十五页。精选ppt1.2.2将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再引入甲基，得到α，β－罗定；镇痛作用(zuòyòng)增强。镇痛作用：

α－罗定与吗啡(mafēi)相当，β－罗定是倍吗啡5倍。α－罗定β－罗定第十五页，共四十五页。精选ppt1.2.34-位修饰(xiūshì)成苯胺基，镇痛作用极大增强:4－苯胺基哌啶类镇痛药。

芬太尼（Fentanyl），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗啡(mafēi)的80倍；但作用时间短，有成瘾性。第十六页，共四十五页。精选ppt1.2.3在芬太尼哌啶环4－位引入含氧基团，N－上连接杂环烷基，治疗指数增强(zēngqiáng)，作用时间短。第十七页，共四十五页。精选ppt1.3代表(dàibiǎo)药物1-甲基-4-苯基(běnjī)-4－哌啶甲酸乙酯盐酸盐4-phenyl-1-methyl-4－piperidinecarboxylicacidethylesterHydrochloride盐酸(yánsuān)哌替啶（PethidineHydrochloride）又名：杜冷丁（Dolantin）第十八页，共四十五页。精选ppt应用：

哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术(shǒushù)后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。特征反应：

其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色(huángsè)哌替啶苦味酸盐沉淀。第十九页，共四十五页。精选ppt去甲基哌替啶去甲(qùjiǎ)哌替啶酸代谢(dàixiè)：第二十页，共四十五页。精选ppt合成(héchéng)：课本P140第二十一页，共四十五页。精选ppt枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）名称(míngchēng)：

N-苯基-N-［1-（2-苯乙基）-4-哌啶基］丙酰胺枸橼酸盐

N-phenyl-N-［1-（2-phenylethyl）-4-piperidinylpropanaminecitrate第二十二页，共四十五页。精选ppt作用和应用：为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点(tèdiǎn)。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。第二十三页，共四十五页。精选ppt合成(héchéng)P141：第二十四页，共四十五页。精选ppt2氨基(ānjī)酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines）吗啡(mafēi)哌替啶美沙酮可看成(kànchénɡ)开环类哌替啶。美沙酮第二十五页，共四十五页。精选ppt也称达尔丰，其右旋体具有(jùyǒu)活性，镇痛作用为吗啡的1／15第二十六页，共四十五页。精选ppt代表药物(yàowù)：盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride），又名芬那酮（Phenadone),阿米酮（Amidone）。化学名称：

4，4-二苯基-6-二甲(èrjiǎ)氨基-3-庚酮盐酸盐

6-dimethylamine-4,4-diphenly-3-heptanoneHydrochlride鉴别：水溶液与甲基橙试液反应(fǎnyìng)生成黄色复盐沉淀。药效和应用：

临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与吗啡相当，为μ受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。第二十七页，共四十五页。精选ppt代谢(dàixiè)：

美沙酮代谢美沙醇及其衍生物均有活性，因此镇痛(zhèntònɡ)作用时间较长。第二十八页，共四十五页。精选ppt合成(héchéng)：课本P163。第二十九页，共四十五页。精选ppt3吗啡(mafēi)烃类和吗喃类（MorphinaneBenzomorphane)吗啡(mafēi)B／C环呈顺式，C／D环呈反式，与吗啡立体(lìtǐ)结构相同C9，C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，B／C环顺式，与吗啡构象相似第三十页，共四十五页。精选ppt苯吗喃类（Benzomorphans）

打开(dǎkāi)C环，得到苯吗喃类镇痛药。第三十一页，共四十五页。精选ppt代表(dàibiǎo)药物：酒石酸左啡诺（LevorphanolBitartrate）1）化学名：17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。2）旋光性：左旋。3）作用：为强μ激动剂，作用约为吗啡的4倍。4）特点：作用时间长，可维持约8小时。长期(chángqī)使用可成瘾。第三十二页，共四十五页。精选ppt代表(dàibiǎo)药物：喷他佐辛（Pentazocine）第三十三页，共四十五页。精选ppt合成(héchéng)：课本P144；第三十四页，共四十五页。精选ppt5、氨基(ānjī)四氢萘类（Aminotetralins）

具有激动-拮抗(jiékànɡ)双重作用，成瘾性小。第三十五页，共四十五页。精选ppt第三节阿片(āpiàn)受体和阿片(āpiàn)样物质阿片受体一种具有高度亲合力、可饱和的、得在脑膜(nǎomó)上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。阿片(āpiàn)受体亚型第三十六页，共四十五页。精选ppt阿片(āpiàn)受体活性部位模型：三点结合的受体模型（早期）

从受体模型和镇痛药分子(fēnzǐ)的构效关系可知至少有以下几个药效基团：①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分(bùfen)解离后带有正电荷（叔胺部分(bùfen)），与受体表面的阴离子受点缔合。②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。第三十七页，共四十五页。精选ppt第三十八页，共四十五页。精选ppt

吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过(tōngguò)单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通过(tōngguò)羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构象(Pharmacophoricconformation)。第三十九页，共四十五页。精选ppt－ABCD埃托啡PEO四点结合(jiéhé)的受体模型A亲脂部位(bùwèi)

B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合芳环的平坦区）第四十页，共四十五页。精选ppt2阿片(āpiàn)样物质（Opiate－LikeSubstance）第四十一页，共四十五页。精选ppt作用(zuòyòng)机理：四点结合的受体模型。第四十二页，共四十五页。精选pptTyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031强啡肽1