碘造影剂之不良反应

碘造影剂之不良反应中国医学科学院

心血管研究所中国协和医科大学

阜外心血管病医院(yīyuàn)

慕朝伟第一页，共五十八页。编辑课件1930Moniz和Forsman分别使用碘化钠进行心脏造影1930s有机碘化合物造影剂问世（单碘/二碘）1950s三碘苯环化合物问世，离子型单体碘造影剂应用于临床1960~80s非离子型单体碘造影剂问世，广泛使用于心血管造影和CT增强(zēngqiáng)扫描1990s非离子型二聚体碘造影剂问世碘造影剂的演变(yǎnbiàn)第二页，共五十八页。编辑课件离子型/非离子型碘造影剂的特点(tèdiǎn)离子型造影剂溶液中电离成带正、负电荷离子(lízǐ)带电离子状态导电性渗透压高毒副反应大非离子型造影剂不被电离分子状态无导电性去掉阳离子，降低渗透压去掉羧基，降低神经毒性添加(tiānjiā)羟基，增加亲水性，降低粘度和化学毒性毒副反应小第三页，共五十八页。编辑课件碘造影剂以分子结构(fēnzǐjiéɡòu)分类RRRRRRCH3CONHRRRIIIIIIIIIIIIIIRRIIRCOO–Na+/Meg+IRCOO–Na+/Meg+I离子型单体(dāntǐ)泛影葡胺异泛影葡胺碘酞酸盐非离子型单体(dāntǐ)碘海醇(欧乃派克)碘帕醇(碘比乐)碘普胺(优维显)碘佛醇(安射力)离子型二聚体碘克酸盐(海赛显)非离子型二聚体碘曲仑(伊索显)碘克沙醇(威视派克)举例分子结构式年代1950s1980s1980s1990s特点高渗血液渗透压的5~8倍低渗血液渗透压的~2倍不含有钙的螯合物低渗血液渗透压的~2倍等渗与血液/脑脊液等渗平衡的Na+/Ca2+

第四页，共五十八页。编辑课件18702130+HOCMIOCM290290Blood2000碘造影剂以渗透压分类(fēnlèi)0500100015002500mmol/L低渗造影剂（LOCM）渗透压为人体血液的两倍，其化学成分仍会对组织产生毒性作用(zuòyòng)等渗造影剂（IOCM）的渗透压与血液相同，常用于高危患者的PCI治疗810580LOCM高渗造影剂低渗造影剂等渗造影剂第五页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏样反应/特异质反应定义：接受非离子型碘造影剂血管内注射后1小时之内发生过敏样反应的病例与剂量、注入方式、速度无关临床表现：与Ⅰ型速发型变态反应(biàntàifǎnyìng)（IgE抗体介导肥大细胞释放组胺等多种生物活性介质）症状相似第六页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏样反应/特异质反应分型：参照美国放射学会2004年修订的分型标准根据临床症状的严重程度又可以(kěyǐ)分为轻、中、重度三型

AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第七页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①

轻度(qīnɡdù)过敏样反应：局限性荨麻疹皮肤搔痒流涕恶心呕吐(ǒutù)多汗咳嗽眩晕AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第八页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①

中度(zhōnɡdù)过敏样反应：剧烈(jùliè)呕吐广泛性荨麻疹头痛腹痛面部水肿喉头水肿轻度支气管痉挛/呼吸困难心动过速/心动过缓轻度和暂时性低血压AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第九页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①

重度过敏(guòmǐn)样反应：致命性心律失常(xīnlǜshīchánɡ)显著的低血压显著的支气管痉挛/喉头水肿急性肺水肿惊厥昏迷休克AmericanCollegeofRadiologyManualonContrastMedia.5thed.2004.

第十页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏(guòmǐn)样反应的发病机制尚不明确多因素参与的复合机制：IgE抗体介导Ⅰ型速发型变态反应直接诱导细胞释放介质抗原抗体反应酶诱导补体(bǔtǐ)系统激活激肽系统激活纤维溶解系统激活第十一页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏样反应的预防(yùfáng)原则碘过敏试验：国外大多数医院不主张术前检查国内仍要求术前检查

口服(kǒufú)试验结膜试验皮内注射静脉注射第十二页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏样反应的预防原则(yuánzé)筛选高危患者：

既往发生过造影剂中、重度过敏反应哮喘有过敏性疾病需用(xūyònɡ)药物治疗者1岁以下及60岁以上心脏疾患服用ß受体阻滞剂糖尿病肾病一般状况较差第十三页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏样反应的预防原则美国放射学会建议术前用药三种(sānzhǒnɡ)方案强的松50mg术前13、7、1小时口服，合用苯海拉明50mg术前1小时肌注/口服甲基强的松龙32mg术前12、2小时口服氢化可的松200mg术前13、7、1小时静注，合用苯海拉明50mg术前1小时肌注激素药物必须(bìxū)在术前6小时以上使用方能起效第十四页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①过敏样反应(fǎnyìng)的处理原则立即停止注入造影剂患者平卧或抬高肢体开放(kāifàng)气道，必要时应立即气管插管或切开供氧，经面罩给氧10L/min快速补充等张性液体给予激素、肾上腺素、组胺H1受体拮抗剂、镇静、镇痛等药物治疗呼吸、心跳骤停者行心肺脑复苏密切观察、记录体温、脉搏、呼吸、血压及一般情况变化第十五页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①研究(yánjiū)对象

2004年4月～2006年6月于我院介入中心接受冠状动脉造影/介入治疗的患者17033例男性12844例女性4189例年龄15～88岁

慕朝伟,等.中国(zhōnɡɡuó)循环杂志2007,22:175-9.第十六页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①使用(shǐyòng)的非离子型造影剂碘普胺（优维显IopromideUltravist）碘海醇（欧乃派克IohexolOmnipaque）碘帕醇（碘必乐Iopamiro）碘佛醇（安射力IoversolOptiray）碘克沙醇（威视派克IodixanolVisipaque）

慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第十七页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①入选对象临床分型标准统计学方法(fāngfǎ)SPSS10.0软件包对过敏样反应发生率进行卡方检验和多元回归分析对过敏样反应轻、中、重度构成百分比进行卡方检验慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第十八页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①结果

过敏样反应217/17033例（1.27%）男性176例（1.37%）女性(nǚxìng)41例（0.98%）轻度过敏样反应37例（0.22%）中度过敏样反应136例（0.80%）重度过敏样反应44例（0.26%）死亡3例（0.018%）慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第十九页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①不同年龄组性别(xìngbié)之间过敏样反应发生率的比较

年龄组男性发生率(%)女性发生率(%)合计发生率(%)≤402.352.042.3341～50*1.710.201.5151～601.290.681.1561～701.071.281.14>700.971.311.08总计*1.370.981.27*：P<0.05，男性患者的发生率高于女性患者各年龄组过敏样反应(fǎnyìng)发生率随年龄增加而呈下降趋势慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第二十页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①各年龄组过敏反应发生率logistic多元回归分析(fēnxī)呈线性关系慕朝伟,等.中国(zhōnɡɡuó)循环杂志2007,22:175-9.第二十一页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①Lieberman等报道造影剂的不良反应最常见于20～50岁年龄的患者研究结果与之相似，40岁以下组的过敏样反应发生率最高，并随年龄增加而发生率呈下降(xiàjiàng)趋势，多元回归方程呈线性关系，男性患者群尤其明显

LiebermanPL,etal.ClinRevAllergyImmunol,1999,17:469-96.第二十二页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①冠脉造影正常组内男、女性患者(huànzhě)间过敏样反应发生率有显著性差异（1.53%vs0.56%，P<0.05）冠脉不同病变组内男女性之间过敏样反应发生率均无显著性差异冠脉不同病变组间的过敏样反应发生率进行比较无显著性差异慕朝伟,等.中国(zhōnɡɡuó)循环杂志2007,22:175-9.第二十三页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①冠脉不同(bùtónɡ)病变组的过敏反应发生率无明确线性关系慕朝伟,等.中国(zhōnɡɡuó)循环杂志2007,22:175-9.第二十四页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①依据性别分组轻、中、重度三型过敏样反应(fǎnyìng)的构成比

轻度中度重度例数构成比(%)例数构成比(%)例数构成比(%)男性2614.811867.03218.2女性1126.81843.91229.3合计3717.113662.74420.3整体检验(jiǎnyàn)有显著性差异（P<0.05）

慕朝伟,等.中国(zhōnɡɡuó)循环杂志2007,22:175-9.第二十五页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①Lang等报道女性患者发生严重过敏样反应的风险远大于男性本研究(yánjiū)结果显示男性患者的过敏样反应发生率高于女性，但女性患者的重度反应所占比例(29.3%)要明显高于男性(18.2%)

LangDM,etal.JAllergyClinImmuno,1995,95:813-7.第二十六页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①依据冠脉病变分组轻、中、重度三型过敏样反应(fǎnyìng)的构成比

轻度中度重度例数构成比(%)例数构成比(%)例数构成比(%)正常1122.03672.036.0临界333.3444.4222.2单支415.42180.813.8双支37.13173.8819.0三支1219.03352.41828.6左主干414.81140.71244.5合计3717.113662.74420.3整体(zhěngtǐ)检验有显著性差异（P<0.05）慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第二十七页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①差异的原因：人种的不同(bùtónɡ)?患者群的构成不同?作者样本数过敏样反应(%)轻度(%)中度(%)重度(%)CochranHOCM4~120.16LOCM1~30.03Katayama3376473.130.04Wolf

71700.690.580.110.0慕朝伟170331.270.220.800.26慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第二十八页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①未发现造影剂过敏样反应的发生以及反应严重程度与使用(shǐyòng)的不同造影剂品种有明确的相关性

慕朝伟,等.中国(zhōnɡɡuó)循环杂志2007,22:175-9.第二十九页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应①结论

非离子型碘造影剂过敏样反应发生率为1.27%，总体安全性良好(liánghǎo)男性患者的发生率高于女性患者（1.37%vs0.98%,P<0.05）过敏样反应发生率随患者年龄增加而呈下降趋势女性患者、冠脉多支病变尤其是病变累及左主干的患者人群中发生重度过敏样反应的比例较高成功治疗的关键在于预防和早期干预

慕朝伟,等.中国循环(xúnhuán)杂志2007,22:175-9.第三十页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应②物理化学反应/非特异质反应与剂量、注入方式、速度有关其发生率和严重性随造影剂剂量及给药速度的增加而增加与造影剂的高渗透性、电荷和粘滞度有密切关系表现(biǎoxiàn)为迷走神经反应、造影剂肾病、心血管反应、造影剂外渗和迟发反应第三十一页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应②正常内皮细胞有抗血栓形成作用，分泌的前列环素（PGI2）是强效血小板聚集抑制剂，还具有(jùyǒu)明显的纤溶作用内皮细胞受损后，内皮下的结缔组织（胶原）暴露于血流中，激活凝血因子XII，启动内源性凝血系统在受损的内膜处形成血栓造影剂对血管(xuèguǎn)内皮细胞的损害第三十二页，共五十八页。编辑课件造影剂造成内皮细胞(xìbāo)脱水，细胞(xìbāo)间隙增大，血管内皮通透性增加内皮细胞受损后可导致脂质的沉着高渗造影剂造成血管内皮损伤可导致其内分泌功能异常，造成血管舒张功能异常上述损伤均促进血栓的形成碘造影剂的不良反应②

第三十三页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应②生理盐水非离子型等渗造影剂离子型高渗造影剂非离子型低渗造影剂第三十四页，共五十八页。编辑课件造影剂对红细胞形态(xíngtài)的影响正常(zhèngcháng)红细胞棘细胞(xìbāo)碘造影剂的不良反应②第三十五页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应②生理盐水(shēnglǐyánshuǐ)非离子型低渗造影剂高渗造影剂等渗造影剂离子型低渗造影剂第三十六页，共五十八页。编辑课件碘造影剂的不良反应②白细胞释放趋化因子和细胞因子，可以促进炎症和血栓形成造影剂渗透压作为MAP激酶和NFkB的主要刺激物，可能会加剧(jiājù)局部炎症和血栓形成造影剂的渗透压和电离度在局部水平的作用价值如何有待深入研究和探讨造影剂对白细胞的影响(yǐngxiǎng)第三十七页，共五十八页。编辑课件高渗造影剂与血管壁、血液(xuèyè)成分的相互作用HypertonicCMH2O1H2OH2OH2O2H2O3红细胞脱水成为棘细胞，导致毛细血管红细胞聚集，微循环障碍造影剂高渗透压导致体内水分转移，电解质紊乱血管内皮细胞皱缩，细胞间隙增大(zēnɡdà)，血管壁受损，组织间液体进入血管，导致血容量急剧增加第三十八页，共五十八页。编辑课件造影剂与介入安全性的循证医学(yīxué)研究证据降低PCI术后死亡、心肌梗死、紧急CABG、脑卒中发生率的关键是预防(yùfáng)血栓形成造影剂的选择可能影响血栓并发症的发生率第三十九页，共五十八页。编辑课件碘克沙醇的分子结构(fēnzǐjiéɡòu)CONHCH2CHCH2NCH2CHCH2NOCCH2CHCH2NHCOCONHCH2CHCH2

CH2CHCH2NHCOH3CCOCH3OHOHOHOHOHOHOHOHOHIIIIII碘克沙醇：六碘、非离子型二聚体、等渗性碘造影剂表面均匀(jūnyún)被覆有亲水的羟基基团以遮盖碘苯环第四十页，共五十八页。编辑课件碘克沙醇的特点(tèdiǎn)等渗性避免高渗造成的红细胞/内皮细胞变形避免血管扩张造成的疼痛/热感模拟生理环境的Na+/Ca2+，保持电解质平衡，避免对心脏电生理/收缩(shōusuō)力的不良影响避免高渗造成心功能受损对肾脏的损伤可能性显著低于非离子型低渗造影剂第四十一页，共五十八页。编辑课件

高危PTCA中应用(yìngyòng)造影剂的随机试验

COURT研究DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十二页，共五十八页。编辑课件目的比较(bǐjiào)非离子型等渗性造影剂（IOCM）碘克沙醇（威视派克）与离子型低渗性造影剂（LOCM）

碘克酸盐（海赛显）对高危患者的住院期间主要心脏不良事件（MACE）发生率的影响。DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十三页，共五十八页。编辑课件高危患者(huànzhě)入选标准48小时内有静息性心绞痛BraunwaldIIIB或IIIC类不稳定型心绞痛72小时内有新发的心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)（MI）MI后的2周内出现心梗后心绞痛DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十四页，共五十八页。编辑课件

研究人群(rénqún)随机分组（1485例）248例 608例 629例

PTCA诊断性导管检查和PTCA注册的诊断性导管检查856例符合条件

碘克沙醇

碘克酸盐 421例 435例

16–

无法评价

25–

无法评价 10–ACT<目标的15% 14–ACT<目标的15% 1–非研究造影剂 3–非研究造影剂 5–违背(wéibèi)入选标准 8–违背(wéibèi)入选标准

碘克沙醇

碘克酸盐

405例 410例DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十五页，共五十八页。编辑课件主要(zhǔyào)终点：住院期间的主要(zhǔyào)临床事件

碘克沙醇

碘克酸盐事件 n=405 n=410 P值

N ％ N ％急诊再次(zàicì)造影检查 5 1.2 9 2.2 0.29再次血运重建管 4 1.0 8 2.0 0.25住院期间血管急性闭塞 3 0.7 10 2.4 0.05卒中/TIA 1 0.2 1 0.2 0.99血栓栓塞事件 2 0.5 4 1.0 0.42心源性死亡 5 1.2 1 0.2 0.10非致死性心梗 8 2.0 18 4.4 0.05急诊CABG 2 0.5 3 0.7 0.66联合终点

22 5.4 39 9.5 0.027DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十六页，共五十八页。编辑课件主要(zhǔyào)终点DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7MI发生率下降55%发病率%p=0.0524.400.511.522.533.544.55碘克沙醇碘克酸盐住院期间发生率%p=0.0275.49.50246810碘克沙醇碘克酸盐MACE发生率下降43%第四十七页，共五十八页。编辑课件次要(cìyào)终点主要血管造影/介入术并发症两组相似血管造影/介入术终点碘克沙醇明显较好(p=0.004)30天时的总体临床事件累计(lèijì)结果表明碘克沙醇组有减少趋势(p=0.07)阿昔单抗使用：结果相似不使用：

碘克沙醇组结果较好(p=0.001)高危患者获益更大，MACE事件相对降低80%DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十八页，共五十八页。编辑课件结论与碘克酸相比，碘克沙醇组病人因急性冠脉综合征接受PTCA期间的临床不良事件显著减少，特别是血栓事件发生率明显降低碘克沙醇的主要心脏不良事件减少43%碘克沙醇组的手术(shǒushù)成功率明显较高DavidsonCJetal.Circulation2000;101:2172-7第四十九页，共五十八页。编辑课件PCI患者中使用碘克沙醇或碘帕醇的随机比较(bǐjiào)研究

VICC研究HarrisonJKetal.Circulation2003;108(SupplIV):abstract1660第五十页，共五十八页。编辑课件目的比较非离子型等渗造影剂（IOCM）碘克沙醇（威视派克）与非离子型低渗造影剂（LOCM）碘帕醇（碘必乐）对接受PCI的患者的住院(zhùyuàn)期间和30天主要心脏不良事件（MACE）发生率的影响。HarrisonJKetal.Circulation2003;108(SupplIV):abstract1660第五十一页，共五十八页。编辑课件研究(yánjiū)对象1276例接受(jiēshòu)PCI的患者碘帕醇（碘必乐）非离子型单体低渗796mmol/L碘克沙醇（威视派克）非离子型二聚体等渗290mmol/LHarrisonJKetal.Circulation2003;108(SupplIV):abstract1660第五十二页，共五十八页。编辑课件主要终点：住院(zhùyuàn)期间的MACE事件碘帕醇n=630碘克沙醇n=646P值N(%)N(%)联合MACE57(9.0%)31(4.8%)0.003心源性死亡1(0.2%)0(0%)0.49急诊再次造影5(0.8%)4