肝豆状核变性综述

肝豆状核变性中山大学第一附属医院神经科徐评议教授一.前言

肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）又称Wilson病（Wilsondisease,WD)，常染色体隐性遗传,铜代谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F。其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/3万活婴，发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%,杂合子频率稍大于1%。在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。二.遗传学

WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。三.铜代谢的生理途径

生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。四.WD病人的铜代谢

病理生理：肝脏--铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。五.病强理裂改罩变1.肝脏间质姜性肝箱硬化煎：小叶减周边衰区的换肝细往胞：灾核内断糖原踩变性救。核钻内糖掩原成真块或勾呈空失泡状栏，有忽中等棉程度埋的脂鲁肪浸阳润。果脂肪姜变性--脂肪枕滴由颤甘油斯三酯臂组成恒，以债后脂座肪滴杆数量费增加价，并束融合兴增大冰。形限态学峰上与掉酒精提脂肪挡变性学相似起。线胞粒体--岩-线粒甜体体骑积增远大、哀膜分恼离、拌嵴扩挑张、切呈晶忙体状育排列糊，有姜空泡旅、基腥质呈铃显著舌颗粒户状。丙线粒屯体变悦化可巡寿能在详发病剑机制斧上与杆脂肪叔变性律有关剩。随平着D-青霉拥胺的院治疗缠，线翠粒体璃变化翠可以轮减轻鉴甚至庭消失湿，说蜜明线船粒体愈的变掠化是孔由铜梢的毒孤性作理用引廉起。肝脏达由脂哲肪浸身润到心肝硬愉化这从一过面程的肠变化分速度窑个体香差异扛很大漏。某验些患冤者可修发生处慢性排活动挑性肝例炎。溉可有军单核摊细胞苍浸润失，多兔数为眯淋巴固细胞嫌和浆俗细胞迫，可洗有碎伴屑样恳坏死西，并它且这加种坏购死可纽奉越过南界板催，可植有肝草实质按塌陷赞，桥坟接样肯坏死狠和肝案纤维馅化，球需要盖与慢政性活论动性砖肝炎缩慧相鉴笛别。午特点潮：肝草脏病事变可让自然帖缓解诱，也征可进嘱展为搬大结肠节性退肝硬泰化或肢很快减发展佳为暴糟发性炭肝炎订，后着者治泼疗效吼果很碎差。在肝草硬化慕形成答过程昆中可填能有趴肝实把质的肃炎性何细胞肢浸润丛或实王质坏介死，户最终叠形成苹大结废节性宵或大己结节田小结锻节并滴存的逢肝硬弱化，赏纤维役分隔炉可宽世可窄固，胆匹管增牺生，扣还可竟伴有Wi哀ls丧on病早袭期的桌一些单病理掩变化涉如核溜糖体旬变性余、脂支肪变秒性等趋。2.楼脑纹状抵体的络壳核代和苍帜白球孙。并罢可广乳泛累采及大展脑的阅灰质糖和白藏质、介尾状咬核、遍丘脑逐、小葱脑及辈脊髓洗等中朋枢神撞经系执统的任各个粱部分奶。形态悟学：隐大脑旦半球贩有不暴同程掘度萎宝缩，膜壳核拨和苍根白球递的体睛积缩时小，朴软化趋及空戴腔形亡成。组织储学：澡病变忧部位呼的神涌经细捏胞数组目减心少、驴退变膊、坏全死，标神经墓胶制者裁细泄胞大胜量增割生、亮体积宅增大怀，严继重者腥可见墓继发枕性脱醋髓鞘托反应维。3.肾脏铜在霸近曲潜小管考沉着餐，显旦示肾断小管迫脂肪冰变性辫和水肚样变责性。4.角膜铜沉街着在夕角膜同后De折sc英em尾et膜的免周围按形成浆棕绿巧色的怜色素矛沉着怕，称Ka贪ys恒er-F繁le聋is黎ch脾er环。5.脾脏脾脏薯肿大框，包般膜增仁厚。光镜蚀：脾么窦高宫度充种血，障细胞帖内有阁许多妻细小打的棕葬黄色集颗粒绕（铜厘样物斥）。电镜颜：大击部分坊细胞汇核破萍裂，众胞质恶中绝君大部胁分膜斧性结剂构溶墓解成冠空泡衔状或全消失够，可升见一泥定数徐量的腥电子技密度更高的救次级朋溶酶揪体。6.皮肤皮肤滨色素尚沉着庄，肤凯色较碌黑，锄光镜嗓及电灶镜下评可见御真皮船内的混细胞进变性葵坏死佳及铜宜离子逃沉积近。六.临少床绣特洗点1.起病救表现本病摧大多特在10～25岁间偷出现仓症状勇，男离稍多隐于女掩，同成胞中商常有那同病货患者些。一般狡病起禾缓渐宵，临控床表赛现多减种多壁样。肝型增：肝扰病首躁发，戴平均论年龄穷为11炮.4岁；疫脑型中：脑厨症状查首发园。平澡均年股龄18夺.9岁；里精神喂型：港平均乞年龄20镇~2代5岁；盗晚发踪蝶型在40焰~6牲0岁发后病。其它持：少察数病导例以叮急性该溶血扑性贫盟血、扒皮下恭出血箱、软误骨病悠、关件节炎贫、肌恳痛、打皮肤逢色素抖沉着很为首忠发症狗状。2.肝脏辆症状大约80滥%患者箱发生房诚肝脏缎症状披，尤带其是宫亚洲匀患者齐。儿童拼期患调者常樱以肝贺病为歪首发嘴症状桑，成犹人患晒者可史追索厘到“圣肝炎吴”病飘史。开始臭常出就现非姿特异娇性慢榜性肝民损害权症状磨如疲挠乏、幼食欲尿不振皆、发粒热等劣。以沉后渐略可出胀现肝铃区痛胀、肝侵脏肿香大、共质较肥硬而矩有触众痛。础肝脏卷损害涨逐渐攻加重背可出对现肝撞硬化耻症状墙，脾区脏肿建大，漏脾功位亢进陷，腹增水，仁食道骂静脉臂曲张影破裂污及肝仍昏迷漂等。少数肚患者揭表现夹为无桥症状闭的肝嫌脾肿顾大、罗或仅及有转悉氨酶伯持续陷升高凯而无樱任何禾肝症搭状。此外众，因潜肝脏污损害笋使体陶内激路素代笑谢发胸生改帐变，退导致等内分是泌紊桃乱，典患者舍可出摧现青催春期嚼延迟鞠、闭门经、层流产足、男洽子女利性型汽乳房压等。3.神经代系统搜症状常以植细微危的震嘉颤、道轻微池的言亮语不爬清或啄动作匆缓慢育为其种首发钟症状剪，以际后逐佳渐加闹重并制相继抢出现纸新的搜症状犁。典型宜者以丙锥体温外系锤症状季为主擦，表锄现为隶四肢织肌张原力强某直性坛增高窃，运倒动缓横慢，悔面具泻样脸密，语魔言低京沉含弟糊，震流涎卵，咀颤嚼和咽吞咽肃常有筑困难浪。不项自主估动作慰以震扮颤最村多见(扑翼扩样震装颤)，常陷在活丢动时月明显苏，严扮重者月除肢桑体外烫头部腊及躯鸟干均月可波丛及、泉此外习也可烤有扭西转痉息挛、穴舞蹈验样动要作和或手足额徐动争症等撞。精神饥症状吧以情讨感不忆稳和焦智能涝障碍餐较多乖见，始严重渡者面肉无表扯情，灰口常坟张开状、智累力衰浇退。少数化可有泊腱反稳射亢卖进和储锥体督束征接，有岁的可臣出现菌癫痫竟样发使作。4.精神吸症状WD患者牲大约10谷%~患51淋%发生津精神垮症状肿，因副其精鹿神症角状并淘无特挂异性竹，以材引起捷误诊神，尤械其是魄以精刘神症时状为石首发里或精汉神症奶状突层出的康病例贞。约20裕%患者倚在确攀诊WD之前价按各茅种精币神病蹲治疗界。精神期症状壮主要仗表现靠情感舅障碍功，如败无故乎哭笑,抑郁维或欣绕快,幼稚皮动作,攻击令行为残或妄炊想等栽。不哑少患惑者有嫌认知益功能阻障碍帽。WD患者民的精号神症驼状有矛时持狸续很汪久，牵虽经胆驱铜舰治疗驳也无遍明显涉效果溜。晚柴期可捏有痴吨呆。5.角膜扬色素窄环(K讽-F环)为存物在于齿患者产角膜膀边缘抱的宽感约1～3m估m左右脾的棕思黄或锯绿褐位色色蓄素环愈，用予裂隙自灯检贝查可休见细陵微的华色素典颗粒台沉积弊，绝环大多滤数见疯于双装眼，定个别爸见于掘单眼御。据统死计，98映%的患看者具维有此腾环，浪故为屿本病绝重要夕体征介。但7岁以菠下患数儿此辅环较嘱少见冷。K-战F环明贵显时菊用电敌筒或梨放大镰镜可纤见，羽但早廉期常碗须借孕助裂厕隙灯怎方能隶发现电。6.肾脏爱损害苹：因铜悄在肾浊脏沉姿积主因要损附害近笨端肾坝小管愈，故博肾小绪管重丧吸收乓功能辜障碍音，可欢出现黑肾性索蛋白貌尿、祖糖尿狐、氨诵基酸论尿、普尿酸雨尿及登肾性巨佝偻垂病等旷。此外鹿，部蝴分患扯者还俱可发扰生肾挣小管哨性酸杠中毒贸。7.血液纵系统昼症状Wi夸ls城on病程踏中常燥出现胞急性会血管江内溶需血，佛至少15物%的患缓者溶馒血表继现明际显。兰溶血益常是撇短暂梅性的套和自掠限性句的，俘常较最肝病注表现凤超前煮数年粉，溶迹血发烧生时季常无K-霞F环发骆生。捎因而字，对扫于20岁以津下的吐溶血雅患者晨，应语从生棋化检钻查上驾除外毫其他涛原因锅导致膊的溶叨血，Wi申ls拿on病溶奖血患胖者，射血Co俱om址bs试验葵阴性减，属影非球慢形红熔细胞脸性溶阻血。钥偶有踏急性络溶血秘与急跟性肝爱功能宋衰竭驼同时毁出现估者，释预示锹病情侍重，遥常在匪数周么内死田于肝猜或肾用功能碑衰竭歼。另外腹，以洗肝脏痛损伤袜为主烛的患松者，换急性深肝功伏能衰摄竭，醋严重斥失代患偿性努肝硬袄化，半凝血熊因子冶合成游减少蛾、血中小板库质量约差，歪脾大沸可致刊血小难板减省少和杏白细障胞减茫少，盘这些遇合Wi探ls蹄on病患文者存训有出幅血倾看向。药物手性血催小板乔减少童和白盈细胞屿减少8.肌肉朱骨骼盐症状WD患者眼的骨针骼及浇肌肉料损害叠并不律少见中，尤灯其是傻亚洲房诚患者寻。肌肉刺症状修主要跨表现次为肌反无力继、肌剑痛、宾肌萎效缩。骨质衡疏松帝见于2/疗3患者腾，其贱他如漏骨及牲软骨混变性秋、关将节畸偶形、X型腿廉、自殊发性垒骨折毒、骨哗性佝哄偻病沙等也万可发招生。9.眼部犁症状WD患者夸除了丛具有忙特征桑性的K-矮F环外简，眼叫部尚岗有多紫种改惰变。大约高有17烧%未经米治疗乒的WD患者翅出现倾白内节障，懒特征舍是呈形向日工葵样杜分布问，主火要由佩于铜辉在晶井状体携沉积但所致河。10飘.皮肤沙损害赖及其宇他部分者患者摩皮肤截色素俊沉着派，皮量肤较眠黑，涂尤以男面部坡及双草小腿女外侧场明显殖，当坟症状边好转株时可报见色贤素沉销着减北轻。部分圣患者宗有心头律不贡齐、益糖耐爸量异锅常、萄甲状际腺功绝能低卖下等忽。七.实够验奋室惩检劲查1.血清坐铜蓝俊蛋白低血欺清铜斤兰蛋限白(ce继ru达lo办pl朝as制mi且n,押CP)是诊揭断本打病的州重要组依据捎之一肿，但圣血清陈铜兰摘蛋白牛值与蓄病情绣、病井程及刘驱铜熟治疗票效果盒无关固。正常垃人CP值1.启3～2.暂6μ拾mo巨l/赏L(午20～40秀mg膀/d逢L)。WD患者睬显著灭降低暂，甚榜至为黎零。升文献惭报道葛有5%贩~1蚊0%的WD患者顶血清CP正常眼或接歉近正爽常，勉多见哄于不翼典型栏的WD患者阅。新生膨儿血帅清PC只有坏正常心人的1/楼5。2.非铜比蓝蛋便白血赞清铜正常屈人与幅白蛋剥白和穿氨基冤酸结垫合的壤铜为15～20顺μg习/L，未经卧治疗秋的Wi君ls色on病患叉者血只清该架类铜透含量椅可达50首0μ权g/葬L，但其阻他肝怨、胆库病变卫也可溜升高秆，因鸽而诊累断价斤值不在大。3.尿铜高尿巩铜是产本病守的显惕著生恩化异爆常之烛一，致故有自助于这诊断幼；亦罪可用挪作随洋诊D-青霉正胺治猾疗效可果以字及估南算体枝内含序铜量助的参哲考指命标。正常香人<4酸0μ本g/予24变h，未经野治疗鸽的Wi史ls聋on病患说者可允达10向0μ巾g/塌24充h以上文，个催别高串达16商00爽μg中/2献4h。其他平肝硬川化、驱慢性熔活动今性肝筛炎、制胆汁闸淤积罩包括伐原发场性胆觉汁性拴肝硬廊化尿置铜也黄可升傅高，渡故并狂非特津异性负诊断码指标暖。4.肝铜正常塌含量列为15～55烂μg新/g干重括，未醉经治恼疗的Wi问ls烫on病达25赖0～30裤00闭μg框/g干重称，<2云50慎μg序/g干重经者可罩除外Wi舍ls品on病。原发壁性胆侧汁性信肝硬插化、新原发鸭性硬政化性君胆管鞭炎、坐肝外否胆管尖阻塞贸、胆绢管闭车锁、手肝内挎胆汁客淤积哨或其希他胆赢道疾巡寿病均吼可致失肝铜水增高忽，故倒并非恒特异来性诊蜡断指凯标。5.放射约性核结素铜赠渗入冬试验在诊申断困您难的谊情况检下，豪如Wi纽奉ls莲on病铜雕蓝蛋窄白正躬常，睬杂合巡寿子有药基因套缺陷独，其询他疾踩病伴蛾随因决而有K-向F环，行肝、命尿铜双都增秤加，饶而又马不充做许肝猜穿刺足活检规时，宋可用仇此试阿验。悲口服符放射销性Cu盐2帆mg，于1、2、4、24、48绩h，测血右清核饰素活邮力，说正常传人口睛服后1～2h出现隐高数征，以庸后下滚降，予随后色用64渡Cu参与纠铜蓝召蛋白裂合成推而释腔放至炊血液妙，在48狠h内缓虚慢上干升，Wi撑ls肤on病时睛，起堪始1～2h出现艺高峰照，但咏下降旨后，64县Cu很少权或根口本不昏能参盼与铜爷蓝蛋盈白合尽成，延因而炎血清制放射关活性忘不再中加升黎。八.基因辉诊断链的可骗能性Fo烧r倦di授ag据no拖si锻s:弊M互an背y污pe茎op枪le酒a残re爷v拌er烤y述in忘te贸re两st疤ed招i卧n饲ge狱ne勿-c可hi虎p,踪蝶b射ut竟f魄lu胁or欢es刊ce奖nt骗P姜CR备i案s惊a皇ea往sy英w白ay叼t欣o采go哀.九.影像堂学颅脑CT检查缠：双拍侧豆龙状核叙区可箭见异询常低湿密度耕影，杯尾状纱核头兼部、芽小脑瓜齿状召核部斜位及肆脑干绪内也蜻可有竭密度世减低纹区，摄大脑毁皮层鸦和小没脑可史示萎折缩性末改变侧。头颅MR梅I检查主：异吃常信阳号常饼见于钱基底膜节，之其次系在丘涨脑、丛脑干章和齿伸状核网，T1加权倍像见骗病变延部多桂表现搂为低嫩信号雹和稍到低信君号，T2加权绳像和鄙质子就密度类像则刑多表兽现为象高信趋号。辱病灶似双侧盏对称遵为其电特点纪。十.诊断政及鉴陶别诊阀断1.诊断堤依据（1）临东床特柄点：竞儿童祸或青破少年平期发竞病，践起病沾可为脑急性右、亚次急性判和慢酿性；键有肝贯病征话、椎上体外功系病将征、稍角膜K-纤F环、冰肾病涉征、非精神庸症状倚等。（2）既客往史疗：主术要追碎查患隆者有艳无肝斤、肾寇、脾蒙、骨馅、关其节、爷皮下竞出血唉或鼻鞭出血判的病驰史。（3）家亏族史句：应行注意座患者演的同除胞有秋无相怒同病炉史或认患肝骡炎、凑腹水如、黄兵疸、反脾大训、转肆氨酶问高、讲肾病疗等。（4）铜清生化轧检查率：低记血清棕铜兰脖蛋白畜或低尊血清门铜氧垄化酶举活性握、低齿血清王铜、彩高尿洁铜、滴放射飞性铜开在体版内的救动力砍学改数变、汽高肝臂铜等某。其师中，歇低血叮清铜贿兰蛋晚白和炕高肝载铜最众有诊询断价昏值。临床姿上主抵要依衣据：①肝病病史、顽肝病帖征或提椎体卫外系仿病征忍；②血清CP显著燥降低泪和（策或）夫肝铜蕉增高忠；③角膜K-论F环；④阳性组家族胜史等冈四条姓进行术诊断欧。符慨合①②乞③或①②如④可确执诊WD；符合①③饥④极可巴能为裁不典裳型的WD；符合②③遥④极可歇能为强症状姓前WD；如符剑合4条中承的2条很扫可能肉是WD。2.鉴别晴诊断本病摆须与代震颤雀麻痹划、舞疫蹈病低、扭录转痉欧挛、下手足柿徐动桌症及昨肝性攻脑病费等相壶鉴别刮。后穗者临棉床表盲现可念与肝主豆状纪核变昨性相愚似，仅但发颂病年房诚龄较瘦晚，稳伴原狠发肝谎病，贩无家来族史禾铜代吊谢障椅碍的章相应躁表现屡。十炕一.治艘疗1.低铜曾高蛋眼白饮省食。避免林食用岗含铜奶量高崖的食弱物如狸甲壳门鱼类详、坚晕果类武、巧窜克力逐、瘦仿肉、标猪肝拨、羊顺肉等谜。禁反用黾脏板、权鳖甲虑、珍纪珠、乓牧蛎暴、僵摘蚕、毫地龙轧等高仔铜药商物。2.使用墓驱铜精剂D-青霉循胺。泪应长畜期服呀用，列每日20～30像mg怜/k厉g，分3～4次于多饭前陆半小牧时口困服。哪用前测先作损青霉亚素过千敏试准验，侵副作帽用可桥有发宰热、糖皮疹捆、关笑节疼椒痛、能白细虎胞和堪血小须板减距少、系蛋白涛尿、帅视神酒经炎纽奉等。盈长期醉治疗膜也可叨诱发丙自身鸦免疫国性疾秆病，串如免姻疫复僚合体争肾炎零、红锈斑狼停疮等嚼。应立合并春服用Vi课tB牢62掀0m辅g，3/藏d。三乙台基四详胺。0.裙2～0.聪4g，3/绢d，对青欲霉胺证有不艇良反趟应时鲜可改送服本酱药，源长期时应用袭可致舟铁缺的乏。二巯禽基丙议醇(B铅AL衡)。2.估5～5m损g/