肺间质性疾病的诊断治疗进展安徽医科大学第一附属医院呼吸内科李学兵主任医师

间质性肺疾病的诊断治疗进展安徽医科大学第一附属医院呼吸内科李学兵内容基本概念临床分类特发性肺纤维化（IPF∕UIP）特发性肺纤维化最新诊治循证指南（摘译本）解读

间质性肺疾病的概念

间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片呈弥漫性浸润阴影、限制性通气功能障碍、弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。间质性肺疾病的临床分类目前国际上将ILD分为四类：

已知病因的ILD：如职业或环境有害物质诱发的ILD、结缔组织疾病相关ILD和药物毒性相关ILD特发性间质性肺炎：特发性间质性肺炎（IIP），包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP），呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP）,淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。肉芽肿性ILD：如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等。其他少见的ILD：如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等。特发性肺纤维化（IPF）

基本概念特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。

发病机制

慢性炎症机制是IPF发病基础。但炎症和免疫效应性细胞究竟是怎样损伤肺实质细胞，导致结缔组织成分增生，最终引起肺纤维化仍未清楚。

IPF发病进程可概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)三个重要环节。可以假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下，肺内淋巴细胞聚集，产生免疫球蛋白，在某些细胞因子如α-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一起使巨噬细胞（Am）激活，活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在Am释放生长因子的作用下，成纤维细胞增殖的成分不能被拮抗，纤维化不断进展。并伴有平滑肌细胞的增殖，肺内血管也被累及。正常肺功能单位闭锁，形成大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变。临床表现1.

症状：各年龄组均可患病，以50-70岁较多，﹤50岁的IPF患者罕见，男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。进行性加重的呼吸困难是最主要症状。刺激性干咳、合并细菌感染时可有咳痰。乏力、厌食、消瘦等，发热及胸痛较少见。2.体征：最典型的体征是吸气时双肺底可闻及连续、高调爆裂音(velcro罗音)。重症患者可出现发绀。杵状指常见(64-90%)，但不伴有肺性骨关节病。

实验室检查胸部X线早期主要表现肺野模糊如磨玻璃样密度增高影，肺泡性浸润性病变，随病情进展，肺野内出现线性条状纹理，如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多个1－5mm大小结节，称为网结节状阴影。病变主要分布在双肺基底部和胸膜下。晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气管扩张成腔所致。实验室检查CT和高分辨率CT(HRCT)检查计算机体层扫描（CT），尤其是高分辨率薄层CT（HRCT）主要征像分为四种类型：不规则线状阴影，呈网状。囊状型，呈多个大小不一的薄壁囊腔，直径范围为3-15mm。结节型，结节直径为1-10mm。磨玻璃样改变。实验浇室检炮查肺功抱能检老查特征田性改岩变为漫限制滴性通字气功效能障臣碍和拉弥散打功能财障碍斜，如呼肺总直量、阳肺活刊量和抚功能盖残气仔量减糠少，忌不伴镰有气和道阻裹力的裙增加否，CO弥散条量下数降。熟轻症汤患者恨于休繁息时举可无申低氧惑血症量，但摔运动戏负荷影时或脉重症羡患者双通常狂存在速低氧消血症息，PC裤O2可正括常或甲降低甜，终醉未期寨可出沫现II型呼既吸衰粗竭。实验弹室检颤查支气急管肺只泡灌以洗（BA掀L）BA静L对许芳多病无因不忠明的IL骄D诊断间意义哭不大晕，但仆支气野管肺么泡灌饶洗液运（BA唉LF）中忍淋巴高细胞铲增多枕者，余预期咳对糖愈皮质柜激素自有良忙好反规应，转而以浩中性胳粒细矿胞（PM均N）、牙嗜酸设性粒暮细胞事（EO牢S}显著缴增多莲者单洗纯激赚素疗键效不洗佳，IP亡F的BA情LF中以PM划N升高忍为主愤。实验母室检仓查肺活遣检目库前仍松是诊植断IP府F最重霸要手壳段经支婚气管讨镜肺疯活检姨（TB赶LB）创备伤性忆小、涨对肉汤芽肿披性病分变尤龟其是宰结节士病的版阳性洗率可介达60仁-7姨0%，但严因取矛材标影本小带（2-办5m排m），怜尚不左足以之评估稼肺组集织纤厦维化主和炎蛙症的捞程度弦，对IP竿F诊断艰价值扯不大虚。开胸故肺活暖检（OL玩B）的垮取材最理想疲，可咬进行艇光镜首、免拦疫荧瓦光，托免疫适组化剖等组鼓织学觉检查衣，对粘明确IL扭D类型撞、致伴病因哄子及剃研究带发病召机制捉均有特重要蹦价值摸。但母创伤利大，赴医疗彼费用弊高，眉重症IL弯D患者烤难以创承受渐。电视句辅助封胸腔忆镜手佩术（VA鲁TS）具你有创氧伤小屋、合孝并症天轻的答优点读，与OL丙B有相格似的惹诊断翼价值氏，应宝成为父今后IL转D诊断赌的重吸要手垫段。诊断确诊驻标准及一外科防肺活铅检显造示组健织学日符合预寻常轿型间蔑质性胳肺炎哨（UI估P）的递改变绳。同时吃具备娱下列公条件⑴排除吧其他宿已知绍的可嗽引起IL杂D的疾喘病；赏⑵肺娃功能奴检查失显示拔限制背性通并气功温能障民碍伴阅弥散慨功能事下降网；⑶X线胸史片或HR四CT显示盘以双束下肺炭和胸啄膜下标分布自为主虏的网总状改难变或所蜂窝同肺。诊断确诊厅标准姻二无外狭科肺华活检尤时，盘需要剃符合其下列宋所有4条主差要指草标和3条以舒上次桌要指世标。主要饲指标土：⑴除墓外已殊知原控因的IL乞D；⑵肺功级能检拢查有慌限制殃性通削气功询能障涌碍伴向弥散兽功能袄下降稼；⑶X线胸斧片或HR起CT显示锣双下惰肺和盼胸膜俘下分机布为馆主的群网状办改变锄或蜂层窝肺尚；⑷经都纤维课支气爪管镜多肺活鬼检（TB层LB）或支的气管迎肺泡茄灌洗备液（BA魄LF）检查扩不支城持其众他疾唱病的莲诊断幅。次要仅指标最：⑴年专龄＞50岁；敲⑵隐雷匿起欠病或县无明储确原葱因的饺进行铺性呼宿吸困庸难；野⑶病丧程≥3个月杯；⑷闹双肺扯听诊寒可闻沟及吸佳气相Ve道lc扣ro啰音秋。治疗目前押的治甩疗效枕果有水限，陪习惯轨采用糖糖皮怜质激逮素或悲联合跪细胞马毒药灾物治混疗，荐对炎菠症渗辆出性尖病变毯可能浊有一损定效怎果。一、顺常用恨药物1.肾上孙腺皮甲质激逐素：勺泼尼沈松1m远g/梁kg脏/d。维挥持3个月帐，减锤至0.伪5m惊g/却kg厅/d，6个月统再慢低慢减彼量至寨一年衔。2.环磷贫酰胺劝：1-擦2m宴g/琴kg发/d抬(不超哄过20主0m梁g/肆d)口服首，或20阻0m今g一周2次或10器00薪mg一周蹄一次洒，静递滴。3.硫唑宴嘌呤动：3m认g/承kg介/d。4.氨甲若喋呤搬：可骗用10响0m扬g每周喂一次应口服多方案现。治疗二、促其它羊药物D-青霉敏胺、谈秋削水仙纲碱、N-乙酰暑半胱路氨酸穿等。三、弦肺移牵植:当肺霜功能炎严重姿不全架、低淡氧血忆症迅危速恶测化，乎不伴糟有严柿重心惑、肝胖、肾伶病变俭、年克龄小慰于60岁，滥可考灭虑进雕行肺肯移植慌。四、笼对症腐治疗防：氧疗垦。治疗泄新进秩展目前孤认为浮肺内局炎症株效应么细胞爷释放滔的因孕子、栽炎性屯介质妇刺激肌肺内权成纤止维细魄胞增艰殖，倚胶原炮和细桥胞外幕基质隶合成域增多捎、沉匆积，渠导致吼肺泡偿壁及态间质蛙发生酬纤维莲化。山因此妄，抗塔细胞泼因子仓作用嚷的细弯胞因京子拮垫抗剂杰及阻狐止肺通成纤桂维细截胞及敬过度伶分泌欲胶原饮的抗廊纤维仁化药艳物是寺治疗对肺纤狼维化添的新叼途径纪。秋水症仙碱具有根抗炎嫁及抗冒纤维染化作膊用，碰能抑揪制PM袖N趋化来和纤绕维粘聋连蛋继白和盏胶原毯的合钟成，戴可使登多种剂酶恢带复正菌常。云有作勾者统感计23例患卖者，孕使用属后22苏%临床佣和肺童功能钳改善备，39要%病情愈稳定挂无发特展。落秋水识仙碱俭剂量0.蕉6g贸/d，病咏人耐释受性致良好终。红霉经素具有葡抗炎刚和免毕疫调怒节作听用，紫其抗浆纤维须化作悲用在走于抑违制PM漠N向肺仓内聚撕集，德减少利其反杜应性锈氧自景由基慌和胶业原酶剪的释圆放，持从而盏达到反治疗辩肺纤源维化智目的召。一纳般主怨张红究霉素益用小靠剂量(0爪.2痰5g为/d烦)口服授。细胞劣因子础拮抗怨剂主要嗽集中右在AM所释汽放的占细胞歌因子越上，卸如转胆化生锐长因冒子-β（TG烟F-滨β）、悲肿瘤带坏死肾因子仅（TN筐F）、焰血小社板衍忘生因天子（PD链GF）、暴胰岛蜜素生仪长因含子(I飘GF校-1林)、IL1和IL8等。细胞姑因子卷拮抗私剂可涌为相瓣应的焦抗体梢、受权体抗画体等远制剂驰。TN更F-辛α的单缸克隆抹抗体甩已试晴用于迷临床技，人国源性TN帖F抗体隔也在套研究关中。TG香F-师β抗体毫治疗期博莱胜霉素着致纤宅维化稍大鼠赶显示柏出较献好疗涌效，配已制忧成TG哈F-降β1受体价拮抗照剂，展但抗捞纤维耗化作饮用有扩待证底实。IL门-1受体齿拮抗歉剂（IL－1r著a）能阻明显吗减轻揪博莱贵霉素骑或二米氧化仍硅诱托发的分动物纺肺纤着维化轿。抗氧捉化剂抢对肺帜纤维相化治辣疗作被用目前喜认为家下呼槐吸道俭氧化谊失衡魂是IP完F肺损叶伤机距制之泳一，IP山F中巨得噬细旋胞（AM）及攀中性堂粒细建胞（PM迅N）可沉以释行放大仗量活管性氧掏自由思基。担代表劝药物姻如N-乙酰旧半胱慢胺酸惯，推详荐剂蚕量60数0m珠g摇3次/d，口哪服。预后IP锅F病因辉未明抖，目醒前治追疗措美施尚盲未能躬改变怪其自滋然病躬程及驼转归拴。少数声患者室可自欲然缓博解或解病情哪持续央稳定测。大多吧数患登者存承活时傅间在3-希5年之垄内。特发命性肺地纤维揉化诊旅治循饿证指悦南解笨读（矮摘译桨本）概述20秒11年3月，亚由美国滚胸科究学会（AT毕S）、欧洲遗呼吸齐学会（ER鼓S）、日本盼呼吸饶学会（JR羽S）及拉者丁美谦洲胸未科协盆会（AL短AT）共同龙发表恼的特植发性弓肺纤烘维化（IP歼F）诊断虑及治嗓疗国旱际性妖循证果指南浓，是胁目前完对特激发性涨肺纤说维化布的最竟新共笔识。减内容肠包括嚷疾病痛定义戚、流苗行病奶学特像征、惩危险旋因素伤、诊犹断、渡自然球病程颂、预静后、很治疗春。该麦指南摸的目身的是望分析烘自20填00年AT吸S∕罪ER严S关于IP怠F共识核发表妹以来返所积茫累的滤相关焰证据汇，为IP况F的疾浩病管荣理，犬尤其的是诊捞断及蓄治疗虑提供翅循证剖医学眯依据达。重点条提出跳了诊磨断和罗治疗打方面仁新的重建议决，取烟代了20认00年由AT圈S/宰ER奔S发布贵的IP鼻F共识增。现将晓该指险南的裂主要藏观点据进行秩简要乒的介猫绍。IP急F的定金义IP爆F是病渠因未室明的晴慢性扣进展邮性纤忆维化杯型间泛质性雄肺炎泛的一嗓种特纸殊类黑型，环好发酿于老惊年人闯，组锁织病望理学测和（背或）电影像巧学表醒现具袋有寻灿常型府间质灿性肺珠炎（UI风P）的消特征需。新纹指南黄特别口强调祝了UI杀P的影狐像学贵特点好。临床辰表现所有斜表现的为原示因不散明的迟慢性烂劳力顷性呼表吸困期难，抽并且恨伴有佩咳嗽挑、双笨肺底奴爆裂胶音和质杵状恨指的而成年夜患者隐均应盖考虑IP菊F的可魂能性炼。其捆发病冬率随新年龄摇增长辛而增崖加，奏典型漂症状跳一般顽在60怠-7最0岁出缺现，＜50岁的IP德F罕见自。男慕性明印显多少于女盖性，马多数盼患者据有吸绵烟史白。流行隔病学目前跨虽仍回无大呢规模队的IP委F流行糊病学好调查慨研究妄，但武新指惑南特吩别强迹调了IP顽F发病敏率呈殃现明咏显的瞧增长周趋势叠。英国析的一轿项研款究认帝为IP凝F年发廉病率多为4.择6∕10万，抬但19墨91桶-2华00在3年，IP狠F发病求率以将每年联约11悬%的速窝度增雅长，此增纷长与徐人口遇老龄桐化或版轻症境患者线确诊躁率增温加无壮关。高危骑因素吸烟痰：吸烟伙与IP凳F密切说相关皇，尤布其是么每年悟超过20包危证险性绘明显墓增加窑。环境差暴露旦：某些扑环境轿暴露绩因素脖与IP查F患病病风险忘增高呀相关速，包雕括金委属粉咳尘，定木质裤粉尘艳、农榨耕、浸养鸟模、护危发剂达、石贱粉接伤触、撇牲畜者接触芳、植搂物和梯动物众粉尘鸣接触题等。微生挖物因似素：慢性没病毒虎感染达可能霞是IP办F的病擦因之谱一，展尤其牵是EB病毒您和丙到型肝岔炎病贯毒。胃-食管姥返流啦：胃食脂管返眉流可膀增加芝误吸雹的发嗓生，瞧是导案致IP丛F发病塞的危杜险因援素之并一。UI纪P型的HR雨CT标准符合UI娱P型（涌满足杂所有4个特握征）病变丘主要豆位于丝式胸膜恢下和秧肺基换底部票。异常源的网座格影傻。蜂窝船样改辛变，皱伴或梦不伴暴牵拉降性支戏气管姻扩张漏。无不既符合UI腥P的任只何1条影液像学蛋改变霸。UI归P型的HR龙CT标准不符施合UI食P型（7个特痕征中括任意1个）病变均主要冤分布尿于上你、中匆肺。病变珠主要蛋沿支旅气管睡血管仅束分顾布。广泛共磨玻代璃样现影。大量都微结喷节（估双侧被，上汁肺分泽布为痕主）迅。散在昆的囊例泡影栽（多嚼发，慈双侧惊，远恢离蜂揭窝肺肝区域贺）。弥漫恒性马围赛克曲征。支气钻管肺唱段／肺叶齐实变搞。诊断许多维研究义证实HR歪CT诊断UI业P准确添性可世达到90肚%当-壶10吉0%，因旨此新晓指南质提出冰具备UI蔬P典型HR怕CT表现胳者不兆必行意病理脂活检腰，从者而废摧除了20庆00励A歼TS车/E律RS共识辱中提滨出的计主要恩和次镜要诊做断标特准。诊断饱条件聚：排除陶其他峡间质淋性肺洋疾病(I射LD肤)懒(例如渠，家剧庭或遭职业顾环境用暴露基相关IL赚D,结缔喷组织景疾病暂相关IL希D，和光药物惰毒性驻相关IL壳D)。高分鹅辨率CT（HR阻CT）表羡现为UI毯P者，过不建浅议行竟外科腐肺活叫检。不典拼型者此（可蛙能、滩疑似光诊断榜者）冰需接庙受肺公活检保。诊断注意瘦事项年轻锄患者坏，尤其其是聚女性投，结嚷缔组苗织病僵相关蝴的临拆床和族血清嘴学阳果性表疏现会粗随着领病情返发展信逐渐拥显现慈，而谣在起炎病初晕可能蜂尚未狸出现来，这讨些患想者（50岁以针下）盆应高择度怀荒疑结要缔组血织病智。IP矛F患者饿大多徒数不民需要争进行TB资LB和BA异L检查家，少户数不织典型屿的患偶者行TB泉LB和BA聪L检查浪的目制的主坛要是罚排除允其他何疾病蝴，对UI挽P的诊寸断帮师助不音大。即便独患者砍缺乏隔相关闲临床帝表现凳，也暖应常狗规进胳行结刘缔组马织病迟血清农学检工查，吗并且植应该们在随颂访过币程中秀经常牌复查埋，一勾旦发弦现异航常则嘴应更晕改诊吧断。治疗对于IP遗F，至皱今尚纷无肯问定有厦效的猎药物律治疗益，新指锹南将体大多御数治州疗措夸施改刘为不韵同强铁度的阿推荐掏意见。“强屡反对暂”使用岁如下蜻药物毒治疗IP惠F患者根：⑴得糖皮察质激近素单锐药治忠疗；盲⑵秋锋水仙色碱；烫⑶环秤孢素A；⑷滑糖皮般质激听素联各合免单疫抑辞制剂圣；⑸且波生影坦；犁⑹依魔那西上普。“弱徒反对忙”使用乘如下醋药物轨治疗IP辩F患者仰：及⑴美乙酰俱半胱员氨酸约、硫暮唑嘌皆呤和恳泼尼宗松联什合治待疗；寄⑵乙源酰半勿胱氨瓣酸单少药治贩疗；武⑶抗闲凝治笛疗；化⑷田吡非蜜尼酮柜。“弱械反对归”出现听呼吸疮衰竭瞧的IP滑F患者鉴接受选机械乒通气洪治疗晕，即姐多数IP怜F患者瓜不应标接受扰机械荐通气改治疗袋。“弱菊反对抵”治疗IP吃F相关顺性肺圈动脉归高压梁，即蜘多数IP够F相关蛇性肺反动脉丹高压谈患者这不需揭治疗奇。治疗“强喝赞同欣”有明啄显静盛息性设低氧陈血症卧的IP塌F患者务接受过长期徐氧疗然。“强盼赞同详”部分冶合适潮的IP榜F患者瞒接受声肺移蒜植治仇疗。“弱皂赞同辰”IP果F患者绸接受棒肺康跨复治雀疗，厅即多都数患器者应国该接荣受肺刻康复隐治疗聋。“弱雹赞同赛”IP挥F急性馆加重剂患者意使用机糖皮蜡质激亿素，室即多厘数IP倚F急性残加重搁的患眠者需手要使葵用糖删皮质拆激素映治疗分。治疗说明“强弹赞同翠”是东指绝很大多急数患糠