ITP的规范化诊治

病历摘要

姓名

蔡××

性别：男

年龄：84岁

籍贯：天义

就诊时间：2014年11月21日主诉：体检发现血小板减少6月。

现病史：患者于6月前体检发现血小板减少，为30×109/L,当时考虑“药物相关血小板减少症”，予患者停用“西洛他唑”，1月后复查血常规血小板50×109/L,后未再复查，10天前患者出现偶有鼻衄，偶有“咳痰带血”，1天前偶然发现左手瘀斑，遂就诊于我院门诊查血常规血小板8×109/L。近期患者无发热，无牙龈出血，无血尿血便，无头晕头痛，无腹痛腹胀。

--病历分享1既往史：2型糖尿病史20余年，平素应用诺和灵50R治疗，高血压病史10余年，收缩压最高达180mmHg，平素口服替米沙坦、硝苯地平缓释片治疗，8年前发现双下肢动脉斑块，口服西洛他唑治疗，半年前因“血小板减少”停药，否认肝炎、结核病史，否认遗传性出血病史，否认毒物接触史，否认药物过敏史，否认风湿病等病史。--病历分享2

查体

T36.2℃P94/minR20/minBp210/100mmHg神清语明，左手手背可见大片陈旧性瘀斑，浅表淋巴结未及肿大，心肺查体未及明显异常，腹部无压痛，肝脾未及，未及包块，双下肢不肿，神经系统未及异常。

辅助检查

血常规：WBC7.8×109/l，Hb132g/l，Plt8×109/l(2次)

血涂片分类:血小板单个可见，量少。--病历分享31.患者尚需完善哪些检查？2.初步临床诊断？3.是否需要住院治疗？问题一--病历分享41常规：尿常规潜血及蛋白阳性，粪便隐血阴性，肝肾功能、离子、蛋白、LDH正常，血糖2.45mmol/l2肿瘤标记物：血CEA、CA199、f-PSA/p-PSA大致正常3风湿系列检查：抗核抗体谱（-）;免疫8项（-）;抗心磷脂抗体(-)4病毒检测：抗体四项（-）5腹部B超：肝脾无肿大，脾内多发实性结节，大者1.5×1.8cm，上腹部CT平扫未见明显异常。6血涂片分类:白细胞、红细胞形态大致正常，血小板单个可见，量少。7骨髓细胞形态学增生III级，巨核细胞135个，颗粒型131个，裸核型4个。结论：巨核细胞成熟障碍辅助检查您认为尚需完善哪些检查？--病历分享51初步诊断原发性免疫性血小板减少症（ITP）2请给出ITP的分期

⑴新诊断ITP⑵持续性ITP⑶慢性ITP⑷重症ITP请您确定诊断及治疗策略问题二--病历分享6ITP的诊断（2012年专家共识）1．至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常2．脾脏一般不增大3．骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍4．需排除其它继发性血小板减少症7继发性血小板减少症假性血小板减少骨髓增生异常（AA和MDS）药物诱导的血小板减少淋巴系统增殖性疾病自身免疫性疾病恶性血液病慢性肝病脾功能亢进妊娠血小板减少血小板消耗性减少感染等所致的继发性血小板减少甲状腺疾病先天性血小板减少鉴别诊断8ITP的分期（新标准）1新诊断的ITP指诊断后3个月以内的血小板减少的所有ITP患者2慢性ITP指血小板减少持续超过12个月的所有ITP患者3难治性ITP（同时满足以下3个条件）①脾切除后无效或者复发；②需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP4重症ITP血小板计数低于10×109/L，且有活动性出血或常规治疗后新发出血5持续性ITP

诊断后3-12个月的血小板持续减少ITP诊断9

⑴告知病情⑵输注血小板悬液，监测血小板计数及出血表现⑶甲强龙1000mgivgttst×3天

40mgqdivgtt

⑷IVIg0.4g/kg.d×5d或1g/kg.d×1-3d急重症ITP治疗原则

10请您给出维持治疗方案1强的松50mgQD血小板计数稳定后2强的松每1-2周减5mg，至5--10mg/d维持3-6（至10--15）问题三--病历分享111.完全反应(CR)2.有效(R)3.无效(NR)请您做出ITP治疗后疗效评估疗效判断标准121．完全反应(CR)

治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。2．有效(R)

治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两

倍，且没有出血3．无效(NR)

治疗后血小板数<30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。

在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天ITP疗效判断“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学－－2012）13重命名“ITP”－－－“（PrimaryImmuneThrombocytoPenia”(原发免疫性血小板减少症)“immune(免疫性)”－－强调由免疫介导而发病避免使用“idiopathic(特发性)”“purpura(紫癜)”--（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）[ITP--Immune/idiopathicthrombocytopenicpurpura]ITP

---命名更新RodeghieroF,Blood200912;113(11):2386-93ProvanD,etal.blood,2010115:168-18614自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度破坏新观点体液免疫：自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足细胞免疫：细胞毒T细胞直接溶解血小板，致过度破坏ITP发病机制NatMed.2003;9(9):1123-1124.15治疗目的

防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常预后

大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异

第二部分

ITP规范化治疗BrJHaematol.2003;122(6):966-974.ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP治疗16

★

成人ITP患者血小板≥30×109/L，无出

血表现，且不从事增加出血危险的工作或活

动，不予治疗，只观察和随访

★

若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗Whoshouldbetreated?

EurJHaematol.2006;76(5):427-431.17①年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷④未被控制的高血压⑤外科手术或外伤⑥感染⑦服用阿司匹林、非甾体类及华法林等治疗方案及原则JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168AmJHematol.2004;76(3):205-213BrJHaematol.2003;120(4):574-596..---增加出血风险因素18

1剂量

0.5to2mg/kg/d，×2-4周稳定后剂量逐渐减少到5mg～10mg/d维持3月～6月

2反应率

70%-80%ofpatientsrespondinitially3起效时间

Severaldaystoseveralweeks

泼尼松治疗无效标准泼尼松治疗4周，无反应，应迅速减量至停用

一线治疗（1）（First-linetreatment）

ITP治疗泼尼松（龙）（Prednis(ol)one）JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168191剂量和疗程（treatmentstrategy）40mgdailyfor4devery2wkfor1-4cycles2反应率（responserate）Upto90%ofpatientsrespondinitially3起效时间（timetoresponse）Severaldaystoseveralweeks地塞米松（Dexamethasone）ITP治疗一线治疗（2）（First-linetreatment）

ProvanD,etal.blood,2010115:168-186Blood.2009;113(11):2386-2393.20注意感染骨质疏松股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压糖尿病急性胃粘膜病变HBVDNA复制水平较高禁用糖皮质激素糖皮质激素长期应用副反应SeminHematol.2007;44(4suppl5):S24-S34.21一线治疗（3）（First-linetreatment）静脉丙种球蛋白（IVIg）ITP治疗适应症①ITP的紧急治疗②不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备③合并妊娠或分娩前④部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法1剂量和疗程

0.4g/kg/dfor5dor1g/kg/dfor1-3d2反应率

80%3起效时间

manyrespondin24h，typically2-4d221概念：

重度ITP血小板<10x109／L+临床脏器活动性出血：胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统(CNS)等2治疗

一般治疗①停抑制血小板的药物②控制高血压③局部加压止血④控制月经过多⑤纤溶抑制剂（如6-氨基已酸）等止血治疗

①

IVIg[1.0g/(kg•d)×2～3天]和/或甲强龙(1.0g/d×3天)

②血小板悬液+IVIg+强的松③rhFⅦa诺其7400元x3ITP急症处理（Emergencytreatments）ITP治疗ProvanD,etal.blood,2010115:168-18623血小板数的参考安全值

口腔科检查≥20×109/L拔牙或补牙≥30×109/L小手术≥50×109/L大手术≥80×109/L自然分娩≥50×109/L剖腹产≥80×109/LITP治疗24激素治疗无效需较高剂量泼尼松，维持量大于30mg/d

才能维持安全血小板计数脾切除的禁忌症：年龄小于16岁

妊娠早期

因其它疾病不能手术疗效

有效率70％～90％

长期完全缓解45％～60％脾切除适应症ITP的二线治疗---脾切除 ITP治疗ArchInternMed.2000;160(11):1630-1638.25①硫唑嘌呤（Azathioprine）

常用剂量为100mg～150mg/d，分2～3次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。②环孢素A（CyclosporinA）

常用剂量为5mg/(kg•d),分二次口服，根据血药浓度调整剂量③达那唑（Danazol）

常用剂量为400mg～800mg/d，分2～3次口服，起效慢，需持续使用3月～6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量，对月经过多者尤为适用--药物治疗ITP的二线治疗（1）ITP治疗Blood.2001;97(9):2549-2554.26①抗CD20单克隆抗体（Rituximab）

剂量：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次起效4～8周内或100mg静脉滴注，每周一次，共四次②TPO受体激动剂

血小板生成素拟肽romiplostim（Nplate，AMG531）③重组TPO

剂量1.0mg/(kg•d)×14天国内难治性ITP患者副作用轻微，患者可耐受ITP的二线治疗（2）

--药物治疗ITP治疗27①长春新碱（VCR）

剂量：

1.4mg/m2（Max2mg）,每周1次，共3～6次②长春花碱酰胺（VDS）

剂量：

4mg每周一次，缓慢静滴，共3～6次

副作用周围神经炎、脱发和白细胞减少等ITP的二线治疗（3）ITP治疗JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168.28

治疗ITP的各种药物的特点药物/治疗剂量范围初次起效时间起效高峰时间强的松每日1-4mg/kgpo×1-4周4-14天7-28天地塞米松每日40mgpo或iv×4d每14-28天一程，4-6程2-14天4-28天静丙球每剂0.4-1g/kgiv(1-5剂)1-3天2-7天抗-D每剂75μg/kgiv1-3天3-7天利妥昔单抗每剂375mg/m2iv(每周1剂，共4剂)7-56天14-180天脾切除术腹腔镜下1-56天7-56天29长春新碱每剂最高2mgiv(每周1剂，共4-6剂)7-14天7-42天长春碱每剂0.1mg/kgiv(每周1剂，共6剂)7-14天7-42天达那唑每日400-800mgpo14-90天28-180天硫唑嘌呤每日2mg/kgpo30-90天30-180天AMG531每周3-10μg/kgsc5-14天14-60天Eltrombopag每日50-75mgpo7-28天14-90天

治疗ITP各种药物的特点30

标准剂量美罗华治疗难治性ITP文献n给药CRPR起效时间疗效持续时间AmJHematol,2005,78:27539375mg/m2,1/w,×418%44％CR+PR者69%1-2w31%3-8w持续CR/PR的中位时间47wBrJHaematol,2004,125:23257375mg/m2,1/w,×432%54%CR+PR者94%8w内平均随访72.5w,CR者89%仍CR,PR者15%仍维持ASH2004(特发＋继发)92375mg/m2,1/w,×1-6(4次87%)46%55%40%1w，达峰时间5w36(8-168)w,CR者持续CR占69%EurJHaematol,2002,69:9512375mg/m2,1/w,×4<4次已达CR则停用42%75%中位随访45.7w,4/5CR32.9w-56.9w,2例PR者BPC38-148×1092例复发者复治均有效Blood,2001,98:95225375mg/m2,1/w,×420%40%OR者均在4w内,达峰时间4-8w54%OR者持续6-27个月,4例复发者复治仍有效31低剂量美罗华(100mgiv1/周×4周)治疗ITP

总有效率（血小板计数>50x109/L）75%（21/28）完全有效率（血小板计数>100x109/L）43%（12/28）中位起效时间34天中位完全有效时间44天中位随访11月（3-18）33%(7/21)复发，3例需要进一步治疗Zajaetal.

Haematologica.2008;93:930-3.结论：低剂量rituximab治疗ITP

标准剂量rituximab的疗效相似，起效稍慢ITP治疗32临床情况治疗选择一线治疗Anti-D（抗-Rh（D）免疫球蛋白）Corticosteroid

（糖皮质激素）dexamethasone（地塞米松）Prednison

（泼尼松）IVIg二线治疗Azathioprine（硫唑嘌呤）CyclosporinA（环孢素A）Danazol（达那唑）Rituximab（抗CD20单克隆抗体）Splenctomy（脾切除）TPOandTPOreceptoragonists（促血小板生成药物）Vincaalkaloids(长春碱类)ITP的治疗选择总结EurJHaematol.2006;76(5):427-431.ITP治疗33

难治性ITP的治疗

(Patientsfailingfirst-andsecond-linetherapies)

糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）治疗和脾切除无效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持安全的血小板水平治疗

环磷酰胺联合化疗吗替麦考吩酯（骁悉）

Campath-1H、HSCT等ITP治疗难治性ITP★★Lancet.2001;358(9299):2122-2125.ProvanD,etal.blood,2010115:168-18634

ITP患者

非常规治疗Cyclophosphamide（环磷酰胺）Campath-1HCombinationchemotherapy（联合化疗）Dapsone（氨苯砜）Mycophenolatemofetil

（霉酚酸酯）HSCT（干细胞移植）一和二线治疗失败的ITP患者35

定义

妊娠前无血小板减少的病史,妊娠期首次发现血小板

计数低于正常值(<100×109/L)

特点

多于妊娠中晚期发病

无明显出血表现及病史

产后血小板多在2～12周恢复正常

新生儿不发生血小板减少和出血妊娠合并血小板减少症(gestationalthrombocytopenia,GTpregnancyassociatedthrombocytopenia,PAT)Blood.2004;103(2):500-506.36出现轻微无症状的血小板减少无血小板减少的既往史出现于妊娠晚期(第3个3月)与新生儿血小板减少无关分娩后自愈良性自限性疾病，母婴均无出血风险PAT特点CurrOpinHematol.2007，14(5):574-80.ITP治疗37

妊娠合并ITP的治疗

（Targetplateletcountsfortreatment）

治疗(1)whenthepatientissymptomatic(2)plateletcountsfallbelow20to30×109/L(3)Toproduceanincreaseinplateletcounttoalevelconsideredsafeforprocedures.

接受观察Patientswithplateletcounts=20to30×109/L