脂肪肝和代谢综合征

非酒精性脂肪性肝病

和代谢(dàixiè)综合征诊疗进展上海交通大学附属第一(dìyī)人民医院上海市第一人民医院

陆伦根第一页，共五十六页。整理课件非酒精性脂肪性肝病概述(ɡàishù)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)已成为第一位/第二位常见肝病无症状ALT升高者排除其他原因后，42%-90%由NAFLD引起NAFLD可使50岁以上患者寿命缩短4年，50岁以下者则为10年14年前瞻性研究显示NAFLD患者心血管疾病(jíbìng)死亡率是一般人群的12.6倍第二页，共五十六页。整理课件NAFLD流行病学的重要(zhòngyào)特点

调研人群患病率（%）普通(pǔtōng)人群B超普查16.4-23CT扫描9.7ALT增高2.8肝活检15-39意外死亡后尸检15.6-24肥胖40-1002型糖尿病/糖耐量异常20-75高脂血症20-81第三页，共五十六页。整理课件NAFLD的类型(lèixíng)“原发性”NAFLD：和代谢综合征相关“继发性”NAFLD:药物：类固醇激素、胺碘酮等代谢和遗传变异：脂萎缩症、异常β脂蛋白血症营养：TPN、快速减重、饥饿和胃旁路手术小肠(xiǎocháng)疾病：IBD、小肠(xiǎocháng)细菌过度生长环境毒物：芳香苯环类毒物伴随其他肝病的脂肪变：HBV、HCV和HIV等第四页，共五十六页。整理课件代谢(dàixiè)综合征（MS)定义多种代谢成分异常聚集的病理状态,诸代谢成分的标准国际上尚未统一1988年Reaven提出时称为X综合征,亦称Reaven综合征又称胰岛素抵抗(IR)代谢综合征由于IR引发一系列临床、生化、体液代谢失常(shīcháng),从而引起多种物质代谢失常(shīcháng)的综合征第五页，共五十六页。整理课件代谢(dàixiè)综合征组分糖耐量异常(yìcháng)血脂异常高血压肥胖高尿酸血症高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症内皮功能(gōngnéng)异常微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病胆结石第六页，共五十六页。整理课件代谢(dàixiè)综合征定义

2005InternationalDiabetesFederation,IDF腰围增加[中国:男性>90cm,女性>80cm]同时(tóngshí)具有至少下列2项空腹血糖增加高血脂高血压低HDLAlbertiKG,etal.Themetabolicsyndrome–anewworldwidedefinition.Lancet.2005;366:1059第七页，共五十六页。整理课件2004年4月中华医学会糖尿病分会根据中国人MS的研究提出诊断(zhěnduàn)标准(CDS标准)超重和(或)肥胖,BMI>25空腹血糖(FBG)≥6.1mmol/L,糖负荷后2h/血糖>7.8mmol/L,及已确诊为糖尿病并治疗者BP≥140/90mmHg和(或)已确诊高血压并治疗者空腹TG≥1.7mmol/L,或空腹血HDL-C,男性<0.9mmol/L,女性<1.0mmol/L符合以上4项中的3项或全部(quánbù)者即可诊断第八页，共五十六页。整理课件代谢(dàixiè)综合征与非酒精性脂肪肝2004年美国临床(línchuánɡ)内分泌医师学会(AACE)提出的代谢综合征的定义将NAFLD作为主要条件第九页，共五十六页。整理课件NAFLD发生机制(jīzhì)－两/多次打击胰岛素抵抗(dǐkàng)脂质过氧化反应(fǎnyìng)第一次第二次正常肝脏肝脂肪变脂肪性肝炎(NASH)第十页，共五十六页。整理课件ClinLiverDis2007；11：105–117胰岛素抵抗(dǐkàng)是代谢综合征的核心第十一页，共五十六页。整理课件胰岛素抵抗(dǐkàng)与胰岛素抵抗(dǐkàng)综合征胰岛素抵抗为肝脏和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平,表现高胰岛素血症伴代谢应激敏感性↓：主要是受体障碍，受体下降调节加重肝内外组织多元代谢紊乱，外周脂解和肝摄取FA↑反应性↓：与受体后缺陷有关，胰岛素可直接抑制(yìzhì)FA的β氧化胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础线粒体功能不全氧化应激-脂质过氧化细胞、组织结构损害能量稳态失调第十二页，共五十六页。整理课件胰岛素抵抗(dǐkàng)的评估空腹(kōngfù)血糖和空腹(kōngfù)胰岛素水平胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR)

IR=空腹胰岛素（FINS）×空腹血糖(FG）/22.5轻：0.5-1.0中：1.0-2.0

重：2.0-10第十三页，共五十六页。整理课件肥胖(féipàng)与NAFLD目前肥胖占美国人口(rénkǒu)22.5%NAFLD占美国人口30%以上，其中有6%~17%是NASH预计到2025年肥胖占美国人口的40%NAFLD/NASH成为肝移植的主要原因MetSyndRelDis2008;6:1第十四页，共五十六页。整理课件糖尿病和高脂血症与NAFLDII型糖尿病者中34-75%伴有非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎（NASH）I型糖尿病很少有NAFLD高脂血症患者中40-80%伴有NAFLDMetSyndRelDis2008;6:1第十五页，共五十六页。整理课件无脂肪肝轻度脂肪肝重度脂肪肝P值例数66458377809空腹血糖受损2012（30.3%)3312(39.5%)377(46.6%)<0.001糖尿病231(3.5%)635(7.6%)139(17.2%)<0.001高甘油三脂血症1171(16.8%)3739(43.0%)558(66.3%)<0.001血压（≥130/85)2918(41.9%)4729(54.4%)603(71.6%)<0.001BMI≥251467(22.1%)4629(55.3%)729(90.1%)<0.001AST或ALT≥1×ULN493(7.1%)1877(21.6%)506(60.1%)<0.001脂肪肝的严重(yánzhòng)度（B超）和代谢综合征危险因素相关（n＝16486）HsiaoPJ,etal.JGastroenterolHepatol2007；22：2118第十六页，共五十六页。整理课件NAFLD的分类(fēnlèi)分类病理学临床病理联系1型单纯性脂肪变性非进展性2型脂肪变+小叶炎症不认为NASH，可能是良性3型脂肪变+小叶炎症+气球样变不伴纤维化的NASH；可能进展至肝硬化和肝衰4型脂肪变+气球样变+纤维化和/或Mallory小体伴纤维化的NASH；可能进展至肝硬化和肝衰不适(bùshì)用于儿童NAFLDMcCulloughAJ.AJGastroenterol2006；40：S17第十七页，共五十六页。整理课件NAFLD的类型(lèixíng)和进展McCulloughAJ.AJGastroenterol2006；40：S17第十八页，共五十六页。整理课件NASH组织学评分(píngfēn)系统成人:576例;儿童:162例包含14个组织学特点(tèdiǎn)，其中4个作为半定量标准脂肪变性（0－3）小叶炎症（0－3）肝细胞气球样变性（0－2）纤维化（0－4）适用于成人和儿童KleinerDE,etal.Hepatology2005;41:1313第十九页，共五十六页。整理课件NAFLD活动性评分(píngfēn)(NAS)诊断NASH的指标有脂肪变性（0－3）小叶(xiǎoyè)炎症（0－3）肝细胞气球样变性（0－2）纤维化（0－4）NAS≥5可诊断NASHNAS<3可排除NASHKleinerDE,etal.Hepatology2005;41:1313第二十页，共五十六页。整理课件NAFLD自然史NASH肝硬化肝病相关(xiāngguān)死亡亚急性肝衰竭(shuāijié)HCC肝移植10-15年20%10年30-40%McCulloughAJ.ClinLiverDis2004;8:521AlwisNMW.JHepatol2008:48:S104–S112单纯性脂肪肝稳定(wěndìng)不发展大多数5-10年17％7年10%5-7年40-60%代谢综合征？第二十一页，共五十六页。整理课件作者（y）诊断例数肝硬化发生率肝病相关死亡数（％）总死亡率（％）平均随访时间（y）Dam-Larsen,2004单纯脂肪肝10911（0.9)27(24.8)16.7Matteoni,1999NAFLD98209(9)48(49)8.3Adams,2005NAFLD42057(1.7)53(12.6)7.6Ekstedt,2006NAFLD1297.82(1.6)26(20.2)13.7Sanyal,2006NASH相关肝硬化15210022(14.5)29（19.1）10NAFLD的长期(chángqī)预后研究第二十二页，共五十六页。整理课件NAFLD和MS治疗(zhìliáo)总对策基础治疗针对代谢(dàixiè)综合征的治疗II型糖尿病和胰岛素抵抗肥胖高血脂高血压针对肝脏损伤的治疗肝移植治疗第二十三页，共五十六页。整理课件Guidelinesofinternationalagenciesandsocietiesforarationaltreatmentofinsulinresistance–associatedMSClinLiverDis2007；11：105–117糖尿病高血压肥胖(féipàng)高脂血症NAFLD/NASH非药物治疗(zhìliáo)(饮食/运动/行为纠正)药物(yàowù)治疗第二十四页，共五十六页。整理课件单纯性脂肪肝的治疗(zhìliáo)单纯性脂肪肝作为一种良性(liánɡxìnɡ)病变是否需要治疗？脂肪肝可加重胰岛素抵抗脂肪肝是代谢综合症的最早报警信号主要是基础治疗第二十五页，共五十六页。整理课件基础(jīchǔ)治疗防治原发病或相关危险因素(yīnsù)基础治疗

制定合理的能量摄入以及饮食结构调整低热量饮食，脂肪热能比30%；每天500-1000卡的负能量平衡中等量有氧运动：每周3-5次，每次30分钟纠正不良生活方式和行为第二十六页，共五十六页。整理课件生活方式和行为(xíngwéi)纠正作者治疗研究设计病例数疗程转氨酶肝组织学Andersen,1991饮食开放414-23月改善脂肪变改善，纤维化无改善Ueno，1997饮食+锻炼开放153月改善脂肪变改善Kugelmas,2003饮食+锻炼开放83月改善N/AZhu,2003饮食+锻炼开放341年改善N/AHickman,2004饮食+锻炼开放3115月改善N/AHuang,2005饮食开放161年无显著差别NASH评分改善（9/15）第二十七页，共五十六页。整理课件运动(yùndòng)处方的原则个体化以全身耐力为基础循序渐进保持(bǎochí)安全界限和有效界限持之以恒第二十八页，共五十六页。整理课件NAFLD/NASH药物(yàowù)干预的指征基础治疗6个月无效或生化检查仍异常者戒酒1月后仍有临床表现和生化异常者45岁以上伴有糖尿病难坚持(jiānchí)长期减肥者组织学NAS达到4分NASH相关肝硬化第二十九页，共五十六页。整理课件NAFLD/NASH药物(yàowù)治疗胰岛素增敏剂调血脂药减肥药抗氧化剂肝细胞保护剂其他(qítā)药物第三十页，共五十六页。整理课件胰岛素增敏剂治疗(zhìliáo)作者药物研究类型病例数用药时间肝生化肝组织学Caldwell,2001曲格列酮开放106月改善轻度改善Shadid,2003吡格列酮开放54.5改善未做N-Tetri,2003罗格列酮开放3048周改善改善Promrat,2004吡格列酮开放1848周改善改善Sanyal,2006吡格列酮+VitERCT216月改善改善Belfort,2006吡格列酮RCT556月改善改善脂肪变和炎症Marchesini,2001二甲双胍开放144月改善未做Uygun,2004二甲双胍开放176月改善无差别Bugianesi,2005二甲双胍RCT556月改善未做第三十一页，共五十六页。整理课件胰岛素增敏剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH—Meta分析目的评估(pínɡɡū)胰岛素增敏剂治疗NAFLD的利弊研究数据库TheCochraneHepato-BiliaryGroupControlledTrialsRegister,theCochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)inTheCochraneLibrary,MEDLINE,EMBASE,ScienceCitationIndexExpanded,andTheChineseBiomedicalDatabaseuntilFebruary,2006.纳入标准纳入随机临床试验AngelicoF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD005166第三十二页，共五十六页。整理课件胰岛素增敏剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH—Meta分析主要结果仅有3项RCT纳入(nàrù)在2项RCT中，二甲双胍可使ALT复常并改善肝脏影像学变化，在部分肝活检患者可见其改善肝脂肪变。在1项吡格列酮的试验中，可见NASH组织学有统计学改善。AngelicoF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD005166第三十三页，共五十六页。整理课件胰岛素增敏剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH—Meta分析作者的结论尽管有限的研究提示胰岛素增敏剂对NAFLD有改善作用，但目前尚无足够的证据支持(zhīchí)和发驳其对NAFLD的治疗作用。建议进行更大规模的RCT进一步评估其对NAFLD的治疗作用和安全性。AngelicoF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD005166第三十四页，共五十六页。整理课件肥胖(féipàng)的治疗饮食和运动药物胃肠道脂肪酶抑制(yìzhì)药：Orlistat非苯丙胺类食欲抑制药：Sibutramine大麻素CB1受体拮抗剂：Rimonabant减肥手术第三十五页，共五十六页。整理课件减肥药

基础治疗(zhìliáo)半年不能减轻5%的体重每月减重＜0.45kg或减重后体重迅速回升BMI≥30BMI≥27伴≥2个代谢综合征组分腰围：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<1.29mmol/l血压>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l或已诊断糖尿病参照国际(guójì)糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标参照国际(guójì)糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗指南第三十六页，共五十六页。整理课件调脂药在治疗原发疾病，控制(kòngzhì)饮食、增加运动3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L

参照国际(guójì)糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标第三十七页，共五十六页。整理课件作者药物病例数研究类型比较时间（M)ALT组织学脂肪变炎症纤维化Rollidis,2004普伐他汀5pilot基线6改善无变化改善无变化Kiyici,2003阿托伐他汀27pilot基线6改善未做Hatzitolios,2004阿托伐他汀28pilot基线6改善未做Merat2008普罗布考8pilot基线12改善改善改善无变化Basaranoglu1999吉非罗齐46RCT对照组1改善未做调脂药治疗(zhìliáo)第三十八页，共五十六页。整理课件他汀类药物安全性美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议在治疗前建议常规检查血清转氨酶注意纳差、乏力、嗜睡、黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常总胆红素增加(zēngjiā)及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全，需立即停药治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（1～3ULN），一般无需停药显著增高（大于3ULN），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；如存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药根据肝病专家建议，慢性肝病、NAFLD/NASH患者可以安全使用他汀，通常无需加强肝酶监测CohenDE,etal.

AnassessmentofstatinsafetybyhepatologistsAmJCardiol2006；97（suppl):77c-81c)第三十九页，共五十六页。整理课件高血压治疗(zhìliáo)一个初步研究显示Losartan(50mg/d)治疗48周可改善NASH伴高血压患者的血清(xuèqīng)肝生化指标和肝组织学炎症和纤维化Hepatology2004；40：1222JHepatology2008；48：S104第四十页，共五十六页。整理课件肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱(dǎnjiǎn)甘草酸制剂熊去氧胆酸维生素ES-腺苷蛋氨酸甜菜碱N乙酰半胱氨酸牛磺酸已酮可可(kěkě)碱第四十一页，共五十六页。整理课件必需磷脂(línzhī)对肝病的保护作用保护及修复受损的肝细胞减轻肝细胞脂肪变和坏死促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡抑制(yìzhì)炎症浸润和HSC激活，抗纤维化改善肝脏的脂质代谢

提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性改善胆汁酸的组成，减少胆囊结石形成防治脂肪栓塞ExperimentalandclinicalGastroenterology,2002;3:39-41第四十二页，共五十六页。整理课件多烯磷脂酰胆碱（易善复）是我国诊疗指南(zhǐnán)推荐的肝细胞保护剂

——非酒精性脂肪性肝

——酒精性肝病中华(Zhōnghuá)肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年第四十三页，共五十六页。整理课件VitE治疗(zhìliáo)作者药物研究类型病例数研究期限转氨酶肝组织学Lavine,2000VitE开放114-10月改善未做Hasegawa,2001VitE开放121年改善改善Kugelmas,2003VitE+锻炼开放812周改善未做Harrison,2003VitE+VitCRCT236月无变化纤维化改善Kawanaka,2004VitE开放106月改善未做Sanyal,2004VitERCT106月改善仅脂肪变改善Bugianesi,2005VitERCT256月无变化未做Ersoz,2005VitE+VitCRCT286月改善未做第四十四页，共五十六页。整理课件肝细胞保护剂治疗(zhìliáo)作者药物病例数研究类型比较时间（M)ALT组织学脂肪变炎症纤维化Laurin,1996UDCA24pilot基线12改善改善无变化无变化Lindor,2004UDCA166RCT安慰剂24无差异无差异无差异无差异Abdelmalek,2001甜菜碱10pilot基线12改善改善无差异改善Adams，2004已酮可可碱20pilot基线12改善未做未做未做第四十五页，共五十六页。整理课件抗氧化剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH---Meta分析背景抗氧化剂可保护细胞(xìbāo)结构免遭氧应激和脂质过氧化反应损害目的系统评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊LirussiF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD004996第四十六页，共五十六页。整理课件抗氧化剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH---Meta分析纳入标准评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD或NASH的随机临床试验。NAFLD或NASH纳入标准为无饮酒(yǐnjiǔ)史、影像学显示肝脂肪变或组织学显示肝损害（包括单纯性脂肪变、脂肪浸润+非特异性炎症、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化)排除其他原因的肝脂肪变LirussiF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD004996第四十七页，共五十六页。整理课件抗氧化剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH---Meta分析主要结果6项试验：2项试验方法学好，4项试验方法学欠缺所有试验中未报告死亡病例与安慰剂和其他治疗相比，抗氧化剂治疗显示明显减轻AST水平(shuǐpíng)，但对ALT不明显GTT也有降低，但无统计学差异放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性LirussiF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD004996第四十八页，共五十六页。整理课件抗氧化剂治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH---Meta分析作者(zuòzhě)的结论没有足够的证据支持和反驳抗氧化剂治疗NAFLD建议对此进行更大规模的前瞻性RCT研究LirussiF,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,CD004996第四十九页，共五十六页。整理课件胆汁酸治疗(zhìliáo)NAFLD/NASH目的系统评估胆汁酸与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施(cuòshī)对NAFLD或NASH的利弊研究数据库TheCochraneHepato-BiliaryGroupControlledTrialsRegister(July2005),theCochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)inTheCochraneLibrary(Issue2,2005),MEDLINE(1966toJuly