在炎症中的P物质和硫化氢的作用

炎症中的硫化氢和P物质的作用摘要:硫化氢在心血管、中枢神经、胃肠系统中都起着重要的作用。作为第三个气体介质，硫化氢已经被证明担任着血管扩张剂的角色。在最近的一段时间，硫化氢在炎症上的生物学功能越来越受到人们的重视。p物质是一种11个氨基酸可以在许多组织的末梢释放神经肽。在其释放后，P物质结合神经肽-1（NK-1）受体在效应细胞的表面上，除了是痛觉的调节员，还扮在许多炎症的状态时演着一个重要的角色，包括哮喘症、免疫复合物介导的肺损伤，实验性关节炎和发炎性肠道炎症。P物质已经被证明可以增加微血管的通透性，还可以促进血浆外渗。利用动物不同炎性的病因模型例如，急性胰腺炎败血症和烧伤，最近在我们实验室研究证明出硫化氢和P物质在促炎症反应上扮演着重要的角色。简介：在气体中如一氧化氮和一氧化碳都发挥着重要的作用，无论是在正常的生理或是疾病中。近些年来，第三个气体介质都指向于硫化氢，近300年，硫化氢对于活的有机体的毒性作用已经被确认，直到最近，它具有最小的生理的意义作为一个有毒的环境污染物。作为一种广谱毒物，硫化氢影响许多的器官和系统包括：肺、脑、肾。Jgmmt+matPyruvate+NHgMethionine(dietary)L-Cysleine(dietary)在气体中如一氧化氮和一氧化碳都发挥着重要的作用，无论是在正常的生理或是疾病中。近些年来，第三个气体介质都指向于硫化氢，近300年，硫化氢对于活的有机体的毒性作用已经被确认，直到最近，它具有最小的生理的意义作为一个有毒的环境污染物。作为一种广谱毒物，硫化氢影响许多的器官和系统包括：肺、脑、肾。Jgmmt+matPyruvate+NHgMethionine(dietary)L-Cysleine(dietary)HomocysteineCystathionineL-CysteineSerine图1硫化氢的生物合成然而明显的，硫化氢在身体中自然合成从L-半胱氨酸中主要的活动两种酶，胱硫醚-G-裂解酶（CSE）、胱硫醚-0-合成酶（CBS）（图1）。这两种酶都依赖磷酸毗哆醛，并且在一系列哺乳动物细胞和组织中表达出来。其中CBS主要的形成硫化氢酶在中枢神经系统中，

同时CSE在血管中是硫化氢的合成酶。硫化氢已经显示出最为一个强有力的血管扩张剂。如今，越来越多的证据表明，硫化氢广泛的扮演着生理和病理功能。虽然，相比于一氧化氮和一氧化碳很少的了解其生理和病理角色。例如，硫化氢开启了依赖于ATP的钾通道在血管平滑肌肌肉细胞、胃肠道平滑肌细胞，心肌细胞、神经元和胰腺0-细胞。因此可以调节血管紧张度、肠道收缩，心肌收缩力、神经递质、胰岛素的分泌。在神经系统中，硫化氢可以促进海马趾的长程增强效应（LTP），是通过增强N-甲基-D天冬氨酸的敏感性的酸受体（NMDA）谷氨酸在神经变性疾病起着作用。此外，硫化氢可以清除活性氮（RNS），过氧化亚硝酸盐（OONOO），氧自由基和脂质过氧化作用，可以保护心血管和神经元。由于CBS和CSE的最终产物可以催化半胱氨酸的新陈代谢。硫化氢对于这些酶活性发挥负反馈效应。在体内硫化氢引起氧代谢在线粒体或细胞质中的甲基化，硫化氢是可以清除的，由高铁血红蛋白或金属或二硫键分子如氧化谷胱甘肽，硫化氢主要代谢肾中的自由或是结合的硫酸盐。特别的注意血红蛋白和硫化氢之间的相互作用。血红蛋白可能是普通的“下沉”中形成深红色的碳氧血红蛋白，一氧化氮形成亚硝基血红蛋白，硫化氢形成硫高铁血红蛋白。速激肽类组成了一个共享肽类的家族，常见的有C-末端序列PHE-XAA-#氨酸-LEU-MET-NH2。这个序列再其相互作用的特别的受体中扮演的一个关键的作用并且是很重要的生产对于生物学的影响。然而，速激肽的其他区域的肽序列，例如：N-端序列也被证明是重要影响的生产例如肥大细胞的脱颗粒作用。1931年，VonEulerandGaddum发现了一个在马肠和大脑中提取出的物质引起肠道平滑肌收缩，他们把它命名为活性化合物0物质”。在随后的几十年，相关的非哺乳动物的肽类例如：唾液腺十一肽和南美蛙皮肽被发现。最近更多的群P物质像哺乳动物的肽类被发现在中枢神经系统中，包括神经神经激肽A（先前称为物质K）和神经激肽B（以前被称为神经介-K）。几年之后，11个氨基酸P物质终于在1970年被发现。速激肽家族包括肽P物质，神经激肽A，神经激肽-B和两个较高的分子肽形式的神经激肽A，神经激肽g和神经激肽-K些氨基酸序列肽（图。2）。IArgPfo-Lys-ProJjIn-Phe^heGly-L理Hte-Lyc-Ihr-Asr^Ser^heValGlyLeu-Net-N也Asp却糖1珅诰市顶⑥mil相xL算［hr思p>Ser>Ph网』・GlyLeti脚et.NItAspAla，AspS lu-Ly$-€lnA/aMI毗ett-Leu-软同>L卵J/r-GI>KlsGly-GI时部电pHislys-ArgHis-^ly-GCnJIe-SM-His -A^perPh斜V由・Glyl甄Mwfl出)hemokinin^lAspM林原Asp_Ph/Phe■如灼此帆)hemokinin^l图2速激肽基因，多肽和氨基酸序列macrophagesnk=R定 CSuhstniKePl/psinmes^ageto^

(spinalcord/brainmacrophagesnk=R定 CSuhstniKePl/psinmes^ageto^

(spinalcord/brainhisuminebradykinincells9monocytes在哺乳动物中，两个基因代码在速激肽家族的多肽中被证明，前速激肽原-A基因（PPT-A或PPT-I）可以编码P物质和神经激肽A,前速激肽原-B基因（PPT-B或PPT-II）,编码神经激肽B（图2）。主要的核糖核酸（RNA）的PPT-A基因转录跌接产生信使RNA的三种不同的形式术语叫做A、B和G格式，A,B和G的PPT-A一个mRNA的编码合成物质P然而B和G的PPT-A的mRNA编码合成物质P和合成神经激肽-A。此外，B和G的PPT-A编码合成两个N-端延伸的神经激肽-A形式（神经肽-K和神经肽-G）。这些肽类都有能力的产生充分的生物反应。PPT-A的表达基因已被检测到两个中央和周围的中枢系统，肠道的神经元和免疫系统的各种细胞。相比之下PPT-B的基因表达全部在中枢神经系统。最近，进一步的分子克隆前速激肽原基因（被称为PPT-C）从小鼠的造血干细胞基因被描述出来。PPT-C的mRNA从骨髓检测只在前和前B淋巴细胞中。新的速激肽PPT-C编码对于造血干细胞的生长作为一个自分泌因子基因。血细胞激肽-I可能被激发另一个特定的受体，完全不同于其他已知的速激肽受体。然而，近一步的实验需要明确的定义在哺乳动物中血细胞激肽-I。在周缘组织由于缺乏PPT-B基因表达，P物质和神经激肽-A只能在可估计的和这些组织中速激肽能被检测。正常时，非炎性组织，速激肽来自于神经细胞，目前在（一）次要的辣椒素的末梢（感觉神经元兴奋毒素一一个化学香草基酰胺衍生和在红辣椒中代表的刺激性）敏感的初级传入神经元及肠道粘膜下和肌间神经丛的神经元支配肠道的所有层。而且，综合的免疫类型的细胞的合成，并且炎症可能释放速激肽类。在炎症响应是因为从初级感觉神经末梢释放引起的，被称作是神经原性感染。图3说明7P物质与各种免疫细胞在神经原性感染的相互作用。UnmyetinaledsensoryOfibrescytokinesneulrophitsneulrophitsbloodEndothelialcells\ endothelialpermeahililyvasodilationpfasmaextravasaiFon图3与免疫细胞P物质的相互作用全身炎症反应综合症（SIRS）从总体上看，SIRS对于损害是一个完全正常的响应。然而，全身性的细胞因子介导白细胞的活化，是一个SIRS最直接的反映结果。如果过量可导致多器官功能障碍综合征（MODS）和多器官功能衰竭。作为一个反映SIRS活跃过渡的结果，白细胞成为激活全身性的循环和然后暂住在肺部微循环。随着病情的发展，白细胞迁移进入肺间质和增加内皮的渗透性导致

Non-lnfectiveBurnsAcute-iPancreatiihJ组织水肿。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中肺中的白细胞，即起着响应并促进炎症过程的作用。S旧A感染和非感染的几个原因被确认（图4）。SIRS的感染原因包括败血症和感染性休克，感染性病菌，病毒，真菌和寄生虫引起。败血症被定义为S旧S，是有一个识别受感染的重点。非感染性SIRS的原因包括急性胰腺炎和烧伤。Non-lnfectiveBurnsAcute-iPancreatiihJBacteria,讲ruses,pmasites,FungiVchemokines/cytokine^、LeukocyleActivationIC«agulation/coinpIementcascade releaseofinflammatorymediatorsendolhelialcelldamage l]eedema、ARDSM^DS——^Death图4SIRS的病因被ARDS攻击的病人，在最初的炎症反应中幸存，可能死于一个相对较小的，第二个事件通常不会危急生命。依据两次突变假说，最初的活动过度SIRS莫名其妙的发生炎性应答反应。如果没有进一步的损伤，恢复是可能的。一个相对轻微的中等的事件，例如一系列的感染或者是肺部感染，然而将来，导致一个扩大的继发性炎症反应和可能死亡。SIRS的病因近期的工作重点集中于鉴定炎症的调解员，其在SIRS不同病因的发病机制中扮演着重要的作用，并且能作为潜在治疗目标。急性SIRS的三种不同的病因急性胰腺炎，败血症和烧伤（图4）如下所述。急性胰腺炎是临床常见的病例，近年来发病率急速上升。仅仅在在美国，每年因为胰腺炎住院大于30万人，导致3200人死亡。急性胰腺炎也是一个导致额外每年4000人死亡的因素。这也造成了沉重的经济负担，在美国花费在其上的大于20亿美元。在大多数患者的病情是缓和的，25%患者如果出现严重的发作的时候，他们3050%之间会出现死亡。大部分病例会继发胆道疾病或过量饮酒时会出现。引起急性胰腺炎正规的病例，在大多数情况下是未知。由不同种致病因素引起的攻击确切的机制，目前仍不清楚，但是一旦疾病过程开始，共同的炎症和修复途径被启动。在损伤部位的局部发生炎性反映，如果有8旧$显著性的标志，正是这种全身反映被认为是广大的发病率和死亡率负责任。败血症的定义是细菌或其他毒素存在于血液或组织中并且紧接着的全身反应。败血症具有导致至少一个器官衰竭的特点，急性败血症和感染性休克的定义是伴随着无反应的液体复苏的低血压反应迟钝。严重的败血症和脓毒性休克是导致重症监护病房和术后护理病人死亡率主要原因之一，据报告在北美败血症的发病率，每1000人中就有3个，750,000人转化的案例，因为这个疾病每年有210,000致命并造成一个严重的社会经济负担。因为败血症引起的死亡率正在上升，最可能的原因是耐药菌的发病率升高。医疗和外科手术的进步，挽救了很多患者的生命，但是会造成免疫功能下降。并且有较高的机会死亡因为严重败血症和感染性休克。败血症在前进阶段的条件跟随的证据一一一个全身性的响应对于感染造成不同种的炎性调节员，例如细胞因子和趋化因子。细胞因子的级联和败血症之间的关系早已被确定，但新的证据表明，粘附因子也发挥了重要作用。中等的器官损害，特别是急性肺损伤，是一种广泛性的患者常见的并发症尤其是火烧伤，如果在全身面积的被火烧过面积超30%时。在SIRS中炎性介质发挥关键的作用和随之而来的远距离的脏器损伤。皮肤，是高免疫功能的器官，烧伤的反映是通过一个复杂的炎症反映。虽然，在伤口愈合皮肤的炎症是一个生理上的重要的部分，局部伤口过度的炎症可能激活全身性炎症。重度的烧伤是进行性和不受控制的过渡活跃，可以作为主要的防御机制，在SIRS、多器官功能衰竭和增高患者的死亡率。局部的皮肤炎症过程可以作为一个持久的触发器，刺激SIRS通过细胞因子和其他炎症介质生成，激活中性粒细胞的运输和潜在的神经压抑炎症反映的信号。在这种情况下，抑制过度的炎症可以是保守的策略，可以限制对宿主有害的反映一个非感染性过程。烧伤，强劲的诱导真皮生成促炎反映的调解员，结果发生伤口发炎和组织水肿。除了局部炎症，严重的皮肤灼伤，被称为诱导SIRS，与其相关一个高危的器官综合衰竭急性肺损伤(ALI)。在缺乏吸入损伤的情况下烧伤创面炎性源触发SIRS。一些病例和生理机制负责ALI和远距离器官的损伤，如局部损伤后全身促炎介质的释放，中性粒细胞吸引，激活中性粒细胞(PMN)运输以及可能性激活交感炎症性的信号oALI和ARDS早期的极端是烧伤所诱导的并发症和与高死亡率相关的。硫化氢：在SIRS炎症中新型的调节员硫化氢的剂量是依赖激活人的单核细胞，从而，正调解炎性细胞因子的生成至少部分是通过激活细胞外调节信号激酶(ERK)的NF-kB信号通路。预处理NF-kB的抑制剂或细胞外信号调节蛋白激酶1(MEK)拮抗剂显著诱导硫化氢抑制NF-kB的活化和分泌炎性细胞因子。此外，在体外，硫化氢在体外引起粒细胞通过短期繁殖抑制caspase-3的裂解和p38丝裂原激活、蛋白激酶(MAPK)激活，并因此增加中性粒细胞的杀菌活性。急性胰腺炎中的硫化氢第一篇文章中已经阐述了在炎症中硫化氢作为调节者的作用，我们报告了在胰腺中合成存在硫化氢的酶的活性和CSE。此外，预防以及治疗与CSE的抑制剂DL-炔丙基甘氨酸(PAG)，显著的降低蛙皮素诱导的严重性胰腺炎和相关性肺损伤。这些CSE阻塞和促成一个重要的促炎作用在胰腺炎的严重程度的调节和相关的硫化氢关于肺损伤和增强的可能性。硫化氢可能发挥类似与其他炎症形式的活动。在最近的研究中，我们探索的硫化氢介导的趋化因子在急性胰腺炎的炎症作用。使用在体外和体内的方法。在这项研究中，我们观察到H2S和趋化因子之间的一个异常的交互作用。对于硫化氢合成PAG的阻碍，可以改善蛙皮诱导炎症性过程在的急性胰腺炎中并扮演着抗炎剂的作用，可以通过趋化因子的表达下调。败血症中的硫化氢我们使用在临床上相关的模型如盲肠结扎和穿口来诱发败血症。我们已经表明，硫化氢在这种条件下扮演炎症介体。CLP诱导败血症显著性增加血浆中硫化氢的水平，并且与假手术对比肝脏硫化氢合成8小时后CLP出现。诱导败血症，也导致了在肝脏中显著性的CES的mRNA向上调节。另一方面，PAG的预防性和预防管理显著性的降低相关败血症的全身炎症。为了证明减少髓过氧化素酶（MPO）的活性在肺和心脏中组织学的改变并且可以减少CLP诱导的脓毒症的死亡率。NaHS的注射，一个硫化氢的捐助者显著性的加剧败血症的全身炎症。因此，抑制硫化氢形成的效果和管理NaHS表明硫化氢起着调节促炎作用在败血症及相关脏器损伤的严重程度。其后，研究其机制表明，硫化氢对于败血症的炎症有促进作用。例如，在一项研究中表明，PAG有显著性的预防性和治疗性的管理作用，降低IL-1B的mRNA和蛋白质水平，IL-6,TNF-A，MCP-1（CCL-2），和MIP-2在肺和肝脏中，加上减少核转运和激活NF-kB在肝和肺中。硫化氢合成的抑制作用也显著性的降低肺通透性和血浆谷丙转氨酶活性。相比之下，注射NaHS显著增加败血症相关的全身性炎症和增加NF-kB的活化。此外，硫化氢引起的肺部炎症，阻断了NF-kB的抑制剂BAY11-7082.相比之下，硫化氢是正调节促炎症的生产的调节人。并加剧在败血症中全身系统炎症通过机制并包括NF-kB的活化。在另一项研究中表明，采用活体的显微镜，我们发现在败血症中，对于PAG的减少白细胞滚动的预防和治疗管理，值得注意的是在肝和心脏中附着在肠系膜小静脉与mRNA和下降粘附分子蛋白的水平（ICAM-1，P-选择素和E-选择素）是向匹配的。在相比之下，注射NaHS正调节的白细胞的流动和吸附是值得注意的，在败血症中与组织粘连分子水平一样好。相反，在正常小鼠NaHS（10毫克公斤，IP）来诱导肺部炎症，在肺中NaHS增强粘附分子的水平和中性粒细胞浸润。这些变化，扭转了预处理BAY11-7082。此外，CXCR2的表达，在中性粒细胞硫化氢治疗的小鼠正调节调显著，导致了一个明显的提升MIP-2中性粒细胞的定向迁移上。因此，硫化氢充当重要的内源调节器对于白细胞的激活和运输在炎症应答反应时。在最近的研究，我们已经表明，在多种微生物败血症。硫化氢调节炎症响应通过激活ERK通路。在这项研究中，CLP诱导的脓毒症导致在时间上，依赖于增加内源性硫化氢的合成。最大的磷酸化ERK1/2和IkBa在肺和肝中CLP出现4小时被观察。抑制PAG的硫化氢形成显著降低磷酸化的ERK1/2,在肺和肝4小时后，相应的缩小IkBa的降解，激活NF永B。相比之下，注射NaHS显着增强肺和肝的ERK1/2的激活，因此导致在组织NF-kB活性的进一步上升.因此，预处理PAG的显著减少细胞因子的生成，外源性硫化氢对于脓毒症趋化因子，并且大大增加了。此外，与PD98059预处理、MEK-1抑制剂，在败血症显著阻止NaHS加重全身性炎症。因此，在这项研究中表明，表明硫化氢可调节由败血症引起全身炎症通过ERK通路（图5）响应。也观察到类似的促炎症硫化氢反映被发现于脂多糖（LPS）诱导的内毒素血症。我们通过这些模型了解硫化氢在炎症中的作用（图5）。P物质：SIRS炎症的新型调解员p物质已经被证明具有正调节趋化因子和趋化因子感受器的表达，在主要小鼠的中性粒细胞中。P物质预处理中性白细胞为趋化反应。不仅要趋化因子MIP-2,但也CC趋化因子MIP-1A（CCL-3）。P物质活化分子的影响在中性白细胞中，进一步证明了向上调节CD11b的整联蛋白，是激活中性白细胞的标记。SP诱导mRNA和蛋白表达趋化因子MIP-1A和MIP-2在中性粒细胞上调趋化因子受体CC趋化因子受体（CCR）-1和CXC

趋化因子受体（CXCR）-2。在中性白细胞的进一步研究表明趋化因子和趋化因子受体表达的刺激作用神经激肽1受体（NK-1R）的特性。选择性NK-1R的预处理拮抗剂抑制物质的P-触发激活中性粒细胞和趋化因子和趋化因子受体的上调。此外，P物质诱导的趋化因子上调依赖于NF-kB。此外，P物质增强了NF-kB的反式激活和趋化因子的响图5在炎症中硫化氢的作用应在老鼠的巨噬细胞通过ERK1/2和p38MAPK信号通路。在这项研究中，我们研究了P物质影响小鼠单核细胞或巨噬细胞RAW264.7系列中，与单独的原发性巨噬细胞一样。在这篇文章中的数据显示，P物质在纳摩尔浓度，引起选择性趋化因子生产从小鼠巨噬细胞。在炎症趋化因子中MIP-2和MCP-1是两个主要趋化因子，是主要的合成P物质的巨噬细胞。此外,P物质强烈诱导经典的IkB依赖于NF-kB的激活和增强的DNA结合以及反式激活的转录因子的活性。P物质引起的转录诱导趋化因子是具体的和选择性，因为它是治疗阻塞NK-1R拮抗剂。此外，P物质刺激巨噬细胞激活ERK1/2和p38MAPK，但不激活JNKs。阻断这两个MAPK途径与特殊的禁制因素取消了引起P物质核转位的磷酸化NF-kB的p65和NF-kB的驱动趋化因子生产，这表明两个MAPK在信令上的谎言导致趋化因子的表达的途径。在最近的研究中，P物质/NK-1R已被证明激活两个收敛致炎信号通路，PKCS和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-Akt，造成在ERK1/2和NF-kB的活化和趋化因子在小鼠巨噬细胞的生成。在细胞内P物质NK-1R的通路上激活的传统PKCa和新发现的PKCd和电子选择性。激活这些PKC亚型介导的下游的活化ERK1/2和NF-kB的，这推动了诱导趋化因子巨噬细胞中的转录。PI3K-AKT也激活在巨噬细胞中P=NK-1R的物质。抑制PI3K-AKT信号通路减弱ERK1/2和NF-kB的激活，这也表明了它也起到了与物质有关的P-诱导细胞的炎症反应。动力学分析表明，PKC亚型引起早期ERK1/2激活，PI3K-Akt通路在后来做出了贡献。这也进一步表明，PKC和PI3K-AKT被激活，是彼此独立的。鉴于P物质的报道在某些方面的作用，但不其他炎症性疾病，其在S旧S的炎症的贡献进行了研究。在胰腺炎中的P物质我们首先研究P物质和NK-1R在急性胰腺炎和相关性肺损伤所扮演的角色。我们发现，在正常的小鼠中，P物质在胰腺中的水平和NK-1R在胰腺腺泡细胞中的表达都增加在实验性胰腺炎中了促分泌诱导。为了评估P物质的作用每12个小时注射是诱导胰腺炎最大的剂量，促分泌蛙肽是因为老鼠的基因缺乏NK-1R。在胰腺炎中，在胰腺中高淀粉酶血症的剂量和嗜中性粒细胞的隔离，胰腺腺泡细胞坏死值得注意是显著的减少NK-1R-=-小鼠与野生型NK-1R|d=TH动物相比。同样的，与胰腺炎相关的肺损伤，具有特征的肺内中性粒细胞隔离和增加肺微血管的通透性，减少在NK-1R-/-动物。NK-1R缺失这些影响表明，P物质，通过NK-1R,在调节急性胰腺炎严重程度和胰腺炎的相关性肺损伤起着重要的促炎作用。在随后的研究中，PPT-A基因缺失的严重性的影响研究中，对于急性胰腺炎相关性肺损伤进行了研究。这项研究的理由是P物质发挥作用主要是（但不完全是）通过NK-1R的受体和神经激肽主要是通过NK-2R发挥作用。此外，NK-1RS结合其他肽P物质，但不是所有的都基于PPT-A基因。缺失的PPT几乎完全的保护对抗与急性胰腺炎相关的肺损伤，和保护对抗局部胰脏的损伤。这些结果表明，PPT-A基因生成是促炎症反映关键的调节在急性胰腺炎和相关性肺损伤。这项工作导致在急性胰腺炎上的研究药物对抗NK-1R时使用受体拮抗剂CP-96,345。这样研究表明，P物质水平在血浆、胰腺和肺中被发现是提高在蛙皮素剂量依赖性的方式。小鼠治疗与CP-96345，无论是预防或者治疗，对抗急性胰腺炎和相关性肺损伤对受保护的，保护血浆淀粉酶，胰腺和肺MPO的衰减活动，胰腺和肺损伤的组织学证据。CP-96345治疗肺的微血管通透性也降低了，这些结果指向NK-1受体在急性胰腺炎的重要作用和作为一个潜在的靶点治疗相关性肺损伤。近一步研究P机制表明，在胰腺炎和肺中的P物质在急性胰腺炎中炎症的表明一个不同的炎症调节。在一项研究中，NK-1R阻塞的影响在前速激原肽中和神经激肽受体在急性胰腺炎的表达。在胰腺中，CP-96,345治疗导致抑制P物质浓度升高，PPT-AmRNA表达，NK-1RmRNA和蛋白质的表达。在肺中，被发现抑制剂在抑制增加的P物质的浓度，PPT-A的mRNA表达和PPT-A的mRNA的表达。然而，拮抗剂治疗进一步肺中NK-1R的mRNA的沉积和蛋白质的表达。NK-2RmRNA的表达在正常的胰腺中没有检测到。然而，对于这个感受器正调节mRNA的表达，发现在急性胰腺炎和治疗与CP96,345，这种表达进一步增加。肺NK-2RmRNA表达被发现正在减少在急性胰腺炎期间并且这一减少在用CP96,345治疗是正常的。NK-3RmRNA的表达在胰腺癌和肺癌中没有发现。在另一项研究中，一个特定的NK-1R拮抗剂的效果，CP-96,345,粘附分子的表达调控ICAM-1，VCAM-1，E-选择素和P-选择与白细胞的募集反映在急性胰腺炎的研究中。在胰脏中四个粘附分子mRNA的表达上调在急性胰腺炎时。CP-96,345的治疗有效降低的mRNAP-选择素和E-选择素，但不影响ICAM-1和VCAM-1表达。在肺，E-选择素，ICAM-1和P-选择mRNA的表达增加在急性胰腺炎期间，拮抗剂疗法可以抑制这一升高。类似的表达在免疫组织化学染色法模式也有。胰腺微循环活体显微镜CP-96345在白细胞募集反应中的效果。这个研究提供了重要信息在激活NK-1R和粘附因子的监管关系。此外，这两项研究表明，不同的炎症调节在胰脏和肺当急性胰腺炎发生时。单独的胰腺腺泡被用来作实验，系统的表达出P物质由趋化因子刺激合成。P物质的暴露小鼠胰腺腺泡显著增加合成MCP-1,MIP-1A，以及MIP-2。此外，P物质也增加NF-kB的活化。P物质的刺激作用是趋化因子通过与NF-kB通路的合成，因为趋化因子的完全的生成减弱当胰腺腺泡预处理和NF-kB的选择性抑制剂，在肽领域NF-kB基本的绑定调节器。这项研究表明，P物质诱导趋化因子在依赖小鼠胰腺腺泡细胞合成的NF-kB。此外卜，P物质诱导的趋化因子合成依赖的MAPK-ERK1=2和JNK。依赖时间活化的ERK1/2,JNK，NF-kB和AP-1，P物质刺激胰腺腺泡。此外，P物质诱导ERK1=/2时，JNK，NF-kB，AP-1活化，以及趋化因子MEK1抑制剂或JNK抑制剂预处理的合成受阻。此外卜，P物质诱导激活的ERK1/2,JNK，NF-kB，和AP-1驱使趋化因子由于CP-96345生成减弱在胰腺腺细胞中。这些结果表明该物质P-NK-1R诱导趋化因子的生产取决于激活的MAPK介导的NF-kB和AP-1信号途径。在随后的研究中，在P物质诱导中发挥关键作用的PKC-d在胰腺腺细胞中诱导趋化因子的合成已被证明。在这项研究中，我们发现P物质刺激早期酸化的蛋白激酶C-D，紧接着增加刺激MAPKKK，MEKK1,和MAPKERK和JNK以及转录因子NF-kB和AP-1驱动趋化因子的生产。其PKC-d的枯竭，抑制剂楸毒素或特定的蛋白激酶C-D易位抑制剂肽剂量依赖性地降低P物质诱导PKC-D，MEKK1，ERK，JNK，NF-kB的，和AP-1的激活。此外，楸毒素和蛋白激酶C-D易位抑制剂抑制P物质诱导趋化因子生成在浓度依赖性上。PKC-D激活被衰减CP-96345。从而显示，激活PKC-D的确介导胰腺细胞中的P物质。P物质诱导的趋化因子引起的钙的关键性作用在老鼠的胰腺的腺泡细胞中已经被证明。在这项研究中，P物质诱导的趋化因子导致胰腺腺细胞生成从PLC诱导细胞内钙升高和PKCa=BII激活，随后导致的MAPK（ERK和JNK）和转录因子NF-kB和AP-1的激活。最近，SRC家族的在P物质诱导的趋化因子生成中的重要性在小鼠的胰腺细胞中和其在胰腺炎中的重要地位已经被证明。使用的主要用小鼠胰腺腺泡细胞作为筹备的模型。可以看出，P物质=/NK-1R诱导活化SFKs。SFKs介导的激活MAPK（ERK，JNK），转录因子（信号转导和转录激活（STAT）3，NF-kB的，AP-1）和生成趋化因子在胰腺细胞中。我们进一步对SFK信号通路在急性胰腺炎中的意义测试，我们的结果表明，第一次治疗，即小鼠的治疗的一个强有力的和选择性的抑制剂SFK，PP2［4-氨基-5-（4-氯苯基）-7-（叔丁基）毗唑并［3,4-D］嘧啶］，但是不是它的反面的抑制剂PP3（4-氨基-7-嘧啶［3,4-d］嘧啶），可以减少胰腺炎的严重性。这也证明了由于高淀粉血酶，胰脏MPO的激活，炎症趋化因子类和含水量显著的衰减的作用。组织学也减少胰腺损伤的证据也确认SFKs抑制的保护作用。此外，CP-96345的治疗衰减急性胰腺炎诱导活化SFKs，ERK，JNK，STAT3的，NFKB，和AP-1。总结上述的研究，它是合理的建议关于药物导向P物质介导的信号通路可能证明是有益的在改善治疗急性胰腺炎的疗效上。脓毒症中P物质P物质已被证明发挥了重要的促炎症作用在败血症中。为了调查PPT-A基因的生成在肺损伤中的作用当发生脓毒症时，多种微生物败血症诱导的由-盲肠结扎和穿刺PPT-A基因缺陷小鼠（PPT-A-=-^和野生型对照小鼠（PPT-AAD）.。PPT-A基因缺失显著的保护和对抗死亡率，延缓发病的致死率，并且提高长时间的生存和由于盲肠结扎穿刺引起的败血症。PPT-A-=-在老鼠的肺中中也有显著的炎症和损伤的作用。这些结果表明，PPT-A基因生成是重要的促炎症反映的介质，在内毒素血症和相关的多器官损伤。此外，很多数据表明，缺失PPT-A保护基因会破坏小鼠中对抗组织损伤由于内毒素血症引起在中性粒细胞补充中。此外，NK-1R的治疗的拮抗剂（SR140333）保护小鼠的肺损伤再多种微生物的败血症中。在（SR140333）注射前30分钟以前或1个小时以后CLP明显的减少在增加肺中MPO的活性和MIP-2水平MCP-1，IL-1B，IL-6，ICAM-1，和E-和P-选择与CLP操作的小鼠注射运载体相比。肺组织学切片进一步支持了SR140333有益效果在肺部炎症中。因此，SP受体拮抗剂可在多种细菌败血症中一个潜在的治疗靶标，这种影响是通过减少白细胞的募集反映。在烧伤时P物质的作用最近的研究显示P物质作为一个关键介质在由于烧伤介导的急性肺损伤中。这项研究结果表明，烧伤在雄性老鼠BALB/c遭受30%体表面积全层烧伤显著P物质的生成增加PPT-A基因表达，生物活性物质的P-NK-1R信号。此外，P物质增强NK-1R应答加剧了烧伤后肺损伤的相关性和证明了血管通透性增加，水肿，和中性粒细胞的积累。同时增加加剧炎症和肺损伤的发展可以观察到促炎症反映白细胞介素-IB，TNF-a，IL-6和mRNA和在肺损伤后蛋白质的生产是连接在一起的。趋化因子MIP-2和MIP-1A显着增加，可以显露出P物质诱导的趋化生产中的在运输炎症细胞中作用。更重要的是，一个特定的NK-1R拮抗剂，L703606,显著性的阻断P-NK-1R信号和逆转肺部炎症和损伤。这些调查结果第一次显示了P物质的作用夸大烧伤后肺的炎症损伤通过激活NK-1R信号。更多的工作显然是需要以明确界定在SIRS中的P物质与烧伤相关的作用，但是这些早期的结果意味着P物质作为一个治疗的靶点的承诺对于烧伤相关的SIRS。我们目前所了解的不同模型的炎症的P物质的作用在（图6）中大概的表达出来。H2S和物质P在炎症中，它们一起做什么？鉴于H2S和P物质在炎症的促炎症反应行动，这两个调解员之间的有趣的互相作用已经被调查。第一次报告中H2S和P物质直接的互相作用，我们发现发现腹腔注射NaHS，一个硫化氢捐助者，可以显著性的增加循环P物质的水平在一个剂量依赖性的方式上