胃癌化疗的现状与前景

关于胃癌化疗的现状与前景第1页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三发病情况胃癌的总体发病率已有明显下降，但仍是世界上最常见的居第二位的恶性肿瘤，其中60％的病例在发展中国家。日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。北美、东南亚、北非和澳洲为低发地区。我国胃癌死亡率男性为20．93／10万，女性为10．16／l0万。西北地区(青海、宁夏、甘肃)，东南沿海(江苏、上海、浙江、福建)的发病宰较高．广西、广州、贵州的发病率低。

第2页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三2002、2003江苏省肿瘤医院病种2002年（例）2003年（例）食管癌10711058胃癌354420大肠癌391432第3页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三胃癌治疗现有水平美国：II、IIIA、IIIB、IV期5年生存率分别为37％、18％、11％和5％。瑞典：胃体胃窦癌患者的5年生存率为19．4％，

GOJ癌5年生存率为10．4％。日本IA、IB期患者的检出率较高，这些早期胃癌的5年生存率达75％，甚至更高。晚期胃癌的中位生存期仅为6-10个月，5年生存率小于10%。即使能手术切除的病人，5年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息作用。第4页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三辅助化疗现状

外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。不管行那种术式，术后仍有较高的复发率，即使是II期病人，大部分病例将死于肿瘤复发。辅助化疗试图清除术后可能存在的残留微小转移灶，但至今对胃癌的辅助化疗仍有争议。第5页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三胃癌辅助化疗荟萃分析结果第6页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三第一个荟萃分析（1993年）

分析自1980年以来公布的随机临床试验结果。均采用5－FU为基础化疗方案作为进展期胃癌根治术后的辅助化疗方案。分析结果表明辅助化疗对胃癌术后的生存没有影响。

第7页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三第二个荟萃分析（1999年）

分析13个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与单纯手术比较的随机临床试验。结果显示辅助化疗组病例的生存期稍好于单纯手术组，统计学取得了边缘意义。亚组分析发现辅助化疗对淋巴结阳性的病例表现出更多的生存意义。

第8页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三第三个荟萃分析（2000年）

分析20个胃癌术后辅助化疗试验结果。其中3个试验采用5－FU单药治疗，7个试验采用5－FU联合蒽环类化疗药物治疗，10个试验采用5－FU联合非蒽环类化疗药物治疗。共3658例病例。当2180例病例死亡时作为该研究的终结点。分析结果显示辅助化疗能降低18％的死亡率。按照不同的病期，生存优势可能将提高2～4个百分点。这个研究目前仍在继续进行中。第9页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三最近公布的随机临床试验结果

第10页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三意大利（2002）的一项随机试验

辅助化疗方案：EAP方案；共274例病例；随机分成：辅助化疗组，单纯手术组；二组均为137例；中位随访66个月；辅助化疗组和单纯手术组的总5年生存率分别为52％和48％；5年无病生存率分别为49％和44％。N1－6亚组中，辅助化疗组与对照组的5年总生存率分别为61％和60％；N＞6亚组中，5年总生存率分别为42％和22％。结果显示辅助化疗能改善N2、N3病人的生存。第11页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三2002年韩国随机临床试验结果

在FM和FAM联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。结果认为在5－FU基础上加MMC和ADM不能提高胃癌手术的生存期。

5－FU单药FM组FAM组总5年生存率67．2％67．0％66．7％5年无病生存率62．1％63．3％62．5％416例患者随机分成5－FU单药化疗组、FM和FAM

联合化疗组。中位随访91个月。第12页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三法国（2004）一项随机临床试验结果

205例胃癌随机分成：单一手术组（104例）；

LFP辅助化疗组（101例）。二组病例的5年生存率均为39％。认为辅助化疗不能改变术后的生存期。

第13页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三1．胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。2．II期或II期以上的胃癌可能能在辅助化疗中获得一定的益处。3．5－FU为基础的联合辅助化疗是否优于单药化疗尚需进一步临床试验。第14页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三辅助腹腔化疗

第15页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三腹膜布散发生率：腹膜布散是胃癌常见的并发症。在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过50％。1983年GITSG）报道术后腹膜复发率为8％。MDAnderson癌中心的腹膜复发率为21％。第16页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三腹膜布散的主要原因恶性细胞脱落入腹腔。浆膜侵犯的范围有关，手术中的脱落。年轻患者的腹膜侵犯率较高。最常用的诊断方法腹腔镜手术腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。第17页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三腹腔区域化疗（IP）能在肿瘤区域产生一个较高的细胞毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸收药物。IP术中超热化疗是通过高温来增进药物对细胞的杀伤作用。这种方法是在42－46度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡60－90分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。II期临床试验都证明IP化疗和超热化疗的可行性，但具有一定的毒性。药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性问题至今仍未得到解决。第18页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三胃癌根治术（R0）术中腹腔辅助化疗的的8个报道(1994-1999) Reference病例数（例）study/control生存率（%）study/controlPKogaetal.26/212.5-year83/67.3NSHamazoeetal.42/405-year61.3/52.50.02Fujimuraetal.22/183-year68/230.01Yonemuraetal.79/813-year55/380.052Ikeguchietal.78/965-year51/46NSYuetal.125/1235-year54.1/38.10.0278Fujimotoetal.71/705-year69/550.0362Kimetal.52/515-year34.6/31.4NS第19页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三辅助化放同步治疗

目的：

降低胃癌术后的局部复发率和远处转移率。优点：

化疗的全身作用放疗自身效应化疗对放疗的增敏作用。第20页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三北美协作试验组组间试验（INT－0116）

(SWOG,ECOG,RTOG,CALGB,NCCTG)1991年至1998年603例胃癌根治术病例：

1．“不进行进一步治疗的”的对照组

2．辅助化放疗组中位随访3．3年治疗组和对照组的3年无病生存率分别为49％和32％（P＝0．001），总生存率分别为52％和41％（P＝0．03）结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了44％，中位生存期相对提高了28％二组的中位生存期分别为42个月和27个月缺点：治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在治疗过程中需修正放疗计划超过一半的病例表现出III度血液学毒性，三分之一的病例出现III度胃肠道反应。第21页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三术后同步化放疗的共识大部分作者认为对于IB－IV期胃癌根治术后进行辅助化放疗是可行的；对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推荐这个治疗方式。第22页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三辅助化疗今后的策略

上述资料显示，辅助化疗可能对某些亚组病例有益，但还需通过设计严格的临床试验证实。最近正在进行中的3个临床试验采用以顺铂为基础的化疗方案试图评价辅助化疗中胃癌中的作用第23页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三新辅助化疗目的是早期消灭全身的微小转移灶，使原发肿瘤降期，从而提高根治性手术率。已经完成的许多II期试验均体现出新辅助化疗的好处。正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验第24页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三

今后的研究的方向：新药或含新药的联合化疗方案对胃癌术后辅助化疗的作用，这些新药有：TS-1、CPT-11、泰素、泰素帝等。第25页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三晚期胃癌化疗现状

第26页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达不到完全缓解，缓解时间短。第27页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三丝裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶

FAM方案80年代治疗胃癌的标准化疗方案最早报道的部分缓解率为50％。单中心和为数较少的多中心试验报道FAM方案治疗胃癌的部分缓解率低于18％。第28页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤

FAMTX方案

随机研究显示FAMTX方案具有较好的部分缓解率（41％），优于FAM方案（9％），中位生存期分别为42个月、29个月。因此，FAMTX方案成为90年代初治疗胃癌的标准方案。第29页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三顺铂在胃癌化疗中的作用单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，实验证实的顺铂与5－FU之间的协同抗瘤作用设计出的相关方案有：

5－FU＋PDD（FP）

5－FU＋CF＋PDD（FLP）

PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）

VP－16＋ADR＋PDD（EAP）

VP－16＋5－FU＋CF（ELF）这些方案的非随机II期临床试验有效率为37％－72％，中位缓解期为4－7个月。第30页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三表阿霉素、顺铂、5－FU持续输注

ECF方案

II期试验，总缓解率达77％，完全缓解率为12％。ECF与FAMTX对照的III期试验：

ECF的缓解率为45％

FAMTX的缓解率为21％（P＝0．0002）ECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。这些研究结果促使研究者们建议ECF方案作为胃癌临床标准方案。第31页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三第三代化疗药物胃癌临床实践

新一代口服5－FU类似物和前体物（如：S－1、卡倍他膑：希罗达）新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：CPT-11，开普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特尔（泰索帝）草酸铂（奥沙利铂）第32页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三S-1是喃氟啶和二种新的调节药物（5-氯-2，4-二氢嘧啶和羰化钾）以1：0.4：1的比率组成的复合抗癌新药。5-氯-2，4-二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中5-FU磷酸化的作用

S-1单药治疗晚期胃癌临床试验结果作者(年份)治疗计划以往治疗例病数有效率(%)Sakataetal.1998S-12×40–60mg/m2p.o.days1–28q6wn5149(36–62)Koizumietal.2000S-12×40–60mg/dayp.o.days1–28q6wn5144(30–59)Cholletetal.2000S-12×35–40mg/dayp.o.days1–28q5wn3026(12–45)Sugimachietal.1999S-12×50–75mg/dayp.o.days1–28q6wy3154(38–68)Kobayashietal.2002S-12×40–60mg/dayp.o.days1–28q6wyn28253936在I/II期试验中，给予S-180mg/m2/d,第1-第21天，PDD60mg/m2/d,第8天。每5周为1周期。治疗25例复治胃癌的有效率为76%，这个结果有待今后进一步确认。第33页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三希罗达许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直肠癌，但有关治疗胃癌的资料稀少。希罗达单药（1657/m2/d,21天）治疗31例（部分为初治病例）晚期胃癌的有效率为19%。希罗达2500mg/m2/d第1-14天联合DDP60mg/m2/d每3周重复方案具有较好的耐受性。有效率达68%，但需要进一步的试验来确认。最近，我们用希罗达1000mg/m2,q12h×14联合DDP80mg/m2，d1，治疗9例晚期胃癌，4例部分缓解，缓解期为2－3个月。第34页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三拓朴异构酶抑制剂：开普拓

（CPT-11）

CPT-11是一种半合成的拓朴异构酶I抑制剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。

CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用第35页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三CPT-11单药治疗晚期胃癌临床试验结果作者(年份)治疗计划以往治疗病例数有效率(%)注释KöhneCPT-11350mg/m2i.v.q3wn4018EnzingerCPT-11125mg/m2/wi.v.×4q6wn3815

15例为食管腺癌和贲门癌Lin&HechtCPT-11125mg/m2/wi.v.×4q6wn/y2614贲门癌除外第36页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三泰素单药治疗初治胃癌有效率约为4%-17%，对复治胃癌同样有效。与5－FU联合的有效率约29％－65％。泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似5％－20％。与5－FU联合的有效率约22％－86％。奥沙利铂联合5-FU/CF联合方案（FOLFOX6）治疗初治胃癌，有效率为46%。但到目前为止还没有单药治疗胃癌的公开资料。奥沙利铂对以往含PDD方案治疗过的胃癌病例仍然有效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。

第37页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三晚期胃癌化疗共识在过去的几年中，对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可观的成就；与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、CPT-11、奥沙利铂。许多著名的研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过II期/III期比较试验，必将确立胃癌最佳治疗方案。第38页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三胃癌化疗今后的趋向

第39页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三（一）高危分子生物学指标胃癌中发现c-erbB2、CyclinE过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，VEGF和EGF、αTGF和EGF受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均表示肿瘤恶性程度和预后差指标。细胞周期抑制器P16MTSI在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。uPA和PAI-1值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。COX回归分析显示PAI－1是一个独立预后因素。另外，uPA又是一个新的治疗靶点。许多研究评价了MSI与胃癌临床结果的相关性。MSI与肿瘤内的淋巴细胞浸润有显著相关性，发现具有MSI倾向的患者具有较好的预后。多位点MSI的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。第40页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三（二）胃癌的分子靶治疗单克隆抗体SC－1。是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（50kDa）。体外试验发现SC－1具有诱导胃癌细胞凋亡和抑制增殖的作用。即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃癌辅助治疗新药第41页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三E-cadherin基因特殊性的突变能在细胞膜上检测出来，并且能构建一种突变相关的单抗。最近，这些E-cadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13％。将植物或细菌毒素、药物、放射性元素与这些抗体结合，可能能特异性地治疗一些微小肿瘤，因此有可能成为辅助治疗、新辅助治疗和联合治疗的新途径。第42页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三Marimastat是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。采用Marimastat25-100mg口服28天，治疗35例初治原发性原位癌病人，随后立即做内窥镜评价。虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。在一个III期试验中，将Marimastat与安慰剂比较，治疗369例初治和复治胃癌，实验证明治疗组明显延长了无病生存期，并且有延长总生存期倾向。

第43页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃肠道癌化疗中的应用第44页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三叶酸代谢酶基因多态与5FU化疗疗效的关系

5－FU进入体内后，大约85％的药物被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，FUdR进一步磷酸化为有活性的5—FU代谢物，5－氟－2－脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即5，10—亚甲基四氢叶酸（MTHFR）存在条件下，FdUMP与胸苷酸合成酶（TS）形成一种稳定的共价络合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS导致dTMP的耗竭，从而干扰DNA的合成和修复。因此在这个过程中，DPD、TS以及MTHFR表达增高将对5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。第45页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三TS存在5种多态性，分别命名为TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等发现3R／3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R／2R纯合子个体高3．6倍，比2R／3R杂合子个体高1．7倍。在50例结直肠癌病例中，2R／2R纯合子患者的5－FU化疗的有效率（50％）明显高于3R／3R纯合子（9％）和2R／3R杂合子（15％）患者。Yoshinori等对115例术后口服5－FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R／3R纯合子患者的生存明显差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5－FU化疗疗效的预测指标。第46页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三亚甲基四氢叶酸还酶（MTHFR）研究发现MTHFR具有基因遗传多态性，最常见的是677C→T多态和1298A→C多态，前者在677位点发生C→T改变，后者在1298位点发生A→C改变。MTHFR基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使5，10－亚甲基四氢叶酸积聚，从而增加5－FU的抗瘤效应。第47页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三加拿大作者Cohen等发现结直肠癌患者MTHFR677C→T变异基因型的比例为61％。研究显示野生型纯合子（C／C）基因型患者经5－FU为主方案化疗的有效率47％，杂合子（C／T）和变异型纯合子（T／T）患者的有效率分别为67％和100％。因此MFHFR基因遗传多态性与5－FU化疗疗效之间具有相关性。第48页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与

胃癌患者对5－FU化疗敏感性的关系第49页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三75例晚期胃癌患者中，24例（32．0％）为MTHFRC／C基因型，33例（44．0％）为MTHFRC／T基因型，18例（24．0％）为MTHFRT／T基因型。表1

MTHFR基因型与疗效的关系基因型病例数PR（％）SD（％）PD（％）C／C242（8．3）9（37．5）13（54．2）C／T335（15．2）19（57．6）9（27．3）T／T1815（83．3）1（5．6）2（11．1）合计7522（29．3）29（38．7）24（32．0）T／T基因型有效率（83．3％）明显高于C／C基因型（8．3％）（χ2＝24．01，P＜0．001）同样明显高于C／T基因型患者（15．2％）（χ2＝22．7，P＜0．001）

C／C基因型有效率与C／T基因型之间无显著差异（χ2＝0．6，P＝0．439）第50页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三表2不同化疗方案中不同MTHFR基因型的有效率化疗方案基因型病例数（例）疗效(%)部分缓解稳定进展L-PF方案C/C80(0.0)3(37.5)5(62.5)C/T111(9.1)5(45.5)5(45.5)T/T86(75.0)0(0.0)2(25.0)CFH方案C/C51(20.0)3(60.0)1(20.0)C/T70(0.0)7(100.0)0(0.0)T/T44(100.0)0(0.0)0(0.0)CFL方案C/C60(0.0)2(33.3)4(66.7)C/T51(20.0)2(40.0)2(40.0)T/T00(0.0)0(0.0)0(0.0)L-PFT方案C/C30(0.0)0(0.0)3(100.0)C/T52(40.0)1(20.0)2(40.0)T/T43(75.0)1(25.0)0(0.0)CFLH方案C/C21(50.0)1(50.0)0(0.0)C/T51(20.0)4(80.0)0(0.0)T/T22(100.0)0(0.0)0(0.0)第51页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三采用非条件多元Logistic回归分析，调整了性别、年龄、化疗方案、辅助化疗因素的影响，发现C／C＋C／T基因型患者对化疗有效的可能性为T／T基因型患者的0．017倍（95％CI：0．003～0．102,P＜0．001）。第52页，讲稿共58页，2023年5月2日，星期三认为MTHFR基因多态性对预测以5－FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。采用的方法不需要检测癌组织中MTH