口服降糖药治疗评价与合理选择课件

口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药治疗评价与合理选择口服降糖药评价与合理选择山东大学齐鲁医院侯为开内容概述口服降糖药种类磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂合理选择联合用药研究小学数学高效的课堂教学行为，有利于培养学生学习数学的兴趣和积极性，能够有效提高课堂的活跃度和学生的思维能力。教师可以通过对教学方法和教学思想的改进，以活跃生动的课堂氛围，让学生更积极地参与到课程学习中，最大限度地提高数学课堂的有效性。一、培养小学数学高效教学行为的意义高效的课堂可以有效提高学生学习数学的积极性，激发学生的数学思维能力，丰富数学课程的内容，同时又能够使传统数学教学课程中呆板的教学模式得到优化。高效课堂注重培养学生的自主学习能力，通常是通过多媒体教学、在班内设立学习小组等教学方式，让学生的思维得到发散的空间，积极帮助学生解决学习中的疑难点。二、当前小学数学课堂教学的现状（一）课堂模块繁杂部分小学数学教师在课堂上设定了过多问题，将学生学习的重心放在小组学习上，往往花费了大量的课堂时间，不能使课程内容得到详细讲解，导致?W生无法深入学习该课程的知识和巩固数学知识以及加强对重点知识的记忆，最终导致数学课堂效率的低下。如果教师在一堂课内设置过多的教学情境，融入过多教学环节，而每个环节又无法让课程内容很好地衔接起来，就会导致学生在课堂上目不暇接，无法有效地吸收该课程的知识。（二）授课内容因循守旧由于当下时代信息技术高度发达，很多教师都通过网络查询来获取新的教学手段。但问题在于，部分教师没有经过充分思考，没有将自身的教学特点和班级教学需求融入其中，这就导致学生没有足够大的学习空间，制约了学生接受新知识的能力。（三）师生之间没有足够的交流和沟通虽然部分小学数学课堂开展了小组课堂活动，并且使用了多媒体技术进行教学，但学生往往在小组讨论中就只是对问题进行讨论，教师没有引导学生对于问题本身进行深入思考。如果教师没有足够的指导性，就不能达到正确的引导，无法掌握课堂氛围。教师和学生之间不能够进行有效交流，教师对于学生掌握知识的程度也不能充分了解，不能够进行有针对性的教学，对于学生的学习也形不成有效帮助。三、提高小学数学课堂教学效果的相关措施（一）对课堂内容进行有效的整合与设计一节课只有40分钟的课堂时间，教师必须要充分合理地运用，所以要科学正确地设计课程单元。一方面要给予学生足够的时间，对课程内容进行复习和学习；另一方面要带动学生在各个教学环节中保持注意力的高度集中，加强其对学习数学的积极性，确保学生不会因为教学环节过多而无法保持注意力，也不会因为单一的课程内容造成学生对新知识接受感到吃力。具体方案：教师在课堂上进行教学环节的转换时，在每个环节的转换过程中留给学生几分钟来复习和进行预习，这样能够有助于学生有效地吸收和掌握知识，一般一节课的教学模块在3～6个之间。（二）对课堂内容和教学环节进行创新小学数学教师可以针对小学生的思维模式，积极运用多媒体技术，在课堂上播放相关的动画短片、学习视频给学生演示课程，这有助于学生正确地理解课程知识，同时还在一定程度上激发了小学生学习数学的积极性。正确合理地在课堂上安排小组活动和现代化教学手段，创设良好轻松的学习氛围，可以有效提高数学课堂教学效果。例如，在学习《扇形统计图》一课时，教师可以利用多媒体来展示扇形统计图，引起学生的兴趣。教师可以对此提问“你们知道这是什么图形吗？”这就充分调动了学生的学习积极性，让学生能够更好地融入学习中，教师可以抓住机会，给学生讲解数学扇形统计图的相关知识。（三）加强师生之间的沟通交流课程教学要想做到因材施教，教师必须积极与学生沟通交流，掌握每个学生的个体特征，包括其学习基础和兴趣爱好等。教师可以在中考或者期末考试后，对于学生的错误题目进行统计，然后将数学题目在数学课上与学生一起进行研究和讨论。要想提高教学质量，就要关注目前小学数学的教学现状。只有这样才能够根据教学现状做出相应的改善策略，针对目前的小学数学教学现状，教师要注重对课堂内容的有效整合与设计，对课堂内容和教学环节进行创新，加强师生之间的沟通交流。只有这样才能够构建高效课堂，促进学生有效地进行数学学习，从而培养学生良好的学习习惯，促进学生今后的发展。农村学生相较于城里学生而言，他们生活中可感知的新鲜事物稀少，社交能力更无法与城里孩子相比；可供阅读的书籍匮乏，学生怕作文，尤其农村学生更怕作文。如何做到既能立足现有的作文教学理论和成功方法，又能够在这些理论和方法中寻求突破，走出一条更有助于提高农村小学生作文水平的训练之路呢？多年来，笔者一直努力探询，总结出了一些经验和方法。一、注重积累，通过多种渠道丰富作文内容（一）通过看图说话积累教育心理学研究表明：儿童的身心发展具有不平衡性，这种不平衡性表现在语言方面则是口头语言的发展先于书面语言的发展。抓住这一特点，从低年级开始，笔者就有意识地训练学生的表达能力。课堂上，通过色彩丰富，画面逼真的多媒体课件，通过教材中各种插图，引导孩子们去说自己的观察和发现，让学生先说，多说，说全说细。在说的基础上再让学生去试写，把自己说过的话完整的写下来。这样的指导对学生写作能力的培养非常有效。（二）通过写日记来积累坚持写日记是积累材料的最好方式，也是练笔的最佳途径，可以给学生一个自由表达的空间。日记的内容很广：自己的所见所闻、喜怒哀乐都可通过日记无拘无束地表达出来。比如结合农村小学生的实际，可让他们动手植树、种菜，也可以饲养一种自己喜欢的小动物，然后把栽种或饲养的过程以日记的形式写出来：或鼓励小学生帮助家人干农活，把自己干活时的感受和体验写下来。在这个过程中，让学生既感受到了劳动的辛苦与收获的快乐，又培养了他们的观察能力，更重要的是写起作文来有话可说、有情可抒。这样长期训练，学生的写作素材会逐渐丰富起来，写作兴趣也会逐渐被激发起来，。（三）通过课内外阅读来积累根据新课程标准的要求，在教学中要树立阅读为写作服务的思想，把阅读教学始终贯穿于作文教学之中。在阅读教学过程中，要时刻注意把阅读中的作文知识有效、合理地切入，通过导读、理解感悟、概括主要内容、总结写作方法等一个个训练环节，来丰富学生的作文知识，培养写作技巧。课外阅读对提高学生作文水平的作用也是不容忽视的。农村小学生所处条件有限，课外阅读量很少，脑海中的词汇单一，往往表达非所想。为了开阔学生视野、扩大知识面、丰富词汇的积累，教师可根据实际采取以下的做法：鼓励学生积极借阅图书室的图书进行阅读，在班级创建图书角，把自己的课外读物贡献出来，跟全班同学分享，最大限度地发挥资源优势。另外利用每天的课外活动时间安排全班学生进行课外自主阅读。为了避免学生读书的盲目性，使课外阅读能真正落到实处，每次让学生阅读之前，教师应根据学生认知水平、兴趣爱好让学生选好书，然后再教给学生读书的方法，让他们运用所学的读书方法进行有目的的广泛阅读。同时，让学生每人准备一个摘录笔记本，鼓励学生把课外读物中的优美词句、精彩片段摘抄下来，也可把对文中主人公的评价及自己读完后的感受写出来，并随时翻阅欣赏、细细品味。最后每月开展一次“读书成果汇报”活动，在活动中把自己的摘录笔记拿出来相互交流、欣赏，评出最佳摘录奖，这样激发了学生读书的兴趣，树立了读书信心，享受到了读书带来的成就与快乐。长期坚持，学生的语言积累丰富了，写起文章来，那些优美词句就如泉水般涌出，运用自如，得心应手。二、坚持以“说”促“写”，稳步提高学生的书面表达能力在平时的教学过程中，教师要为孩子创造“说”的机会。在低段教学中，笔者利用每天十分钟的早自习时间，让学生轮流上台“自由讲话”，内容不限，所见、所闻、所感都可以。到中高年级时，说话时间由短到长，说话内容和要求也由易到难，逐步限定条件，如开始说个笑话或讲个故事，到后来进行演讲比赛等。通过这个活动的坚持开展，笔者发现班上原本几个胆小内向的学生到后来上台时脸不再红了，头不再低着了，声音也洪亮了，既锻炼了学生的胆量，又提高了他们的语言表达能力。在语文教学中，我们要有意识地把学生的口头表达与书面作文直接挂钩，由观察到说话、由说到写，读写结合、以说促写，不断协调说与写的关系，学生的书面表达能力自然会得到稳步提高。三、重视作文的评改，让学生在评改中交流提高写作文难，批改作文更难。教师详细批改，工作量太重；简单批改，又怕达不到效果。那么如何使作文批改更有效？笔者认为师生不应把写作文当成孤立的个体任务，而应把它作为连接师生关系的纽带，沟通师生心灵的桥梁；把作文批改看作是一种阅读的交流。让学生参与到作文批改中，让作文批改成为教师与学生、学生与学生交流的场地。在评改学生作文时，可以采取阶梯式方式：自主评改――交互评改――教师评改。学生自改，变被动为主动，让学生成为作文批改的主人。老师在让学生自改作文前应进行指导，教给学生评改的方法：首先让学生对照题目，看自己的内容是否切题；其次，让学生检查文章的条理、详略的处理，中心材料是否充实具体；再次，检查是否有病句或错别字；最后，看看能否采用修辞手法使表达更准确，文章更精彩。学生自改后，小组同学参与互改，笔者发现小组同学在互改交流中，无拘无束、乐于交流，敢于阐述自己的见解，哪怕是一个小问题他们也会争得面红耳赤。他人评价时，无疑能让自己大受启发，以广阔的视野对习作进一步修改；评价他人时，亦能使自己得以借鉴，吸取他人的闪光点。这样的学习过程，既有利于培养学生自改作文的习惯，又使学生在自改作文中尝到了“自改成果”，取长补短。教师也能从精批细改的繁重劳动中解脱出来，成为作文批改的组织者、参与者和指导者，教给学生批改的方法，既促进大家情感交流，又提高了学生的写作水平。小学作文教学之路是坎坷不平的，要提高学生的写作水平并非一朝一夕就能做到的。语文教师要在教学理论中不断探索，在教学实践中获得启发，不断总结经验，努力让学生对作文由厌写变乐写，由被动变主动，由低效变高效，使学生能快乐作文，快乐成长。2型糖尿病的发生

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并发症大血管并发症2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT2型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%开始OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制

开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗降糖药的种类口服降糖药胰岛素胰岛素类似物口服降糖药分类促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪非磺脲类药物: 瑞格列奈增加胰岛素敏感性

双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂正在研究的其他降糖药糖异生抑制剂（LCATI，CPT）反调激素抑制剂（环式六肽生长抑素等）胃排空抑制剂（pramlintide）胰高血糖样因子-1（GLP-1）口服胰岛素胰岛素贴剂胰岛素喷雾剂胰岛素栓剂胰岛素滴鼻剂胰岛素降解抑制剂(氯喹、羟基氯喹）减肥药:β3-肾上腺受体激动剂Sibutramine胃动素受体激动剂(红霉素)溴隐亭IGF-1C-Peptide微量元素（钒，铬）血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血红蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血压（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90

体重指数（Kg/m²）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26

总胆固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目标良好一般不良IDF/WPR20022型糖尿病的治疗目的控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，有降脂改善微循环作用最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依从性佳

（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）无严重低血糖

使用口服药的注意要点

（1）个体化

（2）随机性

（3）选择病人的合理性

（4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求磺脲类药物

磺酰脲类分类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代

格列美脲(glimepiride)磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATP敏感钾通道组成模式图生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类受体通道亚单位SUR1在β细胞，大脑SUR2A在心脏，骨骼肌SUR2B在平滑肌Kir6.2PhysiologicRoleofKATPChannelsCellsPancreaticCardiacmuscleVascular

smooth

muscleStimulusGlucoseclosesIschemiaandhypoxiaopenIschemiaandhypoxiaopenEffectInsulinsecretion1.Reduceenergyconsumption2.Increasearrhythmias3.IschemicpreconditioningVasodilatationFromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.BasalstateofKATPchannelOpenClosedClosed心肌KATP

通道的作用是什么?心肌细胞K+正常地关闭心肌KATP

通道的作用是什么?心肌细胞K+心肌缺血ATP水平下降保护性的超极化作用在缺血时对通道的阻断作用有害吗?心脏缺血预适应小的缺血事件大的缺血事件格列苯脲阻断预适应:没有保护作用提示KATP通道参与高亲和性地抑制(onSUR)IC50格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲瑞易宁（格列吡嗪控释片）50nM10µM260nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM（2500nM）无效无效BaselinecharacteristicsType2diabeticsubjectsNondiabeticsubjectsn1212Age(years)57.0±8.756.3±9.3Men/women(n)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI29.5±3.229±1.9HbA1cbaseline6.1±1.2*4.6±0.4(n=11)*Durationofdiabetes(yearsmin-max)2.6(0.5–6.6)N/AFastingglucosebaseline(mmol/l)7.83±0.7*4.84±0.2*Dataaremeans±SDandn(%).*

P<0.05.LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P<0.05(),P<0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P<0.05(),P<0.01().磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。刺激胰岛素分泌血糖控制降低肝糖生成增加葡萄糖摄取肌肉肝脏胰腺SUs的作用机制磺脲类药物药代动力学化学成份

格列本脲

格列齐特

格列吡嗪

格列吡嗪

控释片

格列喹酮

达峰时间

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

维持时间

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途径

50%－尿

50%－粪便

60-70%－尿

20%－粪便

90%－尿

10%－粪便

90%－尿

10%－粪便

5%－尿

95%－粪便

代谢物

代谢物有降糖作用

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好磺脲类药物的副作用磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应--有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应磺脲类药物

各代SUs的作用特点

第一代SUs

剂量以g为单位降糖强度弱持续作用时间差异大毒副作用大,容易发生低血糖及其他毒副作用第二代SUs

剂量以mg为单位降糖强度强有些种类有胰腺外周作用副作用少受其他药物的影响和干扰小可能有改善血小板功能,防治微血管病变的作用第三代SUs

剂量更小作用于65kD蛋白受体外周作用强,可促进GLUT细胞膜位移

磺脲类药物

SUs的评价-1降糖强度:中等降糖强度。单位mg重量降糖强度顺序为

glimepiride

No3.generation

﹥glibenclamide﹥glipizide﹥glibornuride

﹥gliquidone﹥gliclazide

No2.generation

﹥tolbutamide

No1.generation

降糖幅度：降低FBG1.7～5.0

降低P2hBG5.0～6.1

降低HbA1c2%

磺脲类药物

SUs的评价-2适应症：T2DM,尚有一定量胰岛素分泌者（残存β-cell﹥30%）

单纯饮食、运动等基础疗法控制不达标者；病程相对较短者（5～10yr）

无严重急、慢性代谢并发症者无严重肝、肾、心等脏器功能不全者基础治疗后FBG﹤16.7mmol/L者禁忌症：T1DM、T2DM除外以上情况者、GDM、SecondaryDM副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等药物相互作用：增强因素：解热镇痛药Aspirin；抗菌药磺胺药、异胭肼等；β受体阻滞剂心得安等；降压药利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等减弱因素：升糖激素TH、GlucocorticoidH；Estrogen；Thiaginediuretic；CentraldepressantandAntiepiletic“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低

PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent

(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治疗的需求小结磺酰脲类药物-1注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物小结磺酰脲类药物-2对于发生过严重心血管事件者要慎重选择AMI及冠脉再通术后者，急性期禁用SusCAD无急性缺血者，宜用SUR-1选择性强的药物非磺脲类INS促泌剂格列奈类非磺脲类INS促泌剂种类及化学本质

苯甲酸衍生物瑞格列奈（Repaglinide）、Mitiglinide

氨基酸衍生物那格列奈（Nateglinide）瑞格列奈的化学结构化学名称:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide非磺脲类INS促泌剂

作用机制RepaglinideandMitiglinide：作用于cell膜受体，与SUs类作用机制类似，但结合位点不同（2.4二硝基酚解除线粒体氧化磷酸化偶联后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinide的作用。Nateglinide：既作用于cell膜特异受体，又作用于SUs受体，促INS分泌作用强于Repaglinide。去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400非磺脲类INS促泌剂

作用特点Repaglinide特点餐时血糖调节剂（PGR）

起效快：30min起效，1hr达峰半衰期短：Half-life1hr

代谢清除快：肝脏p450酶系代谢，4hr后代谢清除，92%经肝脏Mitiglinide（KAD-1229）已进入二期临床试验。Nateglinide特点PGR

起效更快：10min起效，0.78hr达峰半衰期更短：0.78hr左右代谢清除更快：经肝脏代谢，95%经粪便非磺脲类INS促泌剂

评价降糖强度中等降糖强度，降糖强弱顺序为：

Nateglinide﹥Repaglinide﹥Glimepiride﹥Glibenclinide﹥降糖幅度

Repaglinide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6mmol/L,HbA1c2%左右优点

PGR，起效快，达峰快，排泄快降糖效果好不易加重IR，适合于肥胖患者

Repaglinide不进入细胞内，不抑制蛋白质（Proinsulin）合成药物耐受性好，极少在血中蓄积，90%以上经肝-粪途径排泄适应症同SUs适应症，但轻度肾功能受损者可选用禁忌症同SUs适应症副作用：低血糖反应、消化道反应、过敏反应、体重增加等-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲双胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂

曲格列酮

瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)瑞格列奈与二甲双胍联合应用二甲双胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲双胍+瑞格列奈(n=27)时间(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前联合(4mg瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27)NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28)–周3630剂量调整期

20天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*Visit12911131517筛查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素*p=0.011**p=0.001***p=0.001轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%

经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较小结格列奈类促胰岛素分泌剂类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙)促进胰岛素第一时相的分泌可与双胍类、噻唑烷二酮类药物联合使用可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用进一步得到重视双胍类(OB)药物双胍类药物种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物的药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)格列苯脲(n=24)格华止(n=24)星期2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p<0.001=10Ib双胍类药物优点

（二甲双胍）降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见OB类药物评价降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺序为：

phenformin﹥metformin降糖幅度：降低FBG3mmol/L，P2hBG3～5mmol/L左右降低HbA1c1.5%右优、缺点

Metformin

肠道局部作用、改善周围组织INS敏感性及降脂作用较强乳酸酸中毒等副作用相对较少，适应范围更广有改善INS敏感性的作用口服有减肥作用尤其适合肥胖2型DM

Phenformin

易诱发乳酸酸中毒，国外已淘汰，但国内仍在应用适应症：2型肥胖DM患者首选；与其他药物联用于除GDM以外的所有DM患者禁忌症：DM并急性代谢紊乱；严重慢性并发症；严重心、脑、肾功能受损者；严重应急状态；GDM小结双胍类药物肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物肾功能不全禁用败血性休克或大手术过程中禁用血肌酐水平升高，应停药饭中或饭后服用以避免胃肠道不适注意事项胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001格列酮类的作用机制

格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)?激活PPARγ增强胰岛素作用

及使血糖正常的过程

骨骼肌脂肪细胞PPARγTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPARγ减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化噻唑烷二酮类的作用机理(2)

促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素

激活的GLUT-4转位

denovo

合成胰岛素罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮TZD的常用剂量药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝脏代谢方面的区别罗格列酮吡格列酮曲格列酮药物总剂量（mg）罗格列酮:4-8200-600吡格列酮:15-45代谢结合方式苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？）肝CYP3A4诱导罗格列酮：无吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少TZD类药物评价降糖强度：中等强度，降糖顺序

Rosiglitazon>Piglitazon降糖幅度:↓FBG3～4,P2hBG4mmol/L,↓HbA1c0.8～1.8%优、缺点:降糖效果较好增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保护胰岛细胞有降脂(TG)作用,Rosiglitazon<Piglitazon

有肝损害性,易加重肥胖,价格贵适应症:T2DM禁忌症:基本同其他OHAs小结噻唑烷二酮类药物

促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖种类:匹格列酮、罗格列酮注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药进一步得到重视胰岛素增敏剂

TZD与二甲双胍的区别胰岛素增敏剂双胍类格列酮类作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类α-糖苷酶抑制剂种类及化学结构阿卡波糖（Acarbose）

假性四糖：C25H43O18N

商品名：拜唐苹伏格列波糖（Voglibose）

类呋喃结构：C10H21NO7

商品名：倍欣米格列醇（Miglitol）

类葡萄糖结构，1-去氧野厩霉素的衍生物商品名α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mgα-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻α-GlycosidaseInhibitor

评价-1降糖强度：中等降糖强度，降糖强弱顺序为：

Voglibose﹥Miglitol﹥Acarbose降糖幅度：降低FBG1mmol/L，P2hBG1～3mmol/L左右,降低HbA1c0.5%右右优、缺点

Acarbose日剂量150～300mg/d

广谱α-GlycosidaseInhibitor

降低PBG效果较好,P2hBG下降幅度约为1.37～2.78mmol/L,间接降低FBG

原形吸收极少,约1%～2%,加之局部降解产物,吸收总量<35%,总剂量的51%经粪便排出降糖效果欠理想,易发生腹胀、排气、肠鸣、腹泻α-GlycosidaseInhibitor

评价-2Voglibose日剂量0.6～0.9mg/d

选择性α-GlycosidaseInhibitor

总体降糖效果不如Acarbose

相应副作用较少适应症：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者禁忌症：严重肝、肾、心功能不全者；年龄<18yr者,其他同OB类小结-糖苷酶抑制剂一线治疗药物？肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用作用不会随用药时间推移而降低无严重的不良反应降糖药的合理选择降糖药选择的基本原则根据病史选择药物根据病情选择药物降糖药选择的基本原则最小的INS浓度最小的影响病人生活方式的给药方式最小的低血糖反应发生几率最小的对病人的要求最小的体重增加最小的费用根据病史选择药物

T2DM

肥胖者首选OB或OAC、TZD

消瘦者首选INS促泌剂T1DM

首选INS治疗可适当选择OB或OAC老年DM，不宜选择强效INS促泌剂，如glibenclamide有酮症倾向及缺氧可能者，不宜用OB有严重心、肝、肾、脑功能受损者，不宜用OB或SU，TZDGDM不用OHAs继发DM，首选INS，亦可选用OB或OAC，一般不用SU根据病情选择药物初治者，未经基础治疗

FBG<11.1mM,首先基础治疗若仍FBG>11.1mM,提示INS不足,加用OHAs,可选用OB或INS促泌剂,OB+INS促泌剂、TZD未经基础治疗,FBG>16.7mM,提示INS不足,加用OB+INS促泌剂,或直接应用INS经基础治疗,FBG>16.7mM,提示INS严重不足,应使用INS应急状态，如严重感染、手术、外伤，或严重慢性并发症，不宜选用OHAs，应使用INS2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90％的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰围>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰围>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998治疗程序肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用格列酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败对于有代谢综合征的患者应该尽早使用格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4