肿瘤分子靶向药物

关于肿瘤分子靶向药物第1页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开展了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。第2页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

肿瘤分子靶向治疗的其特点(1)属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程；(2)这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；(3)应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。第3页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

目前临床分子靶向药物按化学结构可分为单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)两大类第4页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三按作用的靶点可分为1)以EGFR为靶点药物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制剂：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib；4)Src抑制剂：Dasatinib；5)PDGF抑制剂：Imatinib；6)mTor抑制剂：RAD001；7）抗HER-2单抗；8）抗CD-20;第5页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的特点比较

单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂 高选择性、特异性强低选择性(一般可拮抗多种抗

(与受体结合)体）静脉注射 口服 半衰期长 半衰期短(每天应用) 肿瘤穿透力差 肿瘤穿透力强 下调受体水平 不下调受体水平 介导免疫反应 不介导免疫反应 副反应：过敏 副反应：腹泻/皮疹 第6页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，对细胞发育及生长起着关键的作用。研究表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调，导致肿瘤增殖、侵袭和转移。

EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER)之一。第7页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、Heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Betacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要是EGF和TGF-α。第8页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、分化及转移等多种生物学效应。第9页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关，EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞表达EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)大多数过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号转导启动并加强。第10页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三肿瘤EGFR过度表达或功能失调 HER1/EGFRHER1/EGFR表达率突变率

乳腺癌 14%~91% 78% 大肠癌 25%~77% NA 食管癌 35%~88% NA 胶质瘤 40%~60% 57% 头颈部鳞癌 95%% NA 非小细胞肺癌 40%~80% 16% 卵巢癌 35%~70% 73% 胰腺癌 30%~50% NA 前列腺癌 41%~100% NA 第11页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Herceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体1998-09-25FDA批准用于曾经化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者2000-02-09FDA批准联合紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注，后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注第12页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Herceptin(trastuzumab)HER2过表达的检测荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达

Herceptin的使用欧盟药品管理局：IHC（++/+++）FDA：IHC（+++）第13页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Herceptin单药治疗乳腺癌222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌患者入组总有效率（ORR）：14%，其中CR8例，PR26例中位缓解时间：9.1个月中位生存期：13个月IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效率：6%（P=0.06）患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善第14页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Herceptin联合化疗第15页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Iressa单药治疗NSCLCIDEAL1*250mg500mgIDEAL2**250mg500mg病人数104106102114三线化疗44%43%100%100%有效率%18.419.011.88.8中位生存（月）7.68.06.55.9一年生存率

35%30%29%24%

症状改善

40%37%43%35%第16页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Iressa疗效分析人种(IDEAL1only)日本人ORR27%(CI19-37%)白种人ORR性别(IDEAL1+2)女性ORR25%(CI19-33%)男性ORR8%(CI5-12%)11%(CI6-19%)吸烟史(IDEAL1+2)非吸烟者ORR31%(CI23-40%)吸烟者ORR8%(CI5-12%)病理组织学(IDEAL1&2)腺癌n=275 ORR19% 鳞癌 n=75 ORR7% 未分化 n=35 ORR3%混合型 n=26 ORR4%大细胞 n=11 ORR9%没有纪录 n=3 ORR0%第17页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Iressa与EGFR突变突变似乎是一种活化性突变，使TK对Iressa更为敏感突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致:女性>男性腺癌>其他非吸烟者>吸烟者日本人>白种人突变同客观缓解相关帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚第18页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三

对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的有效率为71.2%，对EGFR野生型的患者，吉非替尼治疗的有效率为1.1%

对EGFR突变阳性的患者，化疗的有效率为47.3%，对EGFR野生型的患者，化疗的有效率为23.5%

中国研究表明：EGFR-TKI治疗未经选择的患者有效率30%左右，若选择优势人群有效率约为50%。EGFR突变为19、20、21外显子突变，突变多采取直接测序法，其敏感度及特异性较高。EGFR外显子19、21突变与疗效相关，且突变占所有突变率90%。如果根据EGFR敏感基因突变选择患者，有效率可达70-80%，再此基础上再加上耐药基因突变（如KRAS，T790M）选择患者，有效率可达80-95%第19页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三西方研究数据表明，KRAS突变的NSCLC患者生存预后差，NP辅助化疗无获益，对吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感。一项荟萃分析表明：EGFR-TKI对KRAS突变型患者的有效率为3%，对野生型患者可达26%第20页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Tarceva(erlotinib)erlotinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂2004-11-18FDA批准用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗推荐剂量150mg，每日1次，于餐前1小时或餐后2小时口服2005-11-02FDA批准联合健择用于局部进展期不可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗推荐剂量100mg，每日1次，于餐前1小时或餐后2小时口服，联合健择第21页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Tarceva单药治疗非小细胞肺癌731名既往曾行化疗的局部进展或转移性非小细胞肺癌患者入组第22页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Tarceva单药治疗非小细胞肺癌第23页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治疗217例EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗，获得12.2%CR，中位PFS为14m，中位OS达27m，有三分之一患者生存期长达三年以上。第24页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治疗患者的PFS仅为9—10m，而厄洛替尼治疗的PFS为13—14m。但尚无头对头试验。第25页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Tarceva联合健择治疗胰腺癌569名局部进展无法手术的或转移性胰腺癌患者入组第26页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Erbitux(cetuximab)cetuximab

是一种人源化嵌合的抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于EGFR的细胞外段2004-02-12FDA批准可联合伊立替康用于EGFR阳性的既往含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，或单药用于EGFR阳性的无法耐受含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者2006-03-01FDA批准联合放疗治疗局限的进展期头颈部鳞癌，或单药治疗含铂方案治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌第27页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Erbitux(cetuximab)首次负荷剂量400mg/m2，120分钟静脉滴注，后每周维持剂量250mg/m2，60分钟静脉滴注联合放疗时，首次给药在放疗开始前1周，后每周在放疗前1小时给药如发生输液反应，可使用抗组胺药（如50mg苯海拉明）疗效与KRAS突变相关，无KRAS突变者有效率高（68.4%vs0%，p=0.0003），总生存期长（16.3mvs6.9m，p=0.016）对转移性结肠癌患者的疗效与EGFR复制数量（FISH法）相关第28页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Erbitux治疗结直肠癌329名EGFR阳性的，曾使用含伊立替康方案化疗后进展的转移性结直肠癌患者入组第29页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Erbitux治疗头颈部鳞癌424名未经治疗的III/IV期的头颈部鳞形细胞癌患者入组第30页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Gleevec(imatinib)imatinib是一种人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受体酪氨酸激酶2002-02-01FDA批准用于CD117阳性的、不可切除的或转移性恶性胃肠道间质瘤推荐剂量为400-600mg/每日，口服第31页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Gleevec治疗恶性胃肠道间质瘤147名无法手术的或转移性恶性胃肠道间质瘤患者入组结果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）第32页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三伊马替尼耐药伊马替尼治疗GIST失败的原因主要包括耐药及不能耐受。原发性耐药占10—14%，出现在开始治疗的3—6m，主要原因是KIT外显子突变和PDGFRa突变。KIT外显子11突变患者PFS及OS显著高于外显子9突变及野生型患者。继发性耐药基本上在治疗2年后出现，且大概以每年10%的比例增加，耐药率约为40—50%，伊马替尼的继发性耐药主要与KIT外显子13/14/17基因突变相关，这部分患者采用舒尼替尼治疗能取得一定的疗效第33页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Avastin(bevacizumab)bevacizumab是一种重组人源化抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，可抑制VEGFR的生物学活性2004-02-26FDA批准联合静脉含5-Fu方案一线治疗转移性结直肠癌推荐用法：联合IFL方案时5mg/kg，联合FOLFOX4方案时10mg/kg，静脉滴注，每14日1次使用后引起消化道穿孔的机率为2.4%术后至少28日才可用药，切口必须完全愈合第34页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Avastin联合IFL方案813名既往未经治疗的转移性结直肠癌患者入组第35页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Avastin联合FOLFOX4方案829名曾接受含伊立替康和氟尿嘧啶方案化疗的转移性结直肠癌患者入组入组患者分别接受Avastin单药（10mg/kg）、FOLFOX4方案、或者Avastin联合FOLFOX4方案治疗三组的中位无进展生存时间分别为3.5个月、5.5个月、7.4个月，三组的中位生存期分别为10.2个月、10.7个月、12.5个月单独应用Avastin与单独应用FOLFOX4方案并无显著差异，而联合用药组在中位无进展生存时间及中位生存期方面均较单独用药组有显著优势第36页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Alimta(pemetrexed)pemetrexed是一种多靶点叶酸拮抗剂，可以抑制叶酸合成通路上的多种关键酶，其主要作用是抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase,TS）、苷氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GARtransformylase,GARFT）及二氢叶酸还原酶（DHFR）2004-02-04FDA批准用于治疗不能手术的恶性胸膜间皮瘤2004-08-19FDA批准用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗推荐剂量500mg/m2，静脉滴注10分钟以上，每3周1次第37页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Alimta治疗非小细胞肺癌448名既往曾行化疗的III/IV期非小细胞肺癌患者入组治疗同时给予叶酸及维生素B12第38页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Alimta治疗非小细胞肺癌第39页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Bexxar(tositumomab)Bexxar是一种单抗-放射性同位素偶联物，包括一种鼠源性抗CD20的单克隆抗体tositumomab，以及可携带Iodine-131的tositumomab2003-06-27FDA批准用于Rituxan

耐药、化疗后复发的CD20阳性的滤泡状NHL2004-12-22FDA批准用于复发的或耐药的未接受过Rituxan治疗的低分化滤泡状NHL先给予450mgtositumomab，静脉滴注60分钟，再给予携带5.0mCiI-131的35mgtositumomab，静脉输液20分钟，观察放射性物质的体内分布，7-14日后再给予450mgtositumomab，静脉滴注60分钟，及携带65-75cGyI-131的35mgtositumomab第40页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Bexxar治疗NHL试验1：40名至少接受过4次Rituxan治疗后病情进展的低分化或滤泡状NHL患者入组试验2：60名化疗后复发的低分化或滤泡状NHL患者入组第41页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Nexavar(sorafenib)sorafenib是一种多激酶抑制剂，可靶向raf激酶及多种受体酪氨酸激酶包括VEGFR、PDGFR2005-12-20FDA批准用于进展期肾细胞癌推荐剂量400mg，每日2次，于餐前1小时或餐后2小时口服，如无法耐受可降低剂量至400mg，每日1次或隔日1次第42页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Nexxar治疗肾细胞癌769名既往曾接受系统治疗的低危或中危的进展期肾细胞癌患者入组中位无进展生存时间：167dvs84d患者生存期显著延长，尚未到观察终点第43页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Sutent(sunitinib)sunitinib是一种多个受体酪氨酸激酶（>80个）的抑制剂，可靶向VEGFR、PDGFR、KIT、CSF-1F2006-01-26FDA批准用于：1、伊马替尼治疗无效或无法耐受伊马替尼的GIST；2、转移性肾细胞癌推荐剂量50mg，每日1次口服，服用4周后休息2周第44页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Sutent治疗GIST312名既往接受过imatinib治疗后进展的或无法耐受imatinib治疗的恶性胃肠道间质瘤患者入组第45页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Sutent治疗GIST第46页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Sutent治疗肾细胞癌试验1：106名曾接受过干扰素和/或白细胞介素2后影像学检查证实复发的患者入组试验2：63名曾接受过细胞因子治疗后复发或无法耐受细胞因子治疗的患者入组第47页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三研究显示：INF-a治疗肾癌的ORR为8—13%，中位PFS2.8-5.6m，中位OS约1年；舒尼替尼治疗肾癌的ORR为47%，中位PFS11m，中位OS约26.m；近年来，舒尼替尼、索拉菲尼、替西罗莫司、Anastin（联合INF-a）、衣维莫司、帕唑帕尼相继被FDA批准用于晚期RCC一线治疗。舒尼替尼适于各种病理类型RCC，其副作用多为心血管毒性、左室射血分数下降、骨髓抑制等，出现上述情况，及时减量或停药。第48页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三美国一项回顾性研究显示：索拉菲尼序贯舒尼替尼治疗教舒尼替尼序贯索拉菲尼延长晚期肾癌患者的持续治疗时间（20.5mVS15.8m），TTP(18.0mVS8.5m)。第49页，讲稿共55页，2023年5月2日，星期三Velcade(bortezomib)bortezomib是一种蛋白酶小体抑制剂，阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡2004FDA批准用于既往治疗后复发的多发性骨髓瘤推荐剂量1.3mg/m2，3-5秒静