肿瘤感染患者的治疗

关于肿瘤感染患者的治疗第1页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三

内容粒缺伴发热患者抗菌药物临床应用肿瘤患者抗感染诊疗策略肿瘤患者感染的特点第2页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三肿瘤病人感染的特点宿主的易感因素主要的病原学类型肿瘤并发感染的临床特点第3页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三易感因素恶性肿瘤本身与免疫缺陷有关粒细胞减少(反复多次接受化疗、放疗)生理性局部防御屏障破坏(肿瘤局部浸润、手术切除、创伤性操作，人体正常解剖结构发生变化)免疫抑制剂的使用（皮质激素）营养衰竭，加重免疫功能障碍第4页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三病原学特点60s,70s:以G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s—至今：G+菌开始有上升的趋势原因：广泛应用留置静脉导管广泛采用抗G-菌药物预防等耐药菌增多：绿脓杆菌和肠杆菌对第三代头孢菌素的耐药率均达到9%～16%，个别达30%以上第5页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三肿瘤并发感染的临床特点(1)临床表现不典型,炎症反应不完全,

发热常为唯一表现(2)诊断困难,多次血液、体液等标本培养致病菌的阳性率不一致(3)感染的常见部位是上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流(4)感染易扩散,败血症的发生率、死亡率高第6页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三

内容粒缺伴发热患者抗菌药物临床应用肿瘤患者抗感染诊疗策略肿瘤患者感染的特点第7页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三临床应用抗菌药物策略5W原则WhetherWhereWhatWhichWhen第8页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三Whether：是否存在感染全面仔细分析肿瘤患者病情，掌握其基础疾病，既往病史，发病诱因以及近期肿瘤治疗干预手段；仔细系统的临床查体和客观性检查，如超声、影像学检查等；必要的实验室检查：外周血白细胞计数，血液标本、引流液、浆膜腔积液培养；CRP、PCT，G试验，GM试验等第9页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三Where：感染的可能部位口腔粘膜、食道、鼻腔、鼻窦胸腔、肺腹腔、胃肠道、肝脏、胆道等中心静脉插管伤口，局部蜂窝织炎等中枢神经系统泌尿道对于有相关临床症状体征的部位进行针对性检查，影像学、超声等，并力争在第一时间获取相关部位标本进行涂片、培养，甚至组织学检查或者相应免疫学检查，以明确感染部位。第10页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三What：导致感染的致病菌参照感染的部位呼吸道、胸腔：G+球菌：葡萄球菌

G-杆菌：肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、不动杆菌以及阴沟肠杆菌等真菌：曲霉菌腹腔、盆腔:G-杆菌(肠杆菌属)、肠球菌、厌氧菌皮肤、导管相关性：G+球菌(葡萄球菌)、真菌(念珠菌)强调不同时间、不同地域、不同病区的流行病学第11页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三Which：临床选用何种抗生素发挥抗生素的最优化的临床效应,依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为：浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。选择靶组织浓度高的抗生素。第12页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三When：使用抗生素时机第13页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三When：停用抗生素时机我国卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》对于抗感染疗程的叙述是:疗程因感染不同而异。一般是体温正常，症状消失后72--96h；对于特殊的疾病，疗程要延长。经治疗后临床疗效评价显效以上，细菌学培养显示病原菌被清除，呼吸道感染细菌学检查病原菌被清除或经临床讨论认定为定植菌。第14页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三

内容粒缺伴发热患者抗菌药物临床应用肿瘤患者抗感染诊疗策略肿瘤患者感染的特点第15页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三粒缺/粒缺伴发热定义中性粒细胞缺乏（粒缺）的定义：

–ANC＜0.5×109/L或预计48小时内ANC将＜0.5×109/L术语“严重的”中性粒细胞减少ANC＜0.1×109/L中性粒细胞缺乏伴发热(粒缺性发热)的定义：

单次口温测量≥38.3℃或口温≥38.0℃且持续1hFebrileNeutropenia（FN）发热在粒缺肿瘤患者较为常见

–化疗≥1个周期的实体瘤患者约1050%出现发热

–

化疗≥1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热第16页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三

粒细胞计数越低感染发生率越高<100101-500501-1000粒细胞缺乏粒细胞减少>1000感染比例(%)粒细胞数(mm3)粒细胞计数小于100/l时，患者发生感染的比例最高NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.第17页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三肿瘤粒缺发热多由感染所致粒缺伴发热肿瘤患者，64.5%的发热由感染所致SacarSetal.JInfectDevelopingCountries2008;2(5):359-363.第18页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三粒缺性发热的发病率/死亡率粒缺性发热的发病率

AML诱导化疗7090%老年人接受CHOP3545%

NHL患者化疗1020%粒缺性发热的估计死亡率

血液恶性肿瘤可达11%

实体瘤5%–G+细菌5%–G-细菌18%第19页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三第20页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三粒缺伴发热抗菌药物临床应用指南粒缺性发热常见病原菌粒缺性发热高危和低危患者的识别初次评估期间应做的特殊检查和培养初始经验性抗菌治疗更换抗菌药物的时机及更换方法经验性抗菌治疗疗程抗菌药物预防给药第21页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三尽早抗菌治疗！！绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，感染部位不明显或难以发现，也无阳性培养结果。专家组还是推荐对每位粒缺性发热患者在出现临床表现后尽早应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展，早期处理可以大幅改善临床结局。第22页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三常见细菌病原体分布G-菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌G+菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属。第23页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三发生严重感染并发症的风险评估

低危患者：中性粒细胞缺乏预期在7天内消失无活动性内科合并症同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗第24页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三发生严重感染并发症的风险评估高危患者：符合以下任一项标准严重中性粒细胞缺乏（≤0.1×109/L）或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天有任一种内科合并症，包括：血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难消化道症状，包括腹痛、恶性、呕吐或腹泻新发的神经系统或精神状态的改变血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有慢性肺部疾病肝、肾功能不全（定义为转氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min)第25页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三初次评估实验室检查全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度血培养至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位培养患者体重<40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93第26页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三初始经验性抗菌药物治疗目的降低细菌感染所致的严重并发症和病死率选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和良好安全性的药物原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果第27页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三美罗培南-西司他丁亚胺培南-西司他丁帕尼培南-倍他米隆头孢吡肟头孢他啶哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦单药治疗----抗假单胞菌β内酰胺类高危患者住院静脉经验性抗菌治疗初始经验性抗菌药物治疗第28页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三第29页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显降低。凝固酶阴性葡萄球菌是粒缺患者中最常见的血流感染病因，但该类病原菌致病毒力较弱、很少引起病情迅速恶化。过度应用万古霉素还可能导致不必要的不良反应，并可能导致肠球菌属耐药发生和金黄色葡萄球菌属敏感性下降。不推荐万古霉素（或其他抗需氧G+活性药物）作为标准初始抗菌药物的一部分特定情况下可以考虑使用第30页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；任一部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。需联合使用抗G+菌药物第31页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三联合用药有并发症（例如低血压和肺炎）疑有或确诊为抗菌素耐药：

在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）第32页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三联合用药MSRA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。VRE：早期加用利奈唑胺或达托霉素。ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类。KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）

第33页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三低危患者初始治疗对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。第34页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三初始治疗是否抗真菌？中性粒细胞缺乏早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞缺乏经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少≥2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染。第35页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三更换抗菌药物的时机及方法更改初始抗菌治疗方案应根据危险分层、确诊感染的病原菌和患者对初始治疗的反应等因素进行综合判断。极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染性发热的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物。第36页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三如果首先应用万古霉素或其他覆盖G+的抗菌药物那么在未发现G+感染证据时应尽早停用抗G+药物。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的粒缺患者，应将其抗菌方案扩展至能够覆盖耐药性G-和G+以及厌氧菌和真菌。加用经验性抗真菌治疗：1、应用广谱抗菌药物治疗4-7天后仍有持续或反复发热的高危患者

2、预计中性粒细胞缺乏持续>10d的患者更换抗菌药物的时机及方法第37页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至ANC≥0.5ⅹ109/L），如临床需要用药时间可适当地延长。对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位。对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC≥0.5ⅹ109/L时停药。如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍然存在中性粒细胞缺乏的患者可以考虑执行预防性用药方案直至血细胞恢复。经验性抗菌治疗疗程第38页，