他扎罗汀及其在皮肤科的应用

他扎罗汀及其在皮肤科的应用(yìngyòng)中国医学科学院皮肤病研究所孙建方第一页，共三十五页。精选课件历史(lìshǐ)回顾

1931年Karre测得vitA的结构获诺贝尔奖 1943年人工合成维生素A 1946年合成全反式维甲酸 1959年开始外用全反式维甲酸治疗角化过度性皮肤病 1968年罗氏药厂筛选了1500种化合物，开发(kāifā)了多个维甲酸类药物上市。第二页，共三十五页。精选课件维甲酸分类(fēnlèi)第一代：全反式维甲酸、异维甲酸第二代：阿维A酯、阿维A、维甲酸已酰胺第三代：芳香(fāngxiāng)维甲酸已酯、阿达帕林、他扎罗汀第三页，共三十五页。精选课件维甲酸受体及分布(fēnbù)二种受体三种亚型：RAR有α、β、γ亚型RXR有α、β、γ亚型共6种维甲酸受体亚型，人体皮肤(pífū)中主要为RARγ，占RARs的90％，其次为RARα。第四页，共三十五页。精选课件

RARRXRαβγαβγ9－顺维甲酸＋＋＋＋＋＋全反式维甲酸＋＋＋－－－阿达(ādá)帕林－＋＋＋－―－他扎罗汀－＋＋＋＋＋－－－他扎罗汀酸＋＋＋＋＋＋－－－第五页，共三十五页。精选课件他扎罗汀历史(lìshǐ)1996年12月在德国上市，用于治疗银屑病，1997年6月在美国上市，治疗银屑病及痤疮(cuóchuānɡ)，此后在英国、爱尔兰及加拿大等国上市。其凝胶制剂最早由美国Allergan公司研究开发，第六页，共三十五页。精选课件他扎罗汀的药物(yàowù)动力学吸收：外用大多保留于皮肤(pífū)表面或皮肤(pífū)内银屑病皮损非封包10h吸收<1%正常皮肤封包10h吸收<6％第七页，共三十五页。精选课件

代谢：Tzr在皮肤或血浆内经水解酶代谢成他扎罗汀酸，进一步氧化(yǎnghuà)成亚碸基、磺基及其他极性代谢产物，具有活性,而Tzr仅是前体药。Tzr透皮吸收少，快速被代谢，防止该药在体内聚集。第八页，共三十五页。精选课件

排泄(páixiè)：T1/2β17～18h，全部清除经尿2～3天，经粪7天，排出量为用药量的2.6％

Tzr安全性：局部外用无光毒性、光敏性反应，未见系统不良反应，无致癌及致突变作用。

第九页，共三十五页。精选课件

0.1％Tzr凝胶涂20％体表(tǐbiǎo)皮肤7天，每天一次， 血中最大Tzr浓度0.72ng/ml0.1％Tzr治疗银屑病12周，血中Tzr浓度0.83ng/ml0.05％Tzr治疗银屑病12周，. 血中Tzr浓度0.45ng/ml第十页，共三十五页。精选课件

601例银屑病经0.05～0.1％Tzr治疗后仅4例血浓度(nóngdù)>12ng/ml，最大浓度(nóngdù)6.1mg/ml，90％患者血样<1mg/ml，50％患者<0.05ng/ml，（可检出的低值）。第十一页，共三十五页。精选课件

大鼠口服Tzr引起发育迟缓，长期(chángqī)大剂量（≥0.25mg/kg/d）出现动物死亡、血酯高、骨损害等不良反应。致兔及鼠畸形及胚胎着床丢失，是银屑病外用20％体表面积用药有13倍及0.7倍。第十二页，共三十五页。精选课件

育龄期妇女在严格避孕情况(qíngkuàng)下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。但也有建议孕妇、哺乳期禁用，停药后避孕一年的规定。第十三页，共三十五页。精选课件

他扎罗汀结构(jiégòu)英文名：TazaroteneGel(代号(dàihào)：AGN190168)

化学名：6-[（3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-）乙炔基]-3-吡啶(bǐdìng)羧酸乙酯第十四页，共三十五页。精选课件

烟酸结构N使乙基乙酯迅速代谢成活性游离酸形式S在酯环中迅速氧化灭活代谢。因此该药的药代动力学特点，对全身影响很小，避免口服维甲酸引起(yǐnqǐ)的多系统的不良反应。第十五页，共三十五页。精选课件维甲酸作用(zuòyòng)机制影响细胞分化：对诸多细胞分化标志有下调作用，例谷氨酰转移酶、套膜蛋白、转移抑制相关因子蛋白、抗白细胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、细丝聚集素、小脯氨酸蛋白等，影响细胞的终末分化，使细胞平均体积减少，降低角质层粘聚力，损伤其渗透(shèntòu)屏障作用，使皮肤失水增加。第十六页，共三十五页。精选课件

免疫调节作用：低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助(fǔzhù)抗体产生，增加同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，抑制淋巴细胞增殖。第十七页，共三十五页。精选课件

抑制(yìzhì)皮脂分泌：使皮脂腺基底细胞成熟延长，细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞比例下降，导致皮脂合成减少。第十八页，共三十五页。精选课件

抗炎作用：损伤单核细胞功能，抑制(yìzhì)中性粒细胞游走，抑制炎性介质产生，例白三烯、花生四烯酸、阴离子氧化物、IL－6、IL8及HLA－DR等，阻碍溶酶体释放。第十九页，共三十五页。精选课件

抗增生及抗肿瘤作用：抑制鸟氨酸脱羧酶活性，抑制表皮生长因子表达，减少聚胺产生，抑制增殖过度的角蛋白K6及K16，抑制Hela细胞增殖活性，增加细细胞修复能力，影响某些(mǒuxiē)化学致癌物、X线及紫外线引起肿瘤转移，使其有抗肿瘤作用。第二十页，共三十五页。精选课件

抗黑素作用：抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降底黑素在角质(jiǎozhì)形成细胞中的转移过程。第二十一页，共三十五页。精选课件

Tzr的临床应用：主要(zhǔyào)治疗银屑病Weistein的一项多中心随机双盲法治疗324例轻中度银屑病0. 1％TzrGel12周的治疗成功率70％0. 05％为59％， 基质则为35％，多在用药1周起效，12周达高峰。第二十二页，共三十五页。精选课件

与皮质激素合用：外用0.1％TzrGel，晚上一次。合用0.01％肤轻松乳膏，早起一次或0.1％糠酸莫米松乳膏，早起一次或0.05％氟新诺龙酯乳膏，早起一次。结果联合用药起效快，12周后疗效高，且鳞屑程度、皮损面积(miànjī)及不良反应明显少于单用Tzr组，无激素用药后的反跳现象。第二十三页，共三十五页。精选课件

此外，Tzr还有抗皮质激素的致萎缩作用。单用Tzr使表皮厚度增加62％单用0.05％双醋二氟松霜使表皮变薄43％二者合用(héyòng)，表皮厚度仅减少28％。第二十四页，共三十五页。精选课件

与钙泊三醇合用(héyòng)：二者合用更快减轻银屑病皮损的厚度及鳞屑，使红斑消退更快。与光疗合用：与UVB、PUVA及窄谱UVB合用结果示：提高疗效，缩短起效时间，减少光疗的用量和次数。第二十五页，共三十五页。精选课件

国内北大医院：Tzr明显改善银屑病皮损厚度，12周有效率为29％，其疗效与大力士软膏(ruǎngāo)相同。第二十六页，共三十五页。精选课件

Tzr治疗寻常痤疮Shalita采用随机双盲法治疗375例寻常痤疮，与基质对照结果：疗后12周，炎性皮损及非炎性皮损均明显(míngxiǎn)下降，与基质对照治疗成功率显著高于对照组。第二十七页，共三十五页。精选课件

0.1％他扎罗汀与0.02％全反式维甲酸凝胶比较，共治疗109例患者，

12周的疗效，治疗黑头粉刺他扎罗汀优于全反式维甲酸凝胶。治疗白头粉刺则相同有报道1％的他扎罗汀的疗效高于0.05％Tzr，0.1％他扎罗汀凝胶与0.9％阿达(ādá)帕林凝胶比较，治疗痤疮12周疗效二组相同。第二十八页，共三十五页。精选课件

国内报道他扎罗汀治疗45例寻常痤疮，8周临床总有效率达93.3％。

他扎罗汀还可用于治疗鱼鳞病、毛囊(máonáng)角化病、皮肤基底细胞癌、DLE，

国内还报道他扎罗汀治疗脂溢性角化及扁平疣，8周总有效率分别为83.3％及88.9％

第二十九页，共三十五页。精选课件Tzr外用(wàiyònɡ)的不良反应：外用(wàiyònɡ)的主要不良反应为瘙痒、烧灼感及红斑，0.1％Tzr的不良反应大于0.05％Tzr，不良反应发生率在6.5％～23.1％之间。第三十页，共三十五页。精选课件

药物(yàowù)使用注意事项药物用于皮损处，使其形成一层薄膜参考用量20mg凝胶/10cm2但不能超过体表面积的20％每天一次，晚上使用，用药后洗手第三十一页，共三十五页。精选课件

用药前皮损应保持干燥该药对正常皮肤刺激明显，应尽量避免接触正常皮肤，更不能接触到粘膜。孕妇及哺乳期禁用可能怀孕者应告知该药潜在(qiánzài)的危险性，采用适当的避孕措施。出现皮肤粘膜刺激时，涂润肤剂，避免使用使皮肤干燥的药物及化妆品。第三十二页，共三十五页。精选课件总结(zǒngjié)第1个受体选择研制的维甲酸治疗银屑病等有较好的疗效与皮质激素、光疗及钙泊三醇合用治疗银屑病可提高疗效，缩短(suōduǎn)疗程，减少单用激素及光疗的不良反应。可延长银屑病缓解期，不易反跳外用有良好的安全性，减少系统使用的不良反应今后的临床适应征还会增多第三十三页，共三十五页。精选课件