失代偿肝硬化

恩替卡韦在HBV相关(xiāngguān)肝硬化

失代偿患者中的应用第一页，共三十七页。精选课件主要(zhǔyào)内容HBV相关肝硬化失代偿(dàichánɡ)的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结第二页，共三十七页。精选课件主要(zhǔyào)内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗(zhìliáo)原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结第三页，共三十七页。精选课件HBV相关(xiāngguān)肝病进展的自然史急性(jíxìng)HBV感染慢性(mànxìng)HBV感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌死亡/肝移植肝硬化失代偿5年发生率20%既往或现症HBV感染者约占全世界人口的1/3全球约有3.5~4亿慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者5年发生率8%~20%约8%/年约15%/年1.JHepatol.

2012Jul;57(1):167-85.

2.JHepatol.

2012Aug;57(2):442-50.第四页，共三十七页。精选课件HBV相关肝硬化失代偿(dàichánɡ)的相关问题SIRS=全身(quánshēn)炎症反应综合征HBV相关肝硬化失代偿(dàichánɡ)的长期预后如何？HBV相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，5年生存率仅为14%~35%。HBV相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？最常见的相关并发症包括腹水（70%）、静脉曲张破裂出血（34.3%）、黄疸（26%）、肝细胞癌（25%）、自发性腹膜炎（7.3%）和肝性脑病（5.2%）。影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？发生肝性脑病、血白蛋白≤2.8g/dL、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴SIRS和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。2.JHepatol.

2012Aug;57(2):442-50.第五页，共三十七页。精选课件失代偿患者(huànzhě)的抗病毒治疗原则2012年欧洲肝病学会（EASL）慢性HBV感染临床指南在HBV相关肝硬化失代偿患者中禁用干扰素（干扰素会使HBV相关肝硬化失代偿患者的细菌感染风险升高）。应使用恩替卡韦等强效核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗。该情况下恩替卡韦剂量应为1mg/d（而非0.5mg/d）。接受NAs治疗3~6个月可延缓失代偿肝硬化病情进展，许多患者可因此避免肝移植，在这类患者中，应终身(zhōngshēn)使用NAs。部分病情严重的患者仍需肝移植治疗，在这类患者中持续使用NAs使移植时HBVDNA降至不可测水平可降低移植后HBV复发风险。1.JHepatol.

2012Jul;57(1):167-85.

第六页，共三十七页。精选课件主要(zhǔyào)内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性(mànxìng)乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结第七页，共三十七页。精选课件乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的

对比(duìbǐ)研究3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.研究1纳入191例肝功能失代偿(dàichánɡ)的慢性乙肝患者ETV（n=100，1.0mg/d）ADV（n=91，10mg/d）←随机(suíjī)分组来自52家医疗中心，≥16岁CTP评分≥7分HBVDNA≥105拷贝/mL既往未接受过ETV、ADV或替诺福韦治疗最长治疗96周主要研究终点

治疗24周时血清HBVDNA降幅研究设计多中心、随机、开放性研究ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯；CTP评分=Child-Turcotte-Pugh评分第八页，共三十七页。精选课件治疗(zhìliáo)24周时，ETV组HBVDNA降幅显著优于ADV组（治疗差异：1.74log10拷贝/mL，P<0.0001）在治疗48周内的各时间点，ETV组HBVDNA降低的幅度均优于ADV组3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要(zhǔyào)结果1恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(huànzhě)中的强效抗病毒作用ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯研究1HBVDNA降幅平均HBVDNA水平（log10拷贝/mL）HBVNDA检出下限：300拷贝/mL治疗时间（周）987654321基线4812162024283236404448ETV1.0mg（n=100）ADV10mg（n=91）p<0.0001ADV-3.40ETV-4.48第九页，共三十七页。精选课件3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要(zhǔyào)结果2HBVDNA<300拷贝(kǎobèi)/ml的患者比例(n=100)(n=91)P<0.001P<0.001恩替卡韦在慢性乙肝失代偿(dàichánɡ)患者中的强效抗病毒作用治疗24周和48周时，ETV组HBVDNA<300拷贝/mL的患者比例明显高于ADV组（P均<0.001）ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯治疗时间研究1第十页，共三十七页。精选课件治疗(zhìliáo)24周和48周时ETV组终末期肝病模型评分降幅大于ADV组至研究结束时，ETV组进展为HCC的患者比例和累积死亡率低于ADV组（12%vs20%，23%vs33%）3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要(zhǔyào)结果3失代偿(dàichánɡ)患者接受恩替卡韦治疗的生化学和临床获益ETV=恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯；MELD

=终末期肝病模型；HCC=肝细胞癌研究1第十一页，共三十七页。精选课件3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.研究(yánjiū)结论乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的

对比(duìbǐ)研究研究1在慢性乙肝失代偿患者中，恩替卡韦的抗病毒作用优于阿德福韦酯。接受(jiēshòu)恩替卡韦治疗的患者生化学指标改善，临床严重程度降低。第十二页，共三十七页。精选课件研究2研究(yánjiū)设计HBV相关(xiāngguān)肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或

拉米夫定的对比研究：荟萃分析包括873例HBV相关肝硬化失代偿患者ETV0.5mg/d（

n=423）LMV100mg/d（

n=450）纳入标准：随机对照临床试验研究对象：HBV相关肝硬化失代偿患者治疗12~>48周纳入13项研究进行荟萃分析ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定4.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78结局观察指标：HBVDNA检测不到(bùdào)的患者比例、HBVDNA水平、HBeAg血清学转化、血生化检查结果、CTP评分、耐药和不良反应第十三页，共三十七页。精选课件恩替卡韦在失代偿(dàichánɡ)患者中的抗病毒作用强于拉米夫定主要(zhǔyào)结果1在治疗12周、24周和48周时，ETV组HBVDNA降至检测不出水平(shuǐpíng)的患者比例高于拉米夫定组。在治疗期间各时点，ETV组患者HBVDNA水平均低于LMV组（P均<0.01）。ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定4.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78P=0.0004P<0.0001P<0.0001HBVDNA降至检测不出水平的患者比例（%）治疗时间研究2第十四页，共三十七页。精选课件恩替卡韦在失代偿患者中

有效改善生化学指标和严重(yánzhòng)程度评分主要(zhǔyào)结果2治疗12周、24周和48周时，ETV组患者(huànzhě)的总胆红素和CTP水平低于拉米夫定组。ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定；CTP评分=Child-Turcotte-Pugh评分治疗期间总胆红素水平（μmol/L）P<0.0001P<0.0001P<0.0001治疗期间CTP水平P=0.009P=0.0008P=0.024.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78研究2第十五页，共三十七页。精选课件研究(yánjiū)结论4.WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78HBV相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或

拉米夫定的对比研究(yánjiū)：荟萃分析研究2在HBV相关(xiāngguān)肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦的抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦有效改善HBV相关肝硬化失代偿患者的总胆红素水平和CTP评分第十六页，共三十七页。精选课件真实世界研究：恩替卡韦有效(yǒuxiào)降低肝硬化患者

发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险基于两个患者(huànzhě)队列的回顾性-前瞻性队列研究5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.研究3研究(yánjiū)设计恩替卡韦队列（n=1446)慢性乙型肝炎患者恩替卡韦治疗≥12个月历史对照队列(n=424）未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者主要终点：累积肝脏事件发生率*次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡平均年龄51±12岁随访36±13个月平均年龄41±13岁随访114±31个月*肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和/或肝脏相关死亡第十七页，共三十七页。精选课件在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相比（n=69），恩替卡韦治疗队列（n=482）的各项临床终点(zhōngdiǎn)风险均降低。恩替卡韦能有效(yǒuxiào)降低肝硬化患者

发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险主要结果（恩替卡韦队列vs历史(lìshǐ)对照队列）5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.肝硬化患者发生肝脏事件（A）、肝细胞癌（B）、肝脏相关死亡（C）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线（历史对照队列vs恩替卡韦队列）恩替卡韦队列肝脏事件概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率历史对照队列恩替卡韦队列历史对照队列恩替卡韦队列历史对照队列恩替卡韦队列历史对照队列P=0.001P=0.036P<0.001P<0.001研究3第十八页，共三十七页。精选课件恩替卡韦组病毒(bìngdú)持续抑制的患者预后进一步改善主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者(huànzhě)vs历史对照）病毒持续抑制(yìzhì)的肝硬化患者累积肝脏事件发生率（P=0.001）、肝细胞癌（P=0.02）、肝脏相关死亡（P<0.001）和全因死亡（P<0.001）发生率均显著低于对照组。恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善肝硬化患者发生肝脏事件（A）、肝细胞癌（B）、肝脏相关死亡（C）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线（历史对照vs病毒未持续抑制的患者vs病毒持续抑制的患者）病毒未持续抑制肝脏事件概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率历史对照病毒未持续抑制历史对照P=0.001*P=0.02*P<0.001*P<0.001*5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.病毒持续抑制*历史对照vs病毒持续抑制患者P值病毒持续抑制病毒未持续抑制历史对照病毒持续抑制病毒未持续抑制历史对照病毒持续抑制研究3第十九页，共三十七页。精选课件5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.恩替卡韦能有效降低肝硬化患者

发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关(xiāngguān)死亡的风险研究(yánjiū)结论研究3恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。病毒(bìngdú)持续抑制的肝硬化患者获益最大。第二十页，共三十七页。精选课件抗病毒治疗能有效延缓HBV相关(xiāngguān)肝硬化患者的

静脉曲张破裂出血6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.研究4研究(yánjiū)设计乙肝肝硬化伴食管静脉曲张患者核苷（酸）类似物治疗组（n=79）对照组（n=38）

HBVDNA>500核苷（酸）类似物初治患者病例来自2个中心，共117例每3个月随访一次共随访5年有出血史者内镜治疗根除静脉，无出血史内镜随访除非不能耐受，均服用心得安病毒学指标出血率无出血间期:从入组到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）内镜下积分门静脉直径、脾面积转氨酶、胆红素、白蛋白、血小板恩替卡韦0.5mg/d，n=29阿德福韦10mg/d，n=28拉米夫定100mg/d，n=15替比夫定600mg/d，n=4拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗n=3未接受抗病毒治疗观察(guānchá)指标第二十一页，共三十七页。精选课件6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者(huànzhě)的

静脉曲张破裂出血主要结果(jiēguǒ)（抗病毒治疗组vs对照组）研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（29.1%vs65.8%，P<0.001）Kaplan-Meier分析显示，接受抗病毒治疗的患者无出血时间延长。多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测(yùcè)因素（HR，11.3；P<0.001）。抗病毒治疗组和对照组出血率（%）无出血时间的Kaplan-Meier分析抗病毒治疗病毒学突破未抗病毒治疗随访时间（月）研究4第二十二页，共三十七页。精选课件6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者(huànzhě)的

静脉曲张破裂出血主要结果（不同抗病毒药物(yàowù)之间的比较）不同抗病毒治疗药物之间的比较显示，ETV组和ADV组出血率显著低于对照组（P<0.001，P

=0.006），而LMV组出血率与对照组无统计学差异（P=0.531）4例患者出现(chūxiàn)病毒学突破（LMV组3例，ADV组1例），出现病毒学突破的患者预后较差（肝功能恶化、出血、死亡）*与对照组相比*P<0.001*P<0.006*P=0.531ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定；ADV=阿德福韦酯；LdT=替比夫定研究4第二十三页，共三十七页。精选课件6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效(yǒuxiào)延缓HBV相关肝硬化患者的

静脉曲张破裂出血主要(zhǔyào)结果（不同抗病毒药物之间的比较）不同抗病毒治疗药物之间的KaplanMeier分析显示(xiǎnshì)，在治疗的最初2年，各抗病毒药物间无出血概率相近，随时间延长ETV组略显优势。ETV=恩替卡韦；LMV=拉米夫定；ADV=阿德福韦酯无出血时间Kaplan-Meier分析无出血概率随访时间（月）研究4第二十四页，共三十七页。精选课件6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.研究(yánjiū)结论研究4抗病毒治疗能有效延缓HBV相关(xiāngguān)肝硬化患者的

静脉曲张破裂出血抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者(huànzhě)的静脉曲张破裂出血。恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。第二十五页，共三十七页。精选课件小结恩替卡韦用于慢性乙肝失代偿患者不仅可以强效抗病毒，患者的生化学指标和严重程度也有所改善。（Hepatology.2011Jul;54(1):91-100）在HBV相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦在改善生化学指标、病毒学指标和严重程度评分等方面优于拉米夫定（WorldJGastroenterol.

2013Oct21;19(39):6665-78）恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。（Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.）抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血，恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。（WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.）第二十六页，共三十七页。精选课件主要(zhǔyào)内容HBV相关(xiāngguān)肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结第二十七页，共三十七页。精选课件恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(huànzhě)中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究(yánjiū)设计纳入112例HBV相关肝功能失代偿患者TDF300mg（

n=45）FTC200mg/TDF300mg（

n=45）←随机分组（2:2:1）18~69岁HBVDNA≥103拷贝/mLCTP评分7~12分既往无ETV或TDF暴露史，ADV暴露<

24个月治疗1年主要终点：安全性耐受失败（因不良反应永久停药）血肌酐较基线时升高≥0.5mg/dL或血磷<2mg/dL多中心、双盲、随机、II期临床试验ETV0.5mg或1mg（

n=22）ETV=恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨研究5第二十八页，共三十七页。精选课件恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(huànzhě)中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要(zhǔyào)结果1ETV=恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨治疗48周时达到主要安全性终点(zhōngdiǎn)的患者比例（%）耐受失败定义为因不良反应永久停药；血肌酐升高定义为较基线时升高≥0.5mg/dL；血磷降低定义为<2mg/dL研究5两组治疗48周时的主要安全性终点差异无统计学意义（组间P均>0.05）。TDF或FTC/TDF组（n=90）患者中有7例出现血肌酐升高或血磷降低，其中1例同时发生血肌酐升高和血磷降低；ETV组（n=22）中仅有1例患者发生血肌酐升高。第二十九页，共三十七页。精选课件恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(huànzhě)中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要(zhǔyào)结果2ETV=恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨治疗(zhìliáo)期间的不良事件（AE）发生率（%）研究5第三十页，共三十七页。精选课件恩替卡韦在慢性(mànxìng)乙肝失代偿患者中的

安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究(yánjiū)结论恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(huànzhě)中普遍耐受，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。研究5第三十一页，共三十七页。精选课件随机对照研究(yánjiū)Jia2012Li2010Li2012Lin2011Ma2010Qiu2011Yang201240100504531262122303010000003038282920313055.2%22.2%22.6%2.67[0.31,22.71]无法(wúfǎ)评估3.22[0.14,75.75]无法评估无法评估11.35[0.66,196.81]无法评估拉米夫定+阿德福韦事件事件总数恩替卡韦事件事件总数权重危险比（RR）M-H固定效应模型，95%CI总计（95%CI）205206100.0%4.76[1.11,20.33]总事件数101异质性：卡方值=0.70，自由度=2（P=0.71）；I2=0%总体效应检验：Z=2.10（P=0.04）RRM-H固定效应模型，95%CI0.0020.1110500拉米夫定+阿德福韦更优恩替卡韦更优在HBV相关(xiāngguān)失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦的

肾毒性明显低于拉米夫定/阿德福韦联合治疗8.JClinPharmacol.2013Sep16.doi:10.1002/jcph.181.肾功能不全的比较——血清肌酐升高的发生率对7项在中国开展的随机对照临床试验（n=411）进行荟萃分析发现，与拉米夫定/阿德福韦联合治疗相比，恩替卡韦单药治疗显著改善HBV相关失代偿肝硬化患者的CTP评分（