药物对免疫系统的毒性作用

药物对免疫系统的毒性作用第九章主要内容MainContents123免疫反响生物学药物对免疫系统的毒性作用药物免疫毒性的检测前言*免疫系统是药物引起机体毒性最敏感的靶器官之一，主要表现为免疫反响紊乱或免疫毒性。药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学的重要组成局部。免疫系统的结构、功能、调控是一个非常复杂的综合性过程，许多有关药物免疫毒性的作用环节、靶点、机制尚不清楚。第一节免疫反响生物学概念机体识别、排斥、消灭所有异物物质的过程和能力。免疫是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。免疫系统1免疫反响生物学骨髓、胸腺脾、淋巴结免疫器官骨髓：B细胞发育成熟

负性筛选胸腺：T细胞发育成熟

负性筛选1.中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）2.外周免疫器官：脾、淋巴结、（淋巴组织）是成熟B细胞、T细胞驻留和对抗原产生免疫应答的场所。1免疫反响生物学免疫细胞是参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞的统称。概念1免疫反响生物学T细胞增殖分化过程示意图骨髓依赖性淋巴细胞免疫细胞B细胞功能：产生抗体、主导体液免疫的中心细胞。单核细胞和巨噬细胞免疫辅佐细胞粒细胞、肥大细胞、K淋巴细胞、NK细胞其他免疫细胞1免疫反响生物学骨髓淋巴干细胞外周初始B细胞浆细胞(效应B细胞)分泌抗体行使体液免疫记忆性B细胞〔小局部〕处静息状态，长期保持免疫记忆，保持迅速再次反响的能力受抗原刺激转化、增殖和分化B细胞发生与分化

Ig，抗体，Ab免疫分子免疫球蛋白是浆细胞分泌的能与相应的抗原特异性结合的蛋白质，又称抗体。补体补体是一组具有酶活性的蛋白质,包括多种因子,故称补体系统。既是重要的先天性免疫的蛋白分子，又是引起病理性损伤的重要介质。1免疫反响生物学免疫分子细胞因子是由多种细胞分泌的能调节细胞生长和分化、调节免疫功能、参与炎症和创伤愈合等反响的小分子多肽的统称。细胞因子的种类〔主要有7类〕白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子和其他细胞因子〔包括表皮生长因子、血管内皮细胞细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、成纤维细胞生长因子等〕1免疫反响生物学免疫系统的功能识别和去除进入机体的抗原免疫防御识别和去除体内外表抗原发生变异的细胞免疫监视识别和去除体内衰老死亡的细胞免疫稳定1免疫反响生物学免疫系统的功能先天性免疫是每种生物体所具有的天然的抵抗力又称自然免疫。这种抵抗力是在种系发生和进化过程中形成的，它不需预先刺激。在生命过程中是相对稳定的,也是非特异性的。机械屏障去除机制细胞防御机制血液的抗菌性质1免疫反响生物学免疫系统的功能获得性免疫是个体在生命过程中主动产生或被动获得的。最突出的特点是具有特异性，亦称特异性免疫。主动获得性免疫主动获得性免疫是以淋巴细胞(T细胞和B细胞)的特殊性质为根底的，是在抗原刺激后通过一系列应答过程产生的。1免疫反响生物学胸腺骨髓T细胞B细胞记忆T细胞效应T细胞效应B细胞记忆B细胞细胞免疫体液免疫抗原提呈细胞大淋巴细胞〔多数〕Ab免疫系统的功能被动获得性免疫被动获得性免疫是将抗体直接输入正常个体，使个体获得的免疫。这种免疫一般不能持久，亦不产生记忆反响。例如：母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿，使胎儿获得一定的免疫力。用人工方法给人或动物直接输入免疫物质〔如抗毒素、丙种球蛋白、抗菌血清、抗病毒血清〕而获得免疫力。1免疫反响生物学第二节药物对免疫系统的毒性作用稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）无作用免疫调节的可能结果*药物诱发的三种异常免疫应答情况免疫抑制〔immunosuppression〕超敏反响〔hypersensitivity〕自身免疫性疾病〔autoimmunity〕2药物对免疫系统的毒性作用药物引起免疫抑制1.抑制免疫细胞的增殖代表药物：抗肿瘤药物2.抑制免疫细胞的分化

代表药物：糖皮质激素、环孢素A3.抑制T细胞活化

*共刺激信号：共刺激受体、黏附分子、细胞因子、细胞内信号转导分子代表药物：环孢素、西罗莫司、莫罗单抗-CD32药物对免疫系统的毒性作用药物引起过敏反响药物诱发的过敏反响类型2药物对免疫系统的毒性作用I型超敏反响Ⅱ型变态反响Ⅲ型变态反响Ⅳ型变态反响反应类型参与细胞/分子反应机制临床表现药物举例Ⅰ型速发型IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞致敏细胞释放生物活性介质，使平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性改变、腺体分泌增加胃肠变态反应；荨麻疹；支气管哮喘；特应性皮炎；过敏性休克等某些局麻药、ß-内酰胺类抗生素、苯佐卡因、新霉素、蛋白制剂Ⅱ型细胞毒型IgG或IgM、补体、巨噬细胞IgG或IgM与靶细胞结合，活化补体，巨噬细胞吞噬等。

溶血性贫血；血小板减少性紫癜、药物过敏性血细胞减少症等保泰松、吲哚美辛、安乃近、非那西丁、异烟肼Ⅲ型免疫复合物型IgG、补体、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞抗原抗体复合物沉积组织，活化补体，引起中性粒细胞集聚和活化血小板类Arthus反应、慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病、超敏性肺炎等抗血清、抗毒素等生物制品、应用大剂量青霉素、磺胺等药物Ⅳ型细胞介导型、迟发型T淋巴细胞致敏TH1细胞介导，释放细胞因子，激发局部损伤接触性皮炎、肉芽肿等磺胺、青霉素药物诱发的过敏反响类型及特点药物引起过敏反响*药物诱发过敏反响的机制药物形成半抗原-载体复合物药物作为直接抗原物质药物毒性损伤诱发共刺激信号药物干扰TH细胞的分化与功能2药物对免疫系统的毒性作用*药物引起自身免疫反响1.干扰中枢免疫器官的负性筛选2.药物毒性损伤诱发共刺激信号3.暴露和提呈自身抗原4.干扰细胞免疫基因的表达5.诱发交叉免疫反响甲基多巴-自身免疫性溶血〔Rh蛋白〕氟烷-自身免疫性肝炎〔CYP450〕肼屈嗪、异烟肼-系统性红斑狼疮2药物对免疫系统的毒性作用第三节药物免疫毒性的检测临床检测药物免疫毒性试验1.免疫球蛋白值2.T细胞和B细胞值3.皮肤变态反响4.淋巴细胞体外功能试验5.抗核抗体检测3药物免疫毒性的检测实验动物检测药物免疫毒性试验3药物免疫毒性的检测*分级研究方案多被推荐用于动物免疫毒性的标准化检测Ⅰ级试验包括体液和细胞免疫功能系统完整性评价系统和免疫系统病理学评价系统。如在Ⅰ级试验观察到免疫毒理学效应，那么应进行Ⅱ级免疫毒性特征性试验。Ⅱ级试验用于进一步验证药物或外源化合物免疫毒性，并进行深入毒性机制研究。可根据Ⅰ级实验结果，有选择地进行特异性免疫学试验试验分级指标检测方法Ⅰ级试验免疫病理体液免疫细胞介导免疫非特异免疫血液学：血红蛋白、粒细胞和分类计数脏器重量：脾脏、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学：脾脏、胸腺和淋巴结测试IgM斑块形成细胞反应T和B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞的反应性测定NK细胞的活性Ⅱ级试验免疫病理体液免疫细胞介导免疫非特异免疫*宿主抵抗力终点观察血液和脾中T和B细胞群定量分析测试IgG斑块形成细胞反应测定T细胞活性，迟发过敏发应巨噬细胞功能：腹腔巨噬细胞数及其吞噬功能对致病原或肿瘤的防御能力感染性微生物或同基因肿瘤免疫刺激当推测药物可能具有免疫抑制〔或刺激〕作用时，最直接的测定整体免疫功能的方法之一是宿主抵抗力模型免疫毒性Ⅰ级和Ⅱ级实验内容攻击物类型病原体典型的接触途径病毒Ⅱ型单纯疱疹病毒流感病毒A2腹腔、静脉、阴道鼻内给予细菌小棒状杆菌李斯特杆菌