化学药品制剂制备工艺放大与验证研究

化学药品制剂制备

工艺放大研究与工艺验证

（固体制剂示例）生产技术部陈彦1主要内容MainContent第一部分：实验室研究LabStage第二部分：工艺放大研究Scale-up第三部分：工艺验证ProcessValidation第四部分：FDA检查FDAlnspection第五部分：清洗监测和研发报告cleaningmonitot＆DevelopmentReport2

第一部分PART1

实验室研究

LabStage3几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的批次，批量由设备和市场确定。4固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究

－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。中试工艺放大研究

－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方工艺。中试临床样品生产

－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市

－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。5固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析★分析方法的初步研究★API性质的研究

--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。★原研药的获取与分析★撰写综述报告★原辅料相容性研究★处方工艺研究与发展★溶出曲线和有关物质的研究★其它影响质量关键因素的研究

--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）6资料查阅原研药说明书信息★了解原研药规格、确定仿制药规格。★了解API性状和溶解性。★了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制药辅料和工艺的选择提供参考。★了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为仿制药研发提供参考。★了解药物生物学性质。★其它信息。7资料查阅

API信息外形，堆密度，可压缩性，粒度晶型盐型溶解性（不同PH，不同溶剂是）吸湿性降解特性及降解途径贮存条件8原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限

尺寸、颜色

溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）有关物质规格翻倍的片剂片重是否翻倍？规格不成倍的片剂片重是否相等？原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？9初始处方的形成

充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求）2.选择使用的辅料（暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣）（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）10处方与工艺发展处方工艺的评价方法：溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）

--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。片剂硬度对溶出曲线的影响

--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）API粒度对溶出曲线的影响

--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量11处方与工艺发展处方工艺的评价方法：处方工艺应能控制有关物质的增长

--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。具有可生产性

--应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证产品质量的前提下处方工艺应简单有效。具有良好的片剂含量均匀度

--质量均一的保证12不同工艺的特点湿法制粒：优点：适用范围广，良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性，粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相对较低等。缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化的可能性加大。13不同工艺的特点干法制粒优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性物料，较容易放大，成本较低。缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。14不同工艺的特点直接压片：优点：工艺简单，成本最低。缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度要求严格。注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片工艺将是一个趋势。15初始稳定性研究目的：1.得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。2.筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。常用备选包装材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle16第二部分PartⅡ工艺放大研究Scale-up17中试工艺放大研究的实施条件★实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）

--完成连续2~3批的实验室批次生产（>10000片）--溶出曲线与原研药有较好的匹配--初步稳定性数据证实产品杂质得到控制--影响产品质量的关键因素已经探明★工艺评估结果应较易实现中试放大★分析部门已经建立可行的分析方法18中试工艺放大研究的实施条件★压片模具和包装模具已到位★实施方案和记录已完成批准（QA介入）★原辅料和包装材料已采购到位★相关人员已得到培训★相关质量标准已建立（可以是草案）（QA介入）

--原辅料质量标准--包装材料质量标准--成品质量标准--中间产品质量标准19中试工艺放大研究成功实施的要点★相关人员得到充分的培训★合理安排与分析部门的衔接★各自负责工作内容应明确★对关键工艺步骤应重点监控★按预定方案执行严格取样★及时收集数据，撰写报告20中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的2.介绍研究背景3.明确各部门职责4.定义批次和批量5.列出处方和工艺6.指出所用主要设备7.定义关键工艺步骤及控制要求（核心内容）8.定义取样要求和可接受标准（核心内容）9.工艺放大研究报告21中试工艺放大研究实例介绍下面我们以一个固体制剂为例来交流一下产品工艺放大研究的过程和主要研究的内容。说明：公司制剂车间造粒锅适宜批量约为35-80kg，该制剂片重为700mg，100,000片重量为70kg，因此该制剂是直接在制剂生产车间进行工艺放大研究的，避免从中试到大生产工艺参数再次的研究，同时增大了车间工艺验证成功的把握。221.工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究内容的不同，工艺放大研究的目的也有所不同。比如各国对片剂在什么条件下需要研究含量均匀度的规定就不同。再比如对极易溶于水的主药，溶出曲线可能就不作为主要研究目的。常见的研究目的如确定工艺参数或范围，考察处方工艺的可生产性，颗粒混合均匀度和片剂含量均匀度，考察产品稳定性，考察产品溶出曲线等。232.工艺放大研究的背景简要介绍该产品在实验室研究阶段的一些核心研究内容及相对应的结论。其作用是：--有助于项目负责人自己理清产品研究的思路。--有助于方案的审核及批准人员了解情况及决策。--有助于放大研究参与人员增加感性认识。243.工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大研究会涉及到多个部门。如方案制订的技术部，执行放大的车间，分析检验的QC，质量控制和取样的QA等。当然，每个公司对职责的分工可能不尽相同，按本公司规定明确各部门职责即可，以便方案实施过程中及时与相关部门沟通，保证工艺放大研究的顺利实施。254.工艺放大研究的批次批量放大的批次是根据其目的来决定的放大的批量是根据设备容量来决定的尽量通过合理设计，以较少批次达到研究目的通常放大批次为2~4批在该制剂放大方案中，我们确定的批次为2批，批量为70kg（100000片）。

--第一批主要目的是确定适宜的制剂溶剂用量，第二批主要是确定适宜的搅拌浆转速。--批量70kg主要是为了放大研究的参数直接可以用于BE批次生产以及工工艺验证，避免后续研究工作。265.工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合计700.00mg100.00%70.00kg可按单元操作过程简要描述工艺步骤，如配料、制粒、压片等。还可增加工艺流程图以更清晰的体现工艺过程。276.工艺放大研究所用主要设备按工艺步骤列出所用到的主要设备，如下表格式。工艺步骤设备名称型号编号生产厂家制粒湿法混合造粒机VG-300XV-204德国Glatt公司总混总混机GM-600XV-304德国Glatt公司……287.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的核心内容。针对该制剂，他们定义的关键工艺步骤为：☆制粒和干燥--溶剂用量和制粒干燥直接决定颗粒流动性和可压性☆总混--直接关系到颗粒的混合均匀度，影响到成品含量均匀度☆试压片--将进行多项取样检测，决定内控指标的制订☆压片--影响最终产品质量，如硬度和含量均匀度等29制粒与干燥—关键工艺参数确定第一批：制粒溶剂用量25kg→30kg→35kg*，搅拌浆转速100rpm,分别观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的溶剂用量。第二批：制粒溶剂用30kg，搅拌浆转速150rpm,观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的搅拌浆转速*。30制粒与干燥---关键工艺参数确定实验结果：2批生产的颗粒混合均匀度好，流动性和可压性可以接受，片剂崩解时限和溶出度可以接受，含量均匀度好。因此认为溶剂用量30kg和搅拌浆转速120rpm是适宜的。干燥主要考察指标：干燥失重（LOD）、堆密度、粒径分布实验结果：2批产品LOD符合≤2.5%要求，堆密度相似，粒径分布虽有一定差异，但流动性均较好。31总混---混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料转移过程。实施方法：在干颗粒中加入混合过16目筛网的外加崩解剂和助流剂,8min、12min、16min取样测定混合均匀度，以确定适宜的总混时间。然后加入润滑剂，混合5min,将物料由方型料桶转至圆形料桶，并在圆桶上、中、下取样测定主药含量。★在即将进行的验证批次中，我们对加入润滑剂混合后的颗粒也进行了混合均匀度测定。32总混---混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合时间分别取样3个，测定1个，2个备用。（取样量：片重1－3倍）33总混---混合均匀度混合均匀度可接受标准FDA指南要求：★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★所有样品RSD≤5.0%内控可接受标准（根据产品不同可不同）★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★平均结果应在理论结果的10%范围内★所有样品RSD≤4.0%34总混---混合均匀度测定结果与可接受标准对比，可得到3个混合时间点颗粒混合均匀度都良好。确定的混合时间为12min。批号混合时间混合均匀度结果样品数最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受标准平均±10%理论值10%≤4.0%结论符合符合符合结果实例35总混---混合均匀度物料转移的影响从测定数据看，物料从方形料桶转移到圆形料桶对含量没有明显影响。（转移到圆形原因是为了适应压片机要求）批号料桶主药含量结果样品数上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8636试压片—硬度的确定实施方法：改变压片压为20KN→25KN→30KN→35KN,得到不同硬度的片剂，分别测定脆碎度、崩解时限和溶出度。结果：★片剂硬度在9kg以上时脆碎度在0.1%以下★9~20kg硬度之间，崩解时限在10min以下★9~20kg硬度之间，溶出度无明显差异硬度控制标准：10~20kg37压片—含量均匀度压片步骤主要关注的项目是含量均匀度实施方法：按压片时间分布，确定至少20个取样点，每个取样点取7片，测定3片含量（4片备用）取样示意图：

38压片—含量均匀度含量均匀度可接受标准（样品数n≥60)FDA指南要求★单个样品结果应在理论值75.0～125.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤4.0%内控可接受标准★单个样品结果应在理论值85.0～115.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤4.0%39压片—含量均匀度FDA指南另规定：如果n≥60个样品的测定结果不能符合，测应测定全部n≥140个样品的含量，如符合以下标准，也认为通过，评判标准如下：★单个样品结果应在理论值75.0～125.0%★每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%★所有样品RSD≤6.0%至少60个样品测定通过的称ReadilyPass至少140个样品测定通过的称MarginallyPass40压片--含量均匀度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受标准单个样品结果应在理论值85.0～115.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0～110.0%所有样品RSD≤4.0%结论符合符合418.定义取样要求和可接受标准这部分也是方案的核心内容。前面关键步骤也提到了取样要求和可接受标准,这里就不再重复,只简单提一下主要工艺步骤控制项目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒径分布总混：混合均匀度、堆密度、粒径分布、料桶转移含量影响试压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、含量均匀度、含量429.工艺放大研究报告及时收集生产记录数据和分析数据，撰写报告。在工艺放大研究中可能出现不同的问题，因此工艺放大研究比较灵活，可能随时根据研究结果调整研究内容。一旦工艺放大研究完成，处方和工艺就确定下来了，研发过程也基本结束。可以生产临床样品进行临床或生物等效性实验，其要求基本上往工艺验证上面靠了。应尽量避免在临床或生物等效性样品生产后更改处方和工艺，否则需要大量数据来支持更改甚至是重新进行临床和生物等效性实验。43第三部分PartⅢ工艺验证ProcessValidation44产品质量的来源★合理的处方工艺设计---产品研发◎药物在设计的时候就要考虑药物安全性、有效性、可生产性、稳定性等问题。◎药物处方工艺一旦确定，很多情况下并没有足够的时间精力和机会去更改。◎在科学的实验基础上筛选出的处方工艺，更容易找出生产问题的原因并加以解决。★严格的生产过程控制---工艺验证◎工艺验证确定生产过程中合理的项目控制及可接受标准。45工艺验证的定义和分类工艺验证：指能够很好在确保特定的工艺始终如一的生产出符合预定质量标准和质量特性的产品的证明文件。分类：前验证：前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。同步性验证：同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。再验证：再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料等，在生产一定周期后进行的验证。46同步性验证的适用范围和优点适用范围：♣生产工艺监控较充分，有完善的取样计划♣对验证有较大成功的把握♣有较高素质和经验的实施人员♣有经过验证的分析方法优点：♣可以得到合格的产品♣可以得到验证的结果目前华海药业新产品均采用同步性验证的验证方式。47同步性工艺验证实施的条件♠制剂厂房已经完成验证♠生产设备已经完成验证（DQ、IQ、OQ、等）♠水、电、气等已经完成验证♠放大研究已完成，工艺有较大把握♠物料已完成供应商确认♠物料已检验并放行♠分析方法验证报告已批准♠原辅料、包装材料质量标准已批准♠中间产品、成品质量标准已批准♠工艺规程、批记录已批准♠验证方案和记录已批准48工艺验证的一般步骤♥确定验证项目♥确定验证小组♥制订验证方案♥组织实施验证♥撰写验证报告♥验证文件管理♥投入正常生产49工艺验证的目的♦证明工艺的可靠性♦证明工艺的可重复性♦证明工艺的可控性♦GMP法规的要求♦避免或减少企业经济损失以保证确定的处方工艺能始终如一的生产出符合既定质量标准和质量特性的产品。50工艺验证的注意事项☼至少连续生产3个批次以证明其可重复性☼任何方案的更改应理由充分并得到批准☼中试与车间设备原理相同有利于工艺验证成功☼任何偏差的失败都应得到调查☼不得在工艺验证时优选工艺参数☼工艺验证一般同时伴随清洗验证☼应比正常生产有更充分的取样☼验证记录应与批生产记录区分开，无须交叉---验证记录侧重取样及结果的记录---批生产记录侧重生产操作记录及正常生产的取样记录51工艺验证的实例介绍除了刚刚提到的工艺验证的实施前提和一些注意事项，其实工艺验证的核心内容与前面的工艺放大研究是相似的。工艺的控制、验证项目的设定和可接受标准的确定仍然是最关键的内容。下面以一个国内固体制剂的工艺验证为例来交流一下其验证的过程和内容。目的、背景、各部门职责、批次批量、处方工艺和流程图、设备等内容前面已有介绍，大同小异，不再一一重复。52工艺验证的背景简单介绍一下该产品验证前的一些背景情况。该固体制剂，在工艺验证前已经在制剂中试车间进行了两批5万片（9kg）的工艺放大研究，初步摸索了放大过程中黏合剂用量范围及工艺参数，并证实混合10min和20min都满足混合均匀度的要求，片剂各项指标均能达到要求。以原研药做对照，同时进行影响因素实验，显示与原药具有相似的杂质控制趋势。并且制剂中试车间和制剂生产车间关键生产设备的厂家相同，只是大小型号不同，因此对车间该产品工艺验证有较大成功的把握。各项准备工作就绪。53工艺验证项目设定及原因辅料干燥收率验证原因：该制剂对使用的主要填充剂先进行干燥，然后与API一起湿法制粒，辅料收率太低会导致颗粒含量偏差理论值较大，不利于正常压片生产的控制。验证要求：≥97%制订依据：考虑到成品含量范围为90.0~110.0%，填充剂收率在97%以上基本上不会对颗粒和成品含量有大的影响。54工艺验证项目设定及原因干颗粒LOD（干燥失重）验证原因：颗粒水分，对压片和成品稳定性有较大影响。验证要求：LOD≤3.0%制订依据：干燥失重在3.0%以下有以往稳定性数据支持。超过3.0%的颗粒水分稳定性没有充分的保证。۩颗粒堆密度和粒径分布在工艺过程中需要测定，记录下来作为参考数据。55工艺验证项目设定及原因混合均匀度验证原因：混合均匀度是成品均匀度的重要保证。在混合5min、10min、15min分别取样10个点验证混合均匀度。验证要求：۞单个样品结果应在平均结果的10%范围内۞平均结果应在理论结果的10%范围内۞所有样品RSD≤4.0%

制订依据：参考FDA指南要求制订内控验证可接受标准。56工艺验证项目设定及原因片剂厚度验证原因：片剂厚度影响双铝包装的顺利性。验证要求：3.45±0.15mm制订依据：结合包装模具要求及片剂实际厚度综合制订。57工艺验证项目设定及原因片剂溶出度验证原因：在压片过程中分次取样，混合后随机取样测定。验证片剂溶出的符合性。验证要求：规定溶出条件下每片溶出≥85%制订依据：该抗高血压制剂属于易溶于水的药物，因此未测定溶出曲线，而以溶出度代替，并根据成品溶出度要求制订验证可接受标准。58工艺验证项目设定及原因片剂含量均匀度验证原因：该抗高血压制剂属于CP2005要求测定含量均匀度的片剂，因此在压片开始、中间、结束3个阶段分别取样测定含量均匀度，证实在整个压片过程中含量均匀度符合要求。验证要求：A+1.80S≤15.0制订依据：根据CP2005附录对含量均匀度的要求制订。59工艺验证项目设定及原因片剂杂质验证原因：该抗高血压制剂属于较不稳定产品，主要上升的杂质A。验证要求：杂质≤0.8%其它总杂质≤0.5%制订依据：根据有效期标准及以往稳定性数据制订验证标准，以保证产品在有效期内符合质量标准要求。60工艺验证项目设定及原因其它其它项目，如硬度、崩解时限、工序收率、含量等也应符合设定的可接受标准。►验证项目的设定是根据不同产品及工艺特点决定的，是可能对产品质量或工艺过程造成影响，需要进行确认的项目。►可接受标准的制订，既要考虑符合相关法规要求，又要考虑生产的必要性和可控性。61工艺验证报告工艺验证报告不应是简单的验证结论。۝应对验证进行简单的描述۝应对验证数据进行分析，得出结论۝应对验证进行总体评价۝应对验证控制项目提出必要的建议۝应对验证得出明确结论62从研发到验证产品研发：实验室阶段和工艺放大研究阶段均属于研发阶段，其主要核心是将影响产品质量的关键因素找出来，确定具有可生产性的、稳定性、原研药体外等效的处方工艺以及放大的工艺参数。对GMP要求和QA参与较为灵活，但要将整个研发过程真实完整的作为技术资料记录和保存下来，并作为产品研发报告的原始依据。工艺验证：BE批次和工艺验证批次对GMP的要求严格，需要QA的监控。其主要核心是处方工艺的确认和验证，变更也必须按变更控制程序及相关原则要求进行。63

第四部分PartⅣFDA检查FDAInspestion64检查安排首次会议1.人员介绍、公司介绍2.明确检查内容及检查时间六大系统：质量系统、物料系统、生产系统、设备系统、标签系统、实验室系统要求翻译人员：最好是生产部门人员或QA，避免在翻译上耗费时间及产生误解。要求陪同人员：翻译、QA、检查部门的负责人65现场检查☺

尊重检查官意见。☺重点检查内容也取决于检查官的专业背景。☺现场检查一般包括制剂仓库、制剂车间、公用系统及QC实验室。☺在文件检查中，可能再次检查现场。☺现场检查最好是动态的。☺现场检查前一般需要提供平面图。66制剂仓库现场检查☻

是否主产品的贮存条件进行环境控制。如温度、温度、避光等。☻环境控制是否有报警装置以及报警后的处理。☻调阅最可能出现超标时期的温湿度记录☻仓库防虫鼠措施及布局图。☻标识使用，如合格证、不合格证、待验证、取样证。67制剂车间现场检查生产现场检查时提供相应记录和生产计划，以方便其检查。♠设备清洁方法、频次、清洁剂，是否清晰明确。♠现场是否有指导操作的SOP。♠PC或PLC计算机控制问题，与后面QC计算机管理的问题类似。♠高效过滤器材质证明及房间换气次数。♠向操作者提问，如不属于操作者工作范围，操作者应礼貌拒绝并找到相应人员回答，切勿盲目回答。68公用系统的现场检查♥原水水质♥制水流程和原理♥纯化水取样频率，取样点分布♥清洗消毒方法、频次♥现场记录69QC实验室的现场检查提供仪器一览表，包括名称、型号、编号、检测项目。♣仪器校验方法、频次、记录♣校验标准件的确认，如秒表、砝码等♣校验范围是否涵盖工作范围♣标准品管理♣色谱柱管理70QC实验室的现场检查计算机管理♦计算机权限、密码♦密码定期更改、自动锁屏♦新增用户及记录♦每个操作人员是否有独主的ID和PW♦数据保存及备份（电脑、工作站、服务器）♦联网可能造成的数据更改♦稳定性实验条件的报警系统71文件提供要求经验：FDA在现场检查及文件检查过程中，希望所要的资料能尽快的提供。如果20min以内无法提供，FDA会认为提供的资料有虚假嫌疑。我们的做法：将所有可能检查到的文件集中到一个离文件检查地点较近的房间，由专门的人员负责文件的进出及登记，保证文件的及时提供和文件的安全性。72文件检查质量系统♫SOP目录♫偏差管理SOP♫变更控制SOP♫OOS制度♫VMP（验证总计划）סּ公司自查及其他客户审计报告一般不会要求提供73文件检查车间及公用系统♪设备及系统的验证文件♪清洗验证文件♪制剂车间纯化水取样图♪水系统运行记录♪制剂车间HVAC系统空气取样图74文件检查产品工艺方面♂

生产工艺流程图♂

批生产记录♂

清洗监测♂

工艺验证方案♂

研发报告75文件检查与产品直接相关的分析方面♀稳定性数据♀仪器一览表♀产品检测及方法验证原始记录♀方法验证报告♀检测中的OOS76文件检查与产品非直接相关的分析方面◊QC仪器一览表◊检测清单◊稳定性报警记录及处理◊原水检测记录◊车间环境和纯化水监测记录77末次会议检查官感谢公司人员对检查的积极配合。检查官公布在检查中发现的缺陷，并明确正式检查报告送达的时间。公司总经理发言。78第五部分PartⅤ清洗监测和研发报告CleaningMonitor＆DevelopmentReport79工艺流程图一般工艺流程图绘制该步骤加入的物料制剂工艺步骤设备制造商、名称、型号该步骤的参数控制80工艺流程图

预混合（ＧlattVG-300湿法制粒混合机）湿法制粒（设备制造商＼规格＼名称）湿法整粒流化床干燥干法整粒总混压片微纤\API/交联PVP等搅拌混合PVPK30溶液搅拌150切割1000ＲＰＭ81清洗监测目的：在产品正式进行工艺验证和清洗验证前生产时，在生产前取样进行活性物质残留以及微生物残留检测，以保证其它产品不对该品种造成污染;生产后取样进行活性物质残留以及微生物残留检测，以保证对其它生产品种不造成污染。在放大生产前，可以不取样。在BE生产前，为保险起见，可取样监测。在生产后均应取样监测，确保不污染其它产品。82清洗监测做法：在产品生产前，应制定清洗检测方案，确定设备取样点及可接受的残留限度。在设备清洗后按方案取样检测。检测结果符合可接受残留限度，生产其它产品。完成清洗监测报告。检测结果出来前生产其它产品，有污染风险。83研发报告一般内容：简介目的生产历史综合总结API特性处方的发展和评估分析方法的发展生产工艺发展BE批与商业化生产批的比较84研发报告一般内容：工艺验证成品检测溶出曲线稳定性研究工艺偏差（如果有）变更控制（如果有）结论参考资料85研发报告简介：药物描述，参考药物描述，适应症，包装，贮存等。目的：如得到稳定的处方工艺，为验证和生产提供数据支持，确保与原研药生物等效等。生产历史：是否有生产该产品的历史，如果有，一些经验和数据可以作为该药研发的支持。API特性：物理和化学特性，质量标准等。86研发报告处方的发展和评估：证实现有处方的合理性。如辅料的选择，相容性实验，处方的筛选，初始的溶出曲线和稳定性研究等。分析方法的发展：分析方法的发展，验证或确认（USP），证实分析方法的稳定性。还可能需要提供产品的强制降解数据。生产工艺的发展：--关键工艺步骤的描述--过程控制，参数范围及合理性--生产工艺的优化87研发报告Biobatch与商业化生产批次的比较：如生产工艺、设备、批量等不同，应提供比较数据，如杂质特性，稳定性数据，溶出曲线等。成品检测：提供成品质量标准及检测结果。微生物可能只需要作为参考信息，尤其是湿法制粒工艺的产品，其限度可以在以后的数据基础上再制定。88研发报告溶出曲线：--可区分的溶出方法的发展--Biobatch与商业化生产的比较--与参考药物（RLD）的比较稳定性研究：--稳定性方案--支持产品有效期的稳定性数据结论：基于产品研究，得出产品生产工艺和产品质量的结论89研发报告实验可按目的，方法、结果、结论来描述，结论应严谨，不可随意放大和缩小。所有链接的资料最好都有编号，使文件具有严谨性。工艺验证和清洗验证可以在FDA检查前或者产品批准后完成。如未完成，最好可以在检查进有完面的方案。存放在自己公司的文件使用中文。题目及主要标题可以使用中英文，便于检查和解释。90谢谢！91谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH第三节分析文体特征和表现手法2大考点书法大家启功自传赏析中学生，副教授。博不精，专不透。名虽扬，实不够。高不成，低不就。瘫偏‘左’，派曾‘右’。面微圆，皮欠厚。妻已亡，并无后。丧犹新，病照旧。六十六，非不寿。八宝山，渐相凑。计平生，谥曰陋。身与名，一起臭。【赏析】寓幽默于“三字经”，名利淡薄，人生洒脱，真乃大师心态。1.实用类文本都有其鲜明的文体特征，传记的文体特征体现为作品的真实性和生动性。传记的表现手法主要有以下几个方面：人物表现的手法、结构技巧、语言艺术和修辞手法。2.在实际考查中，对传记中段落作用、细节描写、人物陪衬以及环境描写设题较多，对于材料的选择与组织也常有涉及。3.考生复习时要善于借鉴小说和散文的知识和经验，同时抓住传记的主旨、构思以及语言特征来解答问题。传记的文体特点是真实性和文学性。其中，真实性是传记的第一特征，写作时不允许任意虚构。但传记不同于一般的枯燥的历史记录，它具有文学性，它通过作者的选择、剪辑、组接，倾注了爱憎的情感；它需要用艺术的手法加以表现，以达到传神的目的。考点一分析文体特征从哪些方面分析传记的文体特征？一、选材方面1.人物的时代性和代表性。传记里的人物都是某时代某领域较

突出的人物。2.选材的真实性和典型性。传记的材料比较翔实，作者从传主

的繁杂经历中选取典型的事例，来表现传主的人格特点，有

较强的说服力。3.传记的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能构建]二、组材方面1.从时序角度思考。通过抓时间词语，可以迅速理清文章脉络，

把握人物的生活经历及思想演变过程。2.从详略方面思考。组材是与主题密切相关的。对中心有用的，

与主题特别密切的材料，是主要内容，则需浓墨重彩地渲染，

要详细写；与主题关系不很密切的材料，是次要内容，则轻

描淡写，甚至一笔带过。三、句段作用和标题效果类别作用或效果开头段内容：开篇点题，渲染气氛，奠定基调，表明情感。结构：总领下文，统摄全篇；与下文某处文字呼应，为下文做铺垫或埋下伏笔；与结尾呼应。中间段内容：如果比较短，它的作用一般是总结上文，照应下文；如果比较长，它的作用一般是扩展思路，丰富内涵，具体展示，深化主题。结构：过渡，承上启下，为下文埋下伏笔、铺垫蓄势。结尾段内容：点明中心，深化主题，画龙点睛，升华感情、卒章显志，启发思考。结构：照应开头；呼应前文；使结构首尾圆合。标题①突出了叙述评议的对象。②设置悬念，激发读者的阅读兴趣。③表现了传主的精神或品质。④点明了主旨，表达了作者的情感。⑤运用修辞，使文章内涵丰富，意蕴深刻，增加了文章的厚度与深度。四、语言特色角度分析鉴赏传记的类别自传采用第一人称，语言或幽默调侃或自然亲切；他传采用第三人称，语言或朴实自然或文采斐然。语意和句式句子中的关键词所包含的情感、态度等，整句与散句、推测与肯定、议论与抒情、祈使与反问等特殊句式，往往有着不同一般的表现力。这些都是分析语言的切入点。修辞的角度修辞一般是用来加强语言的表现力的。抓住修辞特点，就能从语言的表达效果上加以体味。语言风格含蓄与明快、文雅与通俗、生动与朴实、富丽与素淡、简洁与繁复等。1.(2015·新课标全国卷Ⅰ)阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱东润自传1896年我出生在江苏泰兴一个失业店员的家庭，早年生活艰苦，所受的教育也存在着一定的波折。21岁我到梧州担任广西第二中学的外语教师，23岁调任南通师范学校教师。1929年4月间，我到武汉大学担任外语讲师，从此我就成为大学教师。那时武汉大学的文学院长是闻一多教授，他看到中文系的教师实在太复杂，总想来一些变动。用近年的说法，这叫作掺沙子。我的命运是作为沙子而到中文系开课的。大约是1939年吧，一所内迁的大学的中文系在学年开始，出现了传记研究这一个课，其下注明本年开韩柳文。传记文学也好，韩柳文学也不妨，但是怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？在当时的大学里，出现的怪事不少，可是这一项多少和我的兴趣有关，这就决定了我对于传记文学献身的意图。《四库全书总目》有传记类，指出《晏子春秋》为传之祖，《孔子三朝记》为记之祖，这是三百年前的看法，现在用不上了。有人说《史记》《汉书》为传记之祖，这个也用不上。《史》《汉》有互见法，对于一个人的评价，常常需要通读全书多卷，才能得其大略。可是在传记文学里，一个传主只有一本书，必须在这本书里把对他的评价全部交代。是不是古人所作的传、行状、神道碑这一类的作品对于近代传记文学的写作有什么帮助呢？也不尽然。古代文人的这类作品，主要是对于死者的歌颂，对于近代传记文学是没有什么用处的。这些作品，毕竟不是传记文学。除了史家和文人的作品以外，是不是还有值得提出的呢？有的，这便是所谓别传。别传的名称，可能不是作者的自称而是后人认为有别于正史，因此称为“别传”。有些简单一些，也可称为传叙。这类作品写得都很生动，没有那些阿谀奉承之辞，而且是信笔直书，对于传主的错误和缺陷，都是全部奉陈。是不是可以从国外吸收传记文学的写作方法呢？当然可以，而且有此必要。但是不能没有一个抉择。罗马时代的勃路塔克是最好的了，但是他的时代和我们相去太远，而且他的那部大作，所着重的是相互比较而很少对于传主的刻画，因此我们只能看到一个大略而看不到入情入理的细致的分析。英国的《约翰逊博士传》是传记文学中的不朽名作，英国人把它推重到极高的地位。这部书的细致是到了一个登峰造极的地位，但是的确也难免有些琐碎。而且由于约翰逊并不处于当时的政治中心，其人也并不能代表英国的一般人物，所以这部作品不是我们必须模仿的范本。是不是我国已经翻译过来的《维多利亚女王传》可以作为范本呢？应当说是可以，由于作者着墨无多，处处显得“颊上三毫”的风神。可是中国文人相传的做法，正是走的一样的道路，所以无论近代人怎么推崇这部作品，总还不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。国内外的作品读过一些，也读过法国评论家莫洛亚的传记文学理论，是不是对于传记文学就算有些认识呢？不算，在自己没有动手创作之前，就不能算是认识。这时是1940年左右，中国正在艰苦抗战，我只身独处，住在四川乐山的郊区，每周得进城到学校上课，生活也很艰苦。家乡已经陷落了，妻室儿女，一家八口，正在死亡线上挣扎。我决心把研读的各种传记作为范本，自己也写出一本来。我写谁呢？我考虑了好久，最后决定写明代的张居正。第一，因为他能把一个充满内忧外患的国家拯救出来，为垂亡的明王朝延长了七十年的寿命。第二，因为他不顾个人的安危和世人的唾骂，终于完成历史赋予他的使命。他不是没有缺点的，但是无论他有多大的缺点，他是唯一能够拯救那个时代的人物。(有删改)【相关链接】①自传和传人，本是性质类似的著述，除了因为作者立场的不同，因而有必要的区别以外，原来没有很大的差异。但是在西洋文学里，常会发生分类的麻烦。我们则传叙二字连用指明同类的文学。同时因为古代的用法，传人曰传，自叙曰叙，这种分别的观念，是一种原有的观念，所以传叙文学，包括叙、传在内，丝毫不感觉牵强。(朱东润《关于传叙文学的几个名词》)②朱先生确是有儒家风度的学者，一身正气，因此他所选择的传主对象，差不多都是关心国计民生的有为之士。他强调关切现实，拯救危亡，尊崇气节与品格。这都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的倾注——读朱东润先生史传文学随想》)★作为带有学术性质的自传，本文有什么特点？请简要回答。答：________________________________________________解析本题考查分析文本的文体基本特征和语言特色。解答时，要在阅读的基础上，了解文章的文体特征、内容的侧重点、内容表达的特征。本文作为一篇带有学术性质的自传，突出特点之一就是偏重学术经历，介绍了自己的传记文学观及其形成过程。文章的开头与结尾，将自己的生平与学术结合起来，尤其是为张居正写传原因的解说，结合当时的社会背景和自己家庭的情况，更是呈现出学术背后的家国情怀。在行文方面，语言平易自然，穿插“怎么会在传记研究这个总题下面开韩柳文呢？”“我写谁呢？”等口语，语言平白如话，就像面对面闲谈一样。答案①偏重学术经历，主要写自己的传记文学观及其形成过程；②写生平与写学术二者交融，呈现学术背后的家国情怀；③行文平易自然，穿插使用口语，就像和老朋友闲谈一样。1.一般和具体结合我们在对文本的一般性特征进行分析的同时，也应该注意到富有个性的“具体”的特征。[思维建模]分析文体特征2要领2.注意效果解读

分析文体特征时，不能仅仅停留在辨别认知的层面上，而必须懂得去对它们做“效果”分析。对“效果”的分析不外乎从这样的两个方面去考虑：一是从表达者的表达这个方面去考虑，看他采用这样的方式会给他的表达带来怎样的好处；二是从阅读者这个方面考虑，看他这样做可以对读者的阅读产生什么样的积极的效果。分析传记的文体特征☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2014·辽宁卷)本文第一自然段有何作用？请简要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之选择历史专业的原因；②写出了侯仁之对国家民族命运的关注，使传主形象更加丰满；③体现了传记的真实性；④为下文介绍侯仁之的学术研究及成就做铺垫。(答出1点给1分，2点给3分，3点给5分，4点给6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《梦里京华》”一例，为何还要例举“委曲求全”？请简要分析。(4分)(《那一种遥远的幽默》)①增强说服力，进一步突出王文显剧作别有一番幽默，肯定他喜剧创作的能力和影响。②引出下文对王文显任代理校长时行事风格的叙写，形成对比，以突出王文显治校的持重务实，一丝不苟。(每点2分，意思对即可。)3.(2012·新课标全国卷)12(1)选项E：本文撷取谢希德人生的若干片断，描写她热爱祖国、献身科学、关爱亲人的事迹，表现了一位杰出女性的伟大人格。(√)(《谢希德的诚与真》)本选项考查对文体特征的理解，涉及文章的选材、文本的主要内容与主题等内容。(正确选项，3分)因传记是记载人物生平或事迹的一类记叙文体，它的表达技巧比较接近于小说和散文，可以说文学类文本的表现手法都与传记相通。由于传记的文体特征，需要格外注意其他人物对传主的映衬、细节描写、引用和议论等方面。考点二分析表现手法3题型(一)叙述1.顺叙的作用(效果)：思路清晰，结构条理。2.倒叙的作用(效果)[知能构建](1)能增强文章的生动性，使文章产生悬念，更能引人入胜。(2)强调作用，这一段主要写了……放到开头强调了传主的……(与传主精神、品质等的关系)。(3)表达了作者对传主怎样的情感(与作者情感的关系)。(4)深化了主旨(与主旨的关系)。(5)使文章结构富于变化，避免了叙述的平淡和结构的单调。3.插叙的作用(效果)(1)内容上：①(如果是引述他人的话，或是传主自己的话、书信等)突出了传记的真实性，使文章内容更充实。②深化了文章主题。③使人物形象更加鲜明。④(如果是引述他人的话等就属于侧面描写)侧面烘托了传主的……⑤(如果插叙的语段拿传主和其他人对比)通过对比，衬托出了传主的……(2)结构上：①避免了结构的平铺直叙，使行文起伏多变，使结构更加紧凑集中。②对……做了必要的铺垫照应，补充说明。(二)描写(主要是细节描写)1.描写的三种作用(1)让传主形象更全面完整，更立体化。传主形象是由多个侧面组成的，只表现其伟大的一面，而不展现其普通的一面，人物就不能立体化。

(2)让人物真实可信。要把人物写好，就要写其普通的一面，因为读者是普通的公民，他愿意接受伟人身上普通的一面。这样的人物会让读者觉得真实亲切，易于接受。(3)符合读者心理需要。对于大人物诸如政治家、艺术家、影视明星等，读者已经从媒体中了解了一些他们在本行业内的成就、事迹。对于传记作品，读者更渴望了解一些花絮。因此，一些细节正能解决这一问题。2.两种答题方式(1)如果是写人物的细节，可以这样：①思维趋向：写人物的细节＝细节内容＋独特形象＋表现主题＋读者心理。②答题方式：通过描写……细节，……刻画出一个……形象，突出……(主题思想)，给读者……感受。(2)如果是场面细节，可以这样：①思维趋向：场面细节＝细节内容＋读者感受＋表现主题。②答题方式：通过对……的描写，传神地写出在场人……的心情，烘托了……的现场气氛，使读者仿佛置身于现场之中，产生身临其境之感。真实性和感染力都很强。真实地反映了……表达了……的情感倾向。(三)议论的作用1.内容上：对主题表达起画龙点睛的作用。评论性文字既是对

事实的阐释，也是作者自我态度的呈现。2.结构上：①用在开头，起统领全文、点明中心、引出下文的

作用，并能使文章的主题思想得到鲜明的表达；②用在文章

的结尾，一般是为了加深对所写人物的认识，深化文章的主

题思想，凸显所写人物的品格意义，起画龙点睛的作用；③用在文章的中间，起承上启下的作用，使事与事之间紧密

地连接起来，使文章结构显得严谨。1.从侧面表现传主通过写与传主相关的人、事、物，从侧面表现传主的道德性格、特点、品性等。可以使传记具有更为真实感人的力量，可以塑造丰满的传主形象，突出传主的精神面貌，起到增强作品历史深度和情感力度的作用，增强文章的真实性和可读性。2.内容和情节的需要不交代其他相关的人、事、物，内容情节就不完整，就无法更好地表现传主。只有把传主放到一定的环境中，他的行为、性格才显现其合理性。这样写可以更好地体现作者的写作意图，丰富文章内容，增强文章内涵，增强文章文化底蕴等。3.由点及面，深化主题作者要揭示某种社会道理或者一个大的群体，比如整个民族的某种品质，光凭传主一个人无法全面地展现，就必须拓展，传主再加上其他的人、事、物，点面结合，就可以更全面、更深刻地表现主题。4.增强表达效果增强文章的文学色彩；让人产生丰富的想象，发人深省，耐人寻味；等等。直接引用大量原始材料，可以更好地突出人物的特点，揭示人物的精神面貌，对人物作出客观公正的评价。在传记中，引用主要包括以下几个方面：引用内容引用效果直接引用可以增加作品真实性，更好地突出人物的特点，揭示人物的精神面貌，对人物做出客观公正的评价。引用诗词可以从侧面烘托和丰富传主的思想精神，使传记显现出一种古朴文雅的风格。引用故事可以增强文章的趣味性，使文章更具有可读性。引用传主在书信、日记中的表白以及传主的话可以印证作者的观点，也可以使传记具有更为真实感人的力量。引用他人的话使文章对人物的评述更加全面客观、真实可信，也能从侧面烘托传主的形象。阅读下面的文字，完成后面的题目。[即学即练]朱启钤：“被抹掉的奠基人”林天宏①2006年6月13日下午，一场大雨过后，正阳门箭楼被带着水雾的脚手架包裹得严严实实。北京旧城中轴线上的这座标志性建筑，正经历着新中国成立后规模最大的一次修缮。②由正阳门箭楼北望，长安街车水马龙，它与城楼左右两侧的南北长街、南北池街，一同构成了北京旧城东西、南北走向的交通要道。③我问同行的一个记者：“你知道改造北京旧城，使其具有现代城市雏形的第一人是谁？”“梁思成？”她答道。④这个答案是错误的，却并不让人意外。随着北京旧城改造不断进入媒体视野，梁思成等一批建筑学家已被大众熟知。但少有人知晓的是，从1915年起，北京已开始有计划地进行市政工程建设，正阳门箭楼、东西长安街、南北长街与南北池街，都是在时任内务部总长朱启钤的主持之下改造与打通的。⑤同样少有人知晓的是，1925年，25岁的美国宾夕法尼亚大学留学生梁思成，收到父亲梁启超从国内寄来北宋匠人李诫撰写的《营造法式》一书，兴趣大增，由此走上中国古代建筑研究之路。1930年，梁思成加入中国营造学社，在那里撰写了《中国建筑史》，成为建筑学一代宗师。而《营造法式》一书的发现者与中国营造学社的创始人，正是朱启钤。⑥“朱启钤是中国古建筑研究工作的开拓者与奠基人，没有他，就不可能在上个世纪30年代出现像梁思成这样的建筑学领军人物，我们读到《中国建筑史》的年份，还不知要推迟多少年。”中国文物研究所某研究人员曾这样评价。但是，“由于历史原因，他被研究者们有意无意地抹掉了”。⑦朱启钤于1930年创办的中国营造学社，将他的筹划与组织才能发挥得“淋漓尽致”。他为学社请来当时最为优秀的学术精英：东北大学建筑系主任梁思成，中央大学建筑系教授刘敦桢，著名建筑师杨廷宝、赵深，史学家陈垣，地质学家李四光，考古学家李济……他还以其社会人脉，动员许多财界和政界人士加入学社，直接从经费上支持营造学社的研究工作。曾有建筑史家这样评价朱启钤：“人力、物力、财力，这些都是研究工作所必不可少的条件，能把这方方面面的人事统筹起来，是需要非凡之才能的。朱启钤以一己之力，做了今天需要整个研究所行政部门做的事。”⑧有数据显示，截至1937年，营造学社野外实地测绘重要古建筑达206组，因此探索出一整套研究中国古建筑的科学方法，为撰写中国建筑史构建了扎实的科学体系。⑨假若没有朱启钤，中国的古建筑研究，又会是怎样的图景？如今，斯人已逝，营造学社停办也已整整60周年。⑩6月13日的那场大雨，将故宫端门外西朝房冲洗得干干净净。游人如织，屋宇间却依旧透着落寞，此处正是营造学社旧址。而位于东城区赵堂子胡同3号的朱启钤故居，住着数十户人家，杂乱之中，依稀可辨当年气魄。(摘自2006年6月21日《中国青年报》，有删改)【注】朱启钤(1872—1962)，曾任全国政协委员、中央文史馆馆员。★2.文章多处提到梁思成，这对写朱启钤有什么作用？请选一例作简要分析。答：______________________________________________解析结合文章第③⑤⑥段进行分析，写梁思成主要是从侧面表现朱启钤，让读者对传主有一个全面的、立体的了解。答案文章通过对梁思成有关事迹的叙述，或直接或间接地写出了朱启钤对我国古建筑研究的重要贡献。所选事例及分析：第③段，文章写记者认为改造北京旧城第一人是梁思成，间接说明朱启钤不为人所熟知，点明题意，引出下文。第⑤段，梁思成因《营造法式》一书而走上中国古代建筑研究之路，加入中国营造学社，在中国建筑学界有很高的地位；而《营造法式》一书的发现者与中国营造学社的创始人就是朱启钤，这间接反映出朱启钤鲜为人知的贡献，照应题目。第⑥段，点明如果没有朱启钤，就不可能在上个世纪30年代出现像梁思成这样的建筑学领军人物，直接突出朱启钤的贡献。★3.作者为什么两次提到6月13日那场大雨？请谈谈你的看法。答：________________________________________________解析文章两次提到大雨分别在第①段和最后一段。应注意从内容、结构和表现人物主题等角度进行分析。开篇写雨是为了引出人物，结尾写雨是为了营造落寞氛围，首尾照应，使文章浑然一体，有力地表现了传主。答案①文章开头写雨中正阳门箭楼的修缮，引出朱启钤1915年就开始有计划地进行北京市政工程建设(或：现代北京旧城仍保留了朱启钤当年规划的格局)。②结尾的雨引出营造学社旧址的落寞和朱启钤故居成为大杂院的情况，照应文题，引发读者的联想和感慨。③首尾呼应，结构完整。开头写正阳门箭楼的修缮，结尾写营造学社的旧址故宫端门外西朝房的落寞、朱启钤故居的杂乱，两者通过“雨”联系在一起，抚今追昔，深化了“不要忘记这位奠基人”的主题。[思维建模]分析传记表现手法及作用4角度1.传主角度：使人物形象更丰满，突出传主的精神面貌，增强作品的历史深度和情感力度。2.文本角度：丰富文章内容，增强文章的真实性、可读性、典雅性、文化底蕴。3.结构角度：照应标题，设置悬念，埋下伏笔，对比映衬，总结上文，深化主旨，彰显品格。4.读者角度：有助于读者全面深刻地了解传主的精神和影响，提升传记的阅读价值。答题模板：特点＋作用①＋作用②＋作用③分析传记的表现手法☞咀嚼经典高考题目提升审题答题技能高考曾经这样考品答案，悟技巧，不丢分1.(2013·福建卷)13题D项：文章最后一段描写了王文显旧居周边的环境与情景，营造了肃杀悲凉的氛围，表达了作者对王文显的深切怀念与沉痛哀悼。(×)(《那一种遥远的幽默》)本选项考查传记中的描写手法及其作用。文中的描写意在表现王文显当年的住处如今已发生巨大变化，并非“肃杀悲凉”，表达的情感是“深切怀念”而非“沉痛哀悼”。(错误选项，2分)2.(2011·广东卷)请分别指出文中③④段画线部分所用的修辞手法，并具体说明这些修辞手法在文中的表达效果。(1)他走路比汽车或者比飞机还快。(2分)(2)对于他，辩论简直是练武术，手、腿、头、眼、身一齐参加。(2分)(《梁宗岱先生》)(1)夸张手法。(1分)突出了梁宗岱善于跑路，有强健的体格。(1分)(2)比喻。(1分)形象生动地写出了梁宗岱擅长且喜欢辩论，辩论的技巧出众，辩论时激情洋溢的性格特点。(1分)3.(2011·湖北卷)本文细节描写十分精彩，请举两例加以评析。(6分)(《才子赵树理》)①他在一篇稿子的页边批了一行字：“排版，校对同志请注意，文内所有‘你’字，一律不准改为‘妳’，否则要负法律责任。”赵树理在一个寻常字眼的使用上，不盲从，并郑重其事地在文稿中批字强调，凸显赵树理较真、坚持己见的性格。②老赵划拳与众不同，两只手出拳，左右开弓，一会儿用左手，一会儿用右手。赵树理不循常规，以出其不意的方式划拳，别具一格，意趣横生。这个细节描写体现赵树理幽默风趣的真性情，以及他和老舍之间的深厚感情。(每点3分)一、品悟经典课文：《贝多芬：握住命运的咽喉》以本为本，知能迁移——从教材中寻求解题突破[经典聚焦]手法运用作用及效果精雕细刻肖像烘托传主个性，为写命运做铺垫。大量的内心独白细腻地展示传主内心情感，直接体现人物精神，使文章具有真实感。引用传主书信直接展示传主精神，增强感染力。他人的话从侧面突出传主性格，使作者的评述更加客观全面、真实可信。对比以传主一生的种种不幸突出其性格的坚忍执着。以与歌德交往相处不和谐突出传主倔强的个性。叙述中插入议论抒情表明作者的观点态度，深化作品的主题，使作品更加真实深刻、更具表现力。细节描写：陌生的手替他阖上眼睛暗示不认识他的人也无比崇敬，表现贝多芬的伟大。二、重温经典手法1.本文是一篇由传主本人口述的自传，文章的语言有什么特点？请举例说明。《毛泽东：忆往昔，峥嵘岁月稠》答：_______________________________________________【提示】本文语言朴实，用词巧妙，富有特色。作为党的领袖和政治家，毛泽东在叙述经历的过程中，把革命斗争中一些常用的政治术语融入家庭琐事的描述当中，使文章语言形象、生动而幽默。如：①“我的不满增加起来了，辩证的斗争在我们的家庭中不断地发展着。”反映了毛泽东的叛逆精神，而且体现了他反抗意识的不断提高。②“在这个情形之下，双方互相提出要求，以期停止‘内战’……”“内战”通常指国内各军阀之间的战争。这件事体现了毛泽东在反抗父亲时已经开始采取一定的策略，与父亲交换条件，来达到自己的目的，从而获取胜利。这种策略性的反抗也反