亚太肝病年会部分进展课件

亚太肝病年会部分进展南京市第二医院赵伟1、乙肝最佳治疗进程EGane

新西兰肝移植中心新西兰2、病毒抑制的作用GKKLau皇家玛丽亚医院香港3、乙肝治疗前景SGLim新加坡国立大学医学院新加坡4、乙肝研究目录更新

Prof.NikolaiNaoumov,MD

诺华全球肝病研究中心移植和免疫部瑞士乙肝最佳治疗进程EGane

新西兰肝移植中心新西兰慢性乙肝治疗进程标记防止肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率

标记物HBeAg阳性的慢性乙肝开始治疗血清HBVDNA下降ALT复常E抗体转换HBeAg消失PCR转阴HBsAg消失HBeAg阴性慢性乙肝血清HBVDNA下降PCR转阴HBsAg消失肝脏炎症和纤维化ALT复常

治疗目标开始治疗246810Baseline81624324048566472WeeksHBVDNA中位数水平(log10

genomes/mL)中位数<10中位数>1044拉米夫定早期抗病毒的应答与高HBeAg转换率相关仅1例出现HBeAg转换,n=12n=11早期病毒学应答的评估GauthierJetal.JInfectDis1999;180:1757-1762.HBeAg阳性的病人早期病毒学应答可降低

拉米夫定耐药的风险YuenM

etal.Hepatology2001;34(4):785-791.两组随访29月,

p

<0.001，n=1594%26%67%LocarniniSetal.JHepatology2005;42(suppl2):16.Abstract36.次选抗病毒抑制药物需不同的策略以避免耐药48周时HBVDNA水平阿德福韦酯使用144周

病人的耐药率(%)路线图概念在慢性乙肝,早期的病毒学应答的监测可预测继续治疗的转归在那些认同次选药物应答的病人中,早期调整抗病毒药物可改善抗病毒的效果,防止出现耐药，疾病停止进展定义乙肝治疗路线图的关键基础治疗的最佳时间点?最好的预测指标?预测指标的定点取舍?开始/加用什么药物?治疗开始<300copies/mL完全应答>104copies/mL不充分应答300-104copies/mL部分应答12周:初步评估无应答者24周:早期预测疗效根据治疗应答处理开始治疗继续>1logdrop初步应答12-周应答HBVDNA从基线下降<1logdrop初治疗失败劝说依从性差转入第二阶段依从性好根据12周的病毒应答进行处理<300

拷贝/mL(完全病毒应答)>104

拷贝/mL(不充分病毒应答)24周HBVDNA水平300-104

拷贝/mL(部分病毒应答)加用无交叉耐药的第二阶段治疗每3月检测继续，每6月检测根据24周的病毒应答进行处理(i)使用耐药性高的抗病毒药物<300copies/mL(完全病毒应答)>104copies/mL(不充分病毒应答)24周HBVDNA水平300-104copies/mL(部分病毒应答)加用无相关耐药的药物进入第二阶段治疗每3月检测继续

每3月检测继续，每6月检测根据24周的病毒应答进行处理(ii)使用低耐药率的药物治疗HBV路线图建议12周后初步治疗失败要调整治疗方案24周后初步不充分应答应进入第二阶段治疗，加用无交叉耐药药物开始完全应答24周后病毒>104者,使用第二阶段策略加用后每3月检测一次密切监测其他疾病的进展治疗HBV药物耐药的未来需求按照路线图和基因型来监测抗病毒治疗应对耐药治疗的策略同样能达到长期治疗的终点预防耐药性出现联合治疗

vs.早期加用vs.转换无交叉耐药性的不同药物必须的早期病毒学应答监测可辨别出不充分应答及时更改抗病毒治疗方案提高疗效，提高远期预后。病毒抑制的作用GKKLau皇家玛丽亚医院香港血清持续高水平HBV-DNA认为是疾病进展的中心环节在这里,治疗的初步目标是必须减低血清HBV-DNA水平并维持在不可检测水平1,2病毒抑制的意义导致其他治疗的目标2慢性肝病纤维化肝硬化HCC死亡高水平HBV-DNA与疾病进展1.LiawYFetal.LiverInt2005;25:472-489;2.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106.高病毒载量预后差增加:肝脏炎症1肝硬化风险2肝衰竭风险3肝癌风险4肝病死亡风险41.Mommeja-MarinHetal.Hepatology37:1309-1319,2003;2.IloejeUHetal.JHepatol2005;42(suppl2):180;3.LiawYFetal.NEJM2004;351:1521-1535;4.ChenCJetal.JAMA2006:295(1);65-73.在5个水平HBV-DNA载量与肝硬化

累积发病率相关IloejeUHetal.Gastroenterology2006;130:678-686.2.5

1.41.05.66.5P<0.001n=3,774多变量调整HR00.10.20.30.4012345678910111213随访年限肝硬化的累积发病率?1,000,000100,000-1,000,00010,000-100,000300-10,000<300246810120024681012HAIHBVDNA基线水平(log10copies/mL)12345–2–1012345中位数log10HBVDNA下降中位数HAI改善未经治疗病人HAI和HBVDNA相关性(r=0.78;P=0.0001)治疗病人HBVDNA和HAI相关性(r=0.96;P<3x10-6)高病毒载量与组织学相关Mommeja-Marinetal.Hepatology2003;37:1309-1319.HBVDNA基线水平升高增加

原发性肝癌的风险ChenJC,etal.JAMA2006;295:65-73.快速和深度的病毒抑制改善疾病预后治疗的初步目标快速和深度抑制HBV可最大程度降低可能的风险1,2转归延迟肝硬化进展为肝癌3

提高生存率4

减少耐药性的出现5增加转换率6,7

改善肝组织学6

ALT水平复常61.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106;2.LiawYFetal.LiverInt2005;25:472-489;3.LiawYFetal.NEJM2004;351:1521-1535;4.Niederau

Cetal.NEJM1996;334:1422-1427;5.YuenMFetal.Hepatology2001;34(4pt1):785-791;6.MarcellinPetal.NEJM2003;348:808-816;7.GauthierJetal.JInfectDis1999;180:1757-1762.PlaceboLAM时间

(月)051015202536302416126ITT人群p=0.001HBVDNA的抑制降低肝硬化的进展LiawYFetal.NEJM2004;351:1521-1535.疾病进展率

(%)风险数:n=215n=436安慰剂

拉米夫定n=198n=417n=173n=385n=43n=122651例e抗原+/--患者随机使用拉米夫定或安慰剂的研究56%32%020406080100病毒抑制与组织学改善相关HBVDNA<20,000copies/mLHBVDNA≥20,000copies/mL组织学应答率(%)p<0.001537例HBeAg阴性患者使用拉米夫定，长效干扰素α-2a,或长效干扰素α-2a+拉米夫定治疗MarcellinPetal.NEJM2004;351:1206-1217.早期病毒应答与持续病毒抑制相关12周HBVDNA水平72周HBVDNA<20,000人数(%)01020304050607080<400≥400≥400to100,000>100,000to500,000>500,00061%31%30%29%34%p<0.00143/7033/10616/545/1712/35176

HBeAg阴性患者使用长效干扰素α-2a治疗FarciPetal.JHepatol2005;42(suppl2):175.Abstract484.6个月时持续HBVDNA抑制

降低病毒耐药的风险YuenMFetal.Hepatology2001;34:785-791.8%13%32%64%020406080100<200<3log10<4log10>4log106月时的HBV

DNA水平(copies/mL)拉米夫定耐药的患者

(%)159用拉米夫定的患者的分析(随访中位数29.6月)4%26%67%LocarniniSetal.JHepatology2005;42(suppl2):16.Abstract36.耐药后的病毒抑制需要不同的策略来避免耐药48周的HBVDNA水平144周阿德福韦酯耐药患者(%)

48周 96周 144周 192周437(eAg+) 0% - - -438(eAg-) 0% 3% 11% 18%020406080100<3log3-6log>6log快速和深度的病毒抑制能最大程度改善预后持续升高的HBVDNA水平与疾病进展相关1,2血清HBVDNA是慢性乙肝患者基本的评价指标3HBVDNA是预测和监测疾病应答的重要指标3快速和深度的病毒抑制能使临床预后改善最优化4,5早期病毒应答能最大程度改善预后，最大程度的减少耐药6-81.NiederauCetal.NEJM1996;334:1422-1427;2.BrunettoMRetal.JHepatol2002;36:263-270;3.ChuCJ,LokAS.JHepatol2002;36:549-551;4.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106;5.LiawYFetal.LiverInt2005;25:472-489.6.YuenMFetal.Hepatology2001;34(4pt1):785-791;7.LaiCLetal.Gastroenterology2005;129:528-536;8.LaiC-Letal.Hepatology2005;42(Suppl1):232A-233A.目前治疗指南的HBVDNA治疗阈值

可能是不充分的血清HBVDNA

105水平作为鉴别活动性和非活动性携带状态的阈值是随意的1原位分子杂交与其它HBVDNA检测方法一样都有局限性.随着高度敏感的HBVDNA含量测定法的使用,现已认识到在低于此阈值时疾病仍在进展2,3

HBVDNAlevels<104copies/mL4的肝硬化患者的并发症仍可持续加重.1.LokASetal.

Gastroenterology2001;120:1828-1853;2.ChuCJetal.Hepatology2002;36:1408-1415;3.KeeffeEBetal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87-106;4.YuanHJetal.JViralHepatol2005;373-379.结论HBVDNA可用于指导慢性乙肝治疗监测和作为预测指标HBVDNA水平在不同人群中变化显著上升的HBVDNA与疾病进展相关快速和深度的病毒抑制改善其他临床预后降低肝硬化进展降低耐药风险增加HBeAg血清转换改善组织学降低纤维化积分病毒载量是独立于血清ALT外的肝硬化主要预测因子乙肝治疗的前展SGLim新加坡国立大学医学院前景自然史进展诊断进展治疗进展治疗目标未来挑战乙肝里程碑发现肝炎类型鉴别建立HBV血清学RIA检测HBVDNA探索传播加热灭活和筛查流行病学肝炎三角洲自然史CHB表型肝病进展CHB相关HCC确认PCR的应用病毒和免疫学特征动物模型特征同时感染和种系病毒突变和变异cccDNA和病毒循环肝癌分子学HBV的免疫控制干扰素的长期效应19651980前进疾病进展中HBVDNA的暴露和作用肝病治疗进展和效果敏感的HBVDNA测定199020001.Iloejeetal.Gastroenterology2006;130:678-686;2.Chenetal.JAMA2006;295:65-73;3.ChenCJetal.JHepatol

2005;42:S172.Abstract477.风险N血清HBVDNA

水平(copies/mL)相关性*

(95%CI)肝硬化13,582≥1059.8(6.7–14.4)‡肝癌23,653≥10510.7(5.7-20.1)‡肝癌死亡率32,354≥1059.9(3.2-31)†慢性乙肝病人多变量校正后的发病率和死亡率相关风险*根据性别,年龄,烟酒嗜好量调整.

‡P<0.001;†P<0.01.HBVDNA水平(Copies/mL)校正的HR(95%CI)研究录入随访性别，年龄，烟酒嗜好HBeAg+,肝硬化和ALT<104未检测1.01.01x104-9.9x104<1041.6(0.7-3.9)1.3(0.5-3.1)1x104-9.9x104104-9.9x1040.5(0.1-3.6)0.4(0.1-3.2)104-9.9x104≥1053.5(1.4-9.2)2.9(1.0-9.8)≥105<1043.8(1.7-8.4)1.9(0.8-4.4)≥105104-9.9x1047.3(3.5-15.3)4.3(2.0-9.3)≥105≥10510.1(6.3-16.2)5.3(2.9-9.7)分类研究EBM评估是否是在病程中典型和明确同样起点的病例? NO是否充分长时间和完整的随访? 是否使用了客观和没有偏见的转归标准? 是否调整了重要的预测因子? 转归事件有多大可能处于特殊阶段? 多大可能进行了精确的预算

这些结果能帮助我为病人服务吗? NO“目标”

暴露慢性乙肝是一不同种类的疾病，基于临床特有的风险模式并不明确病人是在HBV感染的不同阶段入选的，因此可能处于不同的进展速度高HBVDNA有助于预测BUT，结合基于ALT水平，HBeAg状况,是否有组织学决定开始治疗,Chenetal.JAMA2006;295:65-73.慢性乙肝时相慢性乙肝患者通过4个明确的阶段进展FattovichG.JHepatol2003;39(suppl1):S50-S58.年龄增长HBeAg+HBeAg+HBeAg-/anti-HBe+HBVDNAALT免疫耐受期免疫清除器期HBsAg

携带期复活自然史:概要慢性乙肝的自然史已经了解很多慢性乙肝是一个综合的疾病REVEAL证实HBVDNA预测预后的重要性不同临床类型的慢性乙肝特征还未明了,单独HBVDNA定量还不能充足的提供开始治疗依据治疗目标美国肝病学会欧洲肝病学会亚太肝病学会目标持续病毒抑制缓解肝病症状未规定消除病毒复制减少炎症坏死站点病毒学PCR不能检测HBeAg转换<105HBeAg转换持续抑制生化学ALT复常ALT复常ALT复常组织学HAI下降2分HAI下降2分,纤维不加重炎症坏死和纤维化减轻全部上述全部+HBsAg消失HBsAg

转换未规定临床未规定未规定降低失代偿,肝硬化和肝癌增加存活治疗进行维持维持维持治疗结束维持≥6m维持≥12m维持=治疗停止AASLD治疗指南修订:摘要治疗目标未变化，但提出了需要将PCR阴性作为治疗终点。治疗结果建立在ALT水平和HBVDNA水平基础上ALT>2ULN依然需要最大程度按照定义要求进行治疗。推荐ALT1-2xULN患者活组织检查DNA按WHO标准修改为IU/ml,但其他单位一样保留年龄>40岁按另外的组织学标准进行ArtusBiotech拜尔公司罗氏公司Digene公司1021041031051061071081010109101HBVDNAIU/mLHBVDigene

Hybrid-CaptureIHBVDigene

Hybrid-CaptureIIUltra-SensitiveDigene

Hybrid-CaptureIIAmplicorHBVMonitorCobas

AmplicorHBVMonitorVersantHBVDNA1.0NAVersantHBVDNA3.0Cobas

Taqman48HBVRealArtHBVLCPCRHBV-DNA定量检测演变摘要随着更好的检测分析,深度病毒抑制的量化变得可能同样可是病人复诊时让病人选择治疗,而不是由不敏感的化验结果所左右抗病毒治疗的应答的监测现在更精确，检测和预测耐药性和效果可更好评价治疗的目标不应将组织学作为第一终点，而是复合的终点治疗演变实验学抗-HBs 1973左旋咪唑 1974转移因子 1976阿糖胞苷A 1976咪唑嘌呤 1976干扰素- 1976HBV疫苗 1976Freunds

adjv 1977结核菌素苗 1978病毒唑 1978类固醇 1980无环鸟苷 1981单磷酸阿糖腺苷 1984Foscarnet 1986苏拉明 1987Zidovudine 1988Phyllantus

amarus 1987水飞蓟素 1989临床试验干扰素-胸腺素IL-12IL-2疫苗免疫治疗GanciclovirFialuridineFamciclovir拉米夫定阿德福韦酯Lobucavir19651980最佳化高效低耐药的核苷类似物不同表型的扩展治疗长期治疗联合治疗预测治疗应答19902000Ferenci,Gut1993;Malik,AnnIntMed2000;Sprengers

Funda

Clin

Pharm2004.尽管抗病毒的效能不断增加,

血清转换的覆盖······*RocheCobasAssay(monitororAmplicor)-5.4-3.5-4.0-6.919%12%27%21%Marcellinetal.NEJM2003;Lauetal.NEJM2005;Laietal.AASLD2004,2005.40%30%20%10%%血清转换LogHBVDNA下降拉米夫定(ETV对照)阿德福韦酯Peg-IFN恩替卡韦血清转换的覆盖-8-7-6-5-4-3-2-10HBVDNA减少*HBeAg血清转换不断增加的效能HBV的治疗选择免疫治疗抗病毒治疗HBV免疫学长期治疗的问题长期治疗的同期资料相对较少LAM(NUCB3018)n=58ADV(GS437)n=55ADF30001(n=480)–中国e+pts

5年研究ADVETV研究2年资料:ETV022(e+)19例脱落(5.4%)(大部分耐药?)ETV026(e-)只有46%持续2年治疗(原始记录脱落率=54%!)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100Patients(%)血清HBVDNA<1000copies/mLALT

复常WeeksofTherapy48961441924896144192N6958696555645364595567%24069%240LAMRNRNRVRVRRPatients(%)ADVR(n=74)ETV

(n=354)LVD

(n=355)VR(n=247)VR(n=165)Week96持续2年

(n=243)持续2年

(n=164)NewRandNRmay

discontinuetherapybeforeWeek96Week48Week52

Patientmanagement

basedonWeek48dataNR(n=19)R(n=67)NR(n=94)D/C<w48(n=14)D/C<w48(n=29)ETV联合治疗可能的联合核苷类+核苷类 没有更多益处核苷类+免疫调节药 没有更多益处联合免疫调节药

边缘的益处？联合治疗的益处HBVDNA抑制更好 未达到血清转换更高 未达到减少变异 已证实结论:迄今为止,联合治疗没有提高疗效,唯一的益处是降低了耐药性未来挑战自然史的细节辨别慢性乙肝的临床模式和定义风险确定提高治疗效果的策略单药治疗vs

联合治疗长期治疗(多长?)应答的预测更好的评价治疗终点cccDNAHBeAg

滴度HBsAg

滴度乙肝研究目录更新Prof.NikolaiNaoumov,MD

诺华全球肝病研究中心，移植和免疫部，瑞士严重程度增加肝病目录肝炎肝纤维化/肝硬化肝移植汰比夫定抗乙肝病毒

白蛋白-干扰素α-2bLA-IFN

一线治疗NM283联合治疗的多聚酶抑制剂ANA975联合治疗的免疫调节药

NIM811亲环素粘合剂类似于联合治疗中抗病毒环孢子菌素SoC/PrimaryCNI类免疫抑制剂Everolimus非CNI免疫抑制剂AEB071A初级CNI-替代免疫抑制剂Everolimus减少炎症和降低疾病进展的免疫调节药建立一个强力关注肝病目录:从肝炎到移植诺华临床开发36个>5,000肝病

患者的在研试验移植肝炎总数病人数2,9452,4005,345试验数122436中心数>45*>200**>245*NumberofcentresforAEB071AandCerticantrialsnotyetdefined.**CentresforAlb-interferonphaseIIItrialsnotincluded.汰比夫定:诺华进入病毒性肝炎14个国家已批准，包括：瑞士,美国,韩国,中国,澳大利亚,印度,印尼,等.全球研究论证汰比夫定治疗作用:快速和深度的病毒抑制所有病毒标记优秀的应答良好的安全性每日一片,随/不随食物服用HBVDNA复制CompounddevelopedinpartnershipwithIDENIX;SharedcommercialrightsintheUS,D,I,ES,UK,F;exclusiverightsfortherestoftheworld;WillbemarketedintheUSunderthetrademarkTyzeka™.汰比夫定:

综合阶段III/IV期和阿德福韦酯在HBeAg+患者(018)展开白热化的研究*拉米夫定转换研究(019)(在研)失代偿病人的研究(011)(在研)在需要更有效治疗的病人中和拉米夫定展开白热化研究，评估其有效性和长效干扰素(2406)(在研)三组研究联合治疗的益处联合组(1年干扰素,2年汰比夫定)、单独使用汰比夫定(2年)和长效干扰素(1年)*24weeksatDDW2006(abstract);1yearfulldataatAASLD2006(poster).诺华HCV目录包括补充MoAs的复合物第一个亲环素抑制剂NVS复合物PhINIM811Novel口服免疫调节药Anadys许可PhIANA975产品起源阶段NVS复合物干扰素最有潜力的产品HGSI许可PhIIIAlbinterferonalfa-2