论质量源于设计(QbD)在工艺改进过程中的应用-以LP片包衣为例论文

II摘要by药行业提高药品质量的发展方向。QbD方法对现有产品LP片的包衣工艺进行技术改进，解决工艺问题。同时借鉴国外先进经验，结合国内现状，梳理分析现行政策下QbD的具体做法，并就如何实施提出意见和建议。研究方法使用（nofExperient方法在包衣工艺改进过程中进行实施。通过正交实验设计来找出影响包衣工艺的关键因素以及因素间关系，再用全析实施结果，总结归纳实施的难点和可行性。研究结果和结论：实施虽然前期投入成本较高，但是其可以降低生产成本，提高企业的产品质量和市场竞争力。实施；实验设计；药品质量IIIIQbDApplicationto-ACaseofCoatingPocessforLPabletAbstractBackground:UndertheFDA'sQbD(QualitybyDesign)hasbecomethedevelopmentforindustrydevelopmenttoObjective:QbDmethodswereintheimprovementofthecoatingprocessforthelegendtablestotheprocessproblem.AndtherecommendationsandtheproposalsputforwardbythepracticalpathwayunderthecurrentpolicieswiththeadvancedexperiencesinforeigncountriesinwiththecurrentconditionsinChina.Methods:wasemployedintheimprovementofthecoatingprocessthroughDOE(designofexperiment)method.Thefactorsthathaveimpactsoncoatingprocessandtheinterrelationsbetweenthesefactorsthroughorthogonalfullfactorialdesign.ontheresultsoftheimplementation,thedifficultiesandfeasibilityforthewerewiththeconsiderationofdomesticconditionsandtheabroadexperiences.ResultsandConclusion:theupfrontcostfortheimplementationofwashigher,buttheimplementationofcouldthecostandimprovetheproductqualityandcompetiveness.DesignofExperiment;PharmaceuticalqualityIIIIII目 录第1章引言 11.1研究背景 11.2研究目的与意义 21.3相关概念确定 2第2章32.1数据来源 32.2研究方法 3第3章43.1对现有工艺的工艺理解 53.2工艺改进的风险评估 83.3使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究 93.4使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究 203.5实施的现状与趋势 273.6工艺改进实施结果评估 30第4章344.1针对药品实施的建议 34第5章结论 3611第1章 引言制药业与人们的生活和健康息息相关。药品促进了人类的健康，延长了人类的寿命。由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益，它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特它的发展与技术水平高低息息相本文参考A的仿制药D实施例“QualitybynforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseeForm引入质量源于生产时间等因素进行对比分析与探索，讨论如何运用对产品进行技术改进，对的实施提供建议。1.1研究背景传统质量理念则倡导通过在生产过程控制和生产之后的质量检验的方式进行质量管提出“好的质量源于设计”的国际著名质量大师田口玄一博士认好的质量，首先是研发和设计出来的。可通过事先的“试验设计”实现产品的最优产品组合、最优质量以及最低价格。把质量管理的理念大大提升，从源头上解决问题，正是秉承预质量管理在经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式后，“质量源于设计”的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受，从“药品质量是检测出来的“QbI”（Qualityby生产出来的”然后到“质量源于设计by质量管理理念正在发生着前所未有的深刻变化。“质量源于设计Qualityby2006年正式推出，并将此理念在制药行业推广，至今已经形成了与之对应的设计模A也已陆续展开部分相应的实践性工作并取得了一定的经验表明QbD的实施将是未来制药工业监管发展的近些年来，制药行业出现的一些严重的产品质量问题大多与药品开发过程中的设计缺陷有关。基于此种情况，药政部门的监管越来越严格，要求也越来越高，意味着制药企业在质量的管理、提升方面都将面临着越来越大的压力。由于我国的制药工业发展和行业监管的历史原因，目前一些产品已经生产了很多年没有得到更新。在这么22长的时间内，技术的发展已经使今天的制药行业发生了翻天覆地的变化，从设备、辅料以及管理手段方面都出现了更为优异的条件，同时价格竞争也越来越激烈，压力越来越大，在此背景下，如何适应新的时代发展，减少生产过程中的损耗，降低成本，提高产品的质量和市场竞争力，也就成为了各个制药公司所面临的最大问题。从另外的方面来讲，一直以来，制药行业对于技术创新关注得比较多，对提升产品质量的关注方面相对比较少，而且很少把二者有机结合在一起。制药行业属于技术要求比较高的行业，提升质量不仅仅是制造、管理环节的问题；从整个产业链来看、从长远来看，决定产品质量的关键因素是技术。制造、管理只能解决一时问题，重视技术研发、建立自己的创新研发体系，才是解决质量提升问题的根本之道。1.2研究目的与意义“质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则，不论何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八个字开展各项工作。在这其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量处于良好的控制之下，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了巨大的努力，质量控制模式也随之不断发生变化。经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式，目前，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐为业界所接受，形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验和教训，ICH也出台了相关指导文件以及为设计与药品质量之间的关系进行了阐述。本论文希望通过使用的方法结合片包衣工艺改进的实例，对“质量源于设计”如何在制药企业实施作出探讨，为制药企业提供相关的思路。产品质量，符合药政部门越来越高的要求。1.3相关概念确定的概念理解PAGEPAGE308是cGMP药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。根据路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。其目的是使产品不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。从的实施方向上来看，在质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状必须从药物研发以及“质量源于设计QualitybyDesigQbD、质量风险管理以及药物质量体系三方面入即Q（包括Q8RQ9和Q10的加合。2.1数据来源

第2章 研究设计本论文中的产品相关数据主要来源于企业在实施工艺改进过程中所产生和积累的工艺数据以及分析结果用作结果讨论和分析的数据主要通过实验设计软件Miitab对实验结果进行统计分析来得到关于药品工业对于D的实施现状的数据主要来源于公开发表的文献、参考资料以及网络信息。2.2研究方法本文通过参考在2012年3月发布的《QualitybyDesignANDAs:Anfor工具来摸索如何在片包衣工艺改进的过程中贯彻的思想，希望能探索出一种适用于工艺改进的实施方式。通常认为，建立一个良好的体系一般应该包括如下几个部分：1、确认产品关键质量属（CriticlQualityAttibutes2列出产品的知识空（KnowledgeSpace并进行理解3建立产品处方工艺的控制空（Controlsace和设计空（Designspace使s的重现性与适用性符合预期要求4（ket）PAGEPAGE19和风险控制（Risk的影响、确认和控制来自物料属性和工艺中的变量、对整个过程进行持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。根据以上思路，本文中使用的主要的研究方法如下：1、首先根据公司十多年来对片的包衣工艺的认识，确认片包衣工艺的关键质量属性同时通过实际生产中的常用参数目标值和范围建立P片包衣工艺的知识空间，对现有的包衣工艺异常情况进行描述。2、在建立知识空间之后，通过风险评估的方式，结合片目前出现的工艺异常情况，筛选出可能的关键工艺参数、起始物料属性。3、对可能影响包衣工艺的的关键工艺参数进行正交实验设计找出关键因素的影响趋势，同时对因素之间的相互影响进行考察。4、使用全析因设计进一步对部分参数进行优化最终建立新的控制空间和设计空间。5、通过文献搜集法和总结分析法搜集国内外关于医药研发的相关政策和现的必要性。6、对本次包衣工艺改进过程中的可行性和难点进行实施这一专题展开讨论并提出对策与建议。第3章 研究结果片是本公司一个已有10年以上生产历史的薄膜包衣固体口服制剂，其包衣工序的目标包衣增重为3%，控制范围为品有较多批次存在包衣增重缓慢，包衣材料损耗率较高、片面磨损的问题，同时部分批次产品外观会出现表面不光滑的情况。经过质量部门召集、研发中心和生产部门参与的评估会议决定对P片的包衣工序进行工艺改进目标是缩短包衣的时间并且改善片面外观，减少包衣材料消耗，减低成本。整个工艺改进过程将参考FDA发布的D实施例采用D中的实验设（）来进行实验并使用Minitab前的产品经验的基础上更深刻地理解产品知识建立关于P片薄膜包衣工艺的设计空间，并对关键工艺参数进行控制，提高产品生产的效率以及成功率，同时也是对理念在实际生产中的实施进行摸索，考察其实际效果。3.1对现有工艺的工艺理解Quality1、列出产品的工艺属性

表1片的工艺属性指标关键性理由外观高产品外观代表药品的疗效和质量是否符合目标患者人群鉴别高对患者的安全性非常重要硬度低药片尺寸较小，是薄膜包衣片含量高高剂量-安全性差，低剂量-有效性差含量均匀度高含量不均匀意味着安全性或者疗效问题有关物质高有关物质超标会带来安全性问题溶出度高溶出度影响药物的吸收和效果水分中水分可能引起产品质量的变化如稳定性等脆碎度低薄膜包衣片微生物低固体制剂本身水分较少，包衣后有干燥过程并且原辅料均有质量控制2、寻找可能的关键参数和关键区域表2片关键参数和关键区域成品属性检验是否关键控制方式风险管理办法鉴别所有鉴别测试关键质量体系已有知识外观物理测试关键过程控制物料控制已有知识颜色已有知识厚度处方工艺完整性药片完整性、硬度、厚度测试关键工艺过程已有知识硬度已有知识脆碎度脆碎度已有知识含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药已有知识含量均匀度已有知识纯度有关物质关键原料药已有知识溶出度溶出度已有知识崩解时限崩解时限处方工艺微生物限度微生物总量关键原料药已有知识控制菌已有知识片产品对湿热不敏感，比较稳定，所以确定该产品包衣工序的关键质量属性为外观。起始 压片硬度：10-15kp物料属性 包衣液浓度：15%

包衣转速：6-8rpm预热转/停周期：无喷液速度：170g/min进风温度：60-70℃出风温度：45-55℃进风温度：60-70℃出风温度：45-55℃风量：2000-2350cfm喷雾压力：1.3扇面压力：0.5喷枪数量：3个外观有关物质关键质量属性3.1.3现有工艺异常的描述

图1片薄膜包衣知识空间片目标包衣增重为要120分钟按照实际包衣增重2%左右的目标来计算则需要喷入约6%的包衣材（固含量并且最终包衣完成的产品存在表面不光滑出现麻点的情况部分批次由于外观检查结果不符合可接受标准范围从而导致不能放行，年度成功率约在92%。总结其包衣过程中的工艺问题，主要有如下2点：1、久，同时包衣片出现磨损的情况。2、包衣片片面外观不够光洁3.2工艺改进的风险评估3.2.1确定关键工艺参数、起始物料属性与之间的关系；对于包衣增重缓慢和包衣外观缺陷的影响因素如下：表3片包衣工序影响因素起始物料属性风险评估理由现有控制策略素片硬度高素片硬度不够时会导致片面缺陷压片硬度>10kp包衣液浓度高包衣液浓度不恰当会影响成膜质量固定为20%关键工艺参数风险评估理由现有控制策略包衣转速高直接影响片的磨损程度预热转/停周期高影响素片磨损程度无喷液速度高影响成膜质量140进风温度低配合喷液速度和出风速度60-70℃出风温度高影响片的干燥速度和成膜质量45-55℃进风风量高影响成膜质量2000-2350cfm喷雾压力高压力不恰当影响片面外观扇面压力高压力不恰当影响片面外观喷枪数量低数量无法变化33.2.2对现有工艺异常的分析综合分析多个批次的生产参数，认为片面外观不好的主要原因在于：成但是效果不好。2、没有做多个包衣液浓度包衣的研究，由于包衣增重速度缓慢，可能跟目前的包衣液浓度不合适有关系。3、喷液流量的大小、出风温度和进风风量会明显影响成膜效果。通过对包衣工艺的评估，认为在该产品包衣工艺中影响包衣效率的关键因素为喷液流量、进风温度、包衣液浓度、进风风量。3.2.3实验设计整个实验分为两个部分，第一部分采取4因素3水平的正交设计对喷液流量、出风温度、包衣液浓度、进风风量等四个因素进行考察。其考察指标为包衣耗时，包衣外观，优选最佳参数组合，解决包衣过程中包衣增重缓慢导致包衣时间过久的问题。由于在整个包衣的过程之中，在不同阶段需要采用不同的包衣液流量，所以仍然以外观的片面光洁程度为指标考察参数范围，确定整个包衣过程的设计空间。实验设备采用车间的商业化生产设备。由于是对薄膜包衣过程进行考察，所以采用空白片实验进行考察以节约成本。3.3使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究3.3.1考察影响包衣增重的因素正交试验设计是研究多因素、多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试获得较多的信息，该方法针对无交互作用因素水平和有交互作用因素水平均有效果，可以显著减少工作量，在很多领域的研究中已经得到应用。将正交实验应用于包衣参数的研究有助于更科学地得到工艺参数以解决包衣增重速度太慢的问题。包衣增重速度太慢通常的影响指标为喷液流量、包衣液浓度、出风温度和进风风量。其中喷液流量过大时会使片面形成粘连或者溶蚀片面，喷液流量过小又会使片面无法在片剂表面完全形成衣膜，造成片面缺损。包衣液浓度会影响到包衣时液滴在片面的延展性，浓度过低不容易被干燥，干燥时间长并且容易被磨损；浓度过高时会使液滴在片面不容易铺开，液滴干燥后会形粗糙的外观。出风温度主要影响干燥的效率，温度过高会使液滴在尚未碰到片面表面的时候就被干燥，从而不能粘附在片面形成衣膜，温度过低会使液滴不容易被干燥，造成橘皮等现象。包衣耗时的评价指标为总喷液时间，单位为分钟。外观评价方式为每批取100片，按照薄膜衣片外观标准判断合格率合格率<80%记为0分>=88909598则依次记“2、4、6、8、10”。根据实验的结果优选出最佳的参数组合。使用软件进行实验设计如下：针对基于喷液时间和片面外观合格率指标的正交试验以及因素选取一般来说，药片包衣的主要过程是一定浓度的包衣液在气压的作用下形成微小的雾滴，然后雾滴被均匀喷射到片剂的表面，在未被干燥之前延展开来，然后热风带走片剂表面的水分，使得延展开的雾滴中的固体物粘附在片剂表面，最终形成一层均匀的薄膜。包衣工序的决定性因素为包衣的片床温度、包衣液的流量、包衣液的浓度和包衣风量。包衣的片床温度决定了微小的雾滴在片剂表面是否能够很好的延展开并被干燥。如果片床温度过低，那么雾滴会使片剂表面变得潮湿，包衣机中的片剂会彼此粘连，形成不好的外观。如果片床温度过高，那么雾滴在刚刚接触片剂表面时就会被干燥，不能充分的延展并很好地形成薄膜。包衣液的流量决定了同等时间内接触到片剂的液体总量，如果流量过大，会使片剂表面过于潮湿而造成彼此粘连。如果流量过小，则片剂在包衣机的翻滚碰撞过程中会将表面上粘附的包衣材料磨损，造成不良外观或者不能形成包衣膜。包衣液的浓度决定了包衣液的粘稠程度，浓度过高会使液滴的延展性能不好，浓度过低则会使液滴不容易被干燥，同时水分含量过高也会腐蚀到素片表面形成凹凸的外观。包衣风量的大小影响到雾滴水分的挥发速度，风量过大会使雾滴在尚未到达片剂表面时就会被干燥，形成粉尘被带走而不能粘附于片剂表面。风量过小则会让片剂表面上的水分不能被及时带走，形成潮湿片剂的粘连，影响片剂外观。鉴于以上的分析，选择喷液流量、出风温度、包衣液浓度和进风风量为设计因子，每个因子设置三水平，采用软件中的田口设计来设计试验。最终选用9次，试验设计如下：因素水平的选定：在目前车间生产过程中，喷液流量的目标值为量下的情况，将喷液流量范围设定为该包衣粉的通常使用浓度范围在15%到的实验参数范围设定为1500cfm-2000cf采用平均分布的方式在上述范围内选取各因素的3个水平，影响包衣效果的因素和水平如表4表4影响包衣效果的因素及水平水平喷液流量g/min出风温度℃包衣液浓度进风风量cfm11203515%150021504020%170031805025%2000表5试验号123411表5试验号12341111121222313334212352231623127313283213933设计正交试验设计参数表表头如表6所示：表6正交试验设计参数表表头因素喷液流量g/min出风温度℃包衣液浓度%进风风量cfm列号123设计正交试验设计参数表根据正交表确定实验方案以及实验结果同时根据表头设计将表5中的123、4列换成表4相应的水平，即得到实验方案（表7，同时填入试验结果。表7正交实验设计参数表实验号 喷液流量g/min

出风温度℃

包衣液浓度%

进风风量

包衣耗时Min

包衣外观1 120 35 15 1500 112 62 120 40 20 1700 120 63 120 55 25 2000 105 44 150 35 20 2000 97 45 150 40 25 1500 102 86 150 55 15 1700 94 87 180 35 25 1700 70 88 180 40 15 2000 78 109 180 55 20 1500 82 6下面将从极差分析与方差分析两方面来对实验数据进行科学分析3.3.2实验结果分析极差分析极差分析极差分析是在目前工业试验中比较常见的一种分析方计算表格如表8K是各列相对水平是K的算术平均值。R是k1、k2、k3对应的各列的极差。表8包衣耗时实验结果分析试验号 1 2 3 4

包衣耗时Min1 1 1 1 1 1122 1 2 2 2 1203 1 3 3 3 1054 2 1 2 3 975 2 2 3 1 1026 2 3 1 2 947 3 1 3 2 708 3 2 1 3 789 3 3 2 1 82K1 337 279 173 296 293 300 299 284 230 281 277 280k1 93.00 57.67 98.67k2 97.67 100.00 99.67 94.67k3 76.67 93.67 92.33 93.33R 根据R越大则对应因素影响越主要的原则，判断因素对实验结果影响的主次关系。由表8可知，影响包衣耗时的四个因素中，影响显著性由大到小的顺序为C包衣液浓度>A喷液流量>B出风温度>D进风风量。通过k1kk3以in为最好，但是可以进一步摸索更好的条件出风温度以35℃为最好包衣液浓度以15%为最好，进风风量以2000cfm为最好。综合以上所有分析，针对包衣耗时的最优组合是表9包衣外观实验结果分析试验号1234包衣外观1111162122263133344212345223186231287313288321310933216K1161819202024162224182018k15.336.006.336.67k26.678.005.337.33k38.006.006.676.00R根据R值越大，对应因素影响越主要的原则，判断因素对实验结果影响的主次关系。由表8可知，影响包衣外观的四个因素中，影响显著性由大到小的顺序为A喷液流量>B出风温度>C包衣液浓度=D进风风量。通过k1kk3以in为最好。出风温度以2000cfm合以上所有分析，针对包衣外观的最优组合是方差分析通过前述极差分析，得到了影响因素之间的主次关系，却无法定量说明因素对指软件对实验结果进行方差分析Minitab可以根据响应值计算出相应的信噪比响应表和均值响应表，同时基于Delta值分配秩，其原理是将给最大的Delta1，给第二大的Delta2，依次类推。从均值响应表中的水平平均值我们可以优选可以提供最佳的结果的每个因子的水平数。使用结果：表10信噪比响应表（望大）水平喷液流量g/min出风温度℃包衣液浓度%进风风量cfm141.0039.2139.4339.81239.7939.8739.8739.32337.6739.3939.1739.333.320.660.700.49排秩1324表均值响应表水平喷液流量g/min出风温度℃包衣液浓度%进风风量cfm1112.3393.0094.6798.67297.67100.0099.6794.67376.6793.6792.3393.3335.677.007.335.33排秩1324以上数据表明，喷液流量对包衣耗时的信噪比和均值的影响最大，其次是包衣液的浓度，然后是出风温度和进风风量。由于我们的目标是尽量减少包衣耗时，所以需要能产生最小均值的因子水平响应表中的水平平均值表明当喷液流量为180g/i，出风温度为2000cfm主效应图确认了这一水平组合的结果。信噪比主效应图数据均值喷液流量4140信噪比信噪比的均值38

出风温度120

150

180 35

40 55包衣液浓度 进风风量4140393815信噪:望大

20 25

1500

1700

2000图2信噪比主效应图11010090均值均值的均值

喷液流量

均值主效应图数据均值

出风温度120

150

180 35

40 551101009080

包衣液浓度 进风风量15 20

25 1500

1700

2000图3均值主效应图使用b将包衣外观选择为包衣耗时信噪比公式选择为望大计算得到如下结果：表12信噪比响应表（望大）水平喷液流量g/min出风温度℃包衣液浓度%进风风量cfm114.3915.2217.8716.40216.0517.8714.3917.23317.8715.2216.0514.693.492.653.492.53排秩1324表13均值响应表水平喷液流量g/min出风温度℃包衣液浓度%进风风量cfm15.3336.0008.0006.66726.6678.0005.3337.33338.0006.0006.6676.0002.6672.0002.6671.333排秩1.531.54以上数据表明，喷液流量对包衣外观的信噪比的影响最大，包衣液浓度的影响次之，然后是出风温度和进风风量。对于均值，喷液流量和包衣液浓度的影响均等，其次是出风温度，最后是进风风量。由于我们的目标是尽量增加包衣外观的分值，所以需要能产生最大均值的因子水平。由于在田口设计中，应使信噪比最大化，所以响应表中的水平平均值表明当喷液流量为i出风温度为40℃包衣液浓度为15%，进风风量为1500cfm时包衣外观最佳。以下的主效应图确认了这一水平组合的结果。信噪比主效应图喷液流量181716信信噪比的均值

出风温度14120

150

180 35 40 55包衣液浓度 进风风量181716151415 20

25 1500

1700

2000图4信噪比主效应图876

均值主效应图

均均值的均值

8765

优选最佳的水平组合

图5信噪比主效应图从极差分析和方差分析的计算结果得到了不同的优化后的水平组合，列表如下：表14不同的优选水平组合喷液速度出风温度包衣液浓度进风风量包衣耗时极差分析3113方差分析3133包衣外观极差分析3213方差分析3211使用中的预测田口结果功能，选择列表中的不同水平组合，Minitab针对不同的因子设置来预测信噪比和均值。预测得到的结果如下：表预测值序号 水平组合 包衣耗时 外观喷液速度出风温度包衣液浓度进风风量信噪比均值信噪比均值1311337.183371-17.347182313336.919668.666-15.52716.663321337.841978-20104321138.319183.333-21.701810.66由于产品质量相比起包衣耗时来说更加重要，同时我们希望包衣耗时最短，所以我们优选组合3，即喷液流量为40℃，包衣液浓度为15%，进风风量为2000cfm的参数组合。以下的等值图确认了选择的最优结果。包衣耗时与出风温度,包衣液浓度的等值线图55

包衣耗时< 7070–80–50 90–100–出风温度110–出风温度>4540

80901001101201203515.0

17.5

20.0包衣液浓度

22.5

25.0图6包衣耗时与出风温度、包衣液浓度的等值线图包衣外观与出风温度,包衣液浓度的等值线图55

包衣外观< 44– 55– 650 6– 77– 8出风温度8– 9出风温度9–1045 > 10403515.0

17.5

20.0包衣液浓度

22.5

25.0图7包衣外观与出风温度、包衣液浓度的等值线图包衣耗时与出风温度,进风风量的等值线图55

包衣耗时< 7070–80–50 90–100–出风温度110–出风温度>4540

8090100110120120351500

1600

1700

1800

1900

2000进风风量图8包衣耗时与出风温度、进风风量的等值线图包衣外观与出风温度,进风风量的等值线图55

< 44– 55– 650 6– 77– 8出风温度8– 9出风温度9–1045 >1040351500

1600

1700

1800

1900

2000进风风量图9包衣外观与出风温度、进风风量的等值线图结论：得到最优的参数为喷液流量40℃，包衣液浓度15%，进风风量表16优选的水平组合喷液速度出风温度包衣液浓度进风风量水平数3213参数18040℃15%2000cfm验证模型的正确性使用优化后的参数进行了一批包衣生产，证实了参数的有效性，该批次包衣耗时82PAGEPAGE20重的时间有了较大幅度的缩短，很好地实现了效率和质量提升。经过优化后，仍然存在的一些缺陷主要是片面不是很光滑，稍有粗糙。3.4使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究3.4.1考察喷雾压力、扇面压力和流量之间的关系在确定了喷液流量、包衣液浓度、出风温度和进风风量之后，根据风险评估的结果，认为主要的关键因素是喷液流量的变化与喷雾压力以及扇面压力不匹配所导致。喷雾压力主要会影响片面表面的光滑程度。当喷雾压力过大时，液体会分散成非常小的雾滴，在喷液的过程中很容易被干燥，不能很好地在片面上成膜。当喷雾压力过小时，形成的雾滴会比较大，在片面不能充分地被延展从而形成不平滑的表面。扇面压力的主要作用是将喷头喷雾的液滴范围控制在一定的椭圆形扇面内。如果扇面过于偏圆形，则在片通过时容易出现在喷液区域停留时间过长，表面潮湿从而形成粘连的情况。如果扇面过于扁平则片在通过喷液区域时停留时间过短，表面没有很好地接触包衣液，从而影响包衣效率或者被磨损。喷液流量在前述的实验设计中已经被证明对片面外观有关键影响，同时喷液流量也与喷雾压力和扇面压力有相互作用关系。当铺喷液流量较大的时候，相应的喷雾压力应该较大以形成较细小的雾滴避免出现波纹状成膜，同时扇面压力也应该较大以形成较扁平的区域使得片接触液滴时间较短，使片表面可以迅速被干燥。反之，则应该配合较小的喷雾压力和较小的扇面压力。由于在整个包衣的过程中，通常采用两段式的喷液方式，第一阶段喷液流量较小，随着片表面逐渐形成了一层薄膜衣后转入第二阶段。第二阶段由于片表面形成了一层薄膜衣，包衣流量可以适当加大以提高包衣的效率，所以需要对喷液流量与喷雾压力、扇面压力之间的相互关系做一个考察。根据以上的分析，由于因素之间存在相互作用关系，所以选取喷雾压力和扇面压力以及流量三个因素对于片面光洁程度的影响进行全析因设计。其中考察指标为片面10010显粗糙至光滑依次记为“2、4、6、8、10”分。全析因实验设计是一种将多个因素进行多水平交叉分组来进行实验的设计方法，其特点是对所有因子的所有水平的所有组合进行实验和分析，所有因子所有水平的组合至少进行一次实验。其优点在于不仅可以检验各个因素内部使用不同水平之间有没PAGEPAGE21有差异，也可以检验多个因素之间是不是存在交互作用，可以有效地计算出主效应和各阶的交互作用。如果各个因素间不是独立而是存在交互作用的话，那么其中只要一个因素的水平发生变化，那么其他因素的实验效果就会发生变化，反之如果各个因素不存在交互作用，则某一个因素的水平发生变化不会影响到其他因素的实验效果。同样的，使用Minitab进行全析因实验设计如下：因素水平的选取根据P片的研发和生产历史数据结合前述正交试验设计优化后的喷液流量的参数选择150g/in和180g/in作为喷液流量的两个水平结合设备参数的能力喷雾压力的范围为和范围为0.3bar和0.8bar的因素和水平如表17：表17影响包衣效果的因素及水平水平喷液流量g/min喷雾压力bar扇面压力bar11501.00.321801.50.8由上表可以看出这个是一个三因素两水平的全析因实验设计使用Minitab多水平因子设计如表18：表18全析因设计表标准序运行序点类型区组ABC81112225211211131111134111214511122261111267112127811221设计全析因试验设计参数表表头如表19所示：表19全析因试验设计参数表表头因素喷液流量g/min喷雾压力bar扇面压力bar列号ABC18中的、、C列换成表19相应的水平，即得到实验方案（表20，同时填入试验结果。PAGEPAGE24表片包衣全析因设计运行序喷液流量g/min喷雾压力bar扇面压力bar片面光洁程度11501.00.3621801.50.3831501.50.8441801.00.8651501.00.8461501.50.31071801.00.3681801.50.810接下来使用方差分析的方法对实验结果进行分析。实验结果分析用Minitab软件对实验结果进行方差分析拟合因子为片面光洁程喷液速度、喷雾压力和扇面压力，计算结果见表21。表21片面光洁程度的估计效应和系数来源自由度主效应35.500018.90026.3001*喷液速度14.500016.644016.6440喷雾压力10.50000.77550.7755扇面压力10.500016.876016.87602因子交互作用329.500021.40567.1352*喷液速度*喷雾压力14.50000.79070.7907喷液速度*扇面压力112.500016.900016.9000喷雾压力*扇面压力112.50004.45424.45423因子交互作用14.50004.50004.5000*喷液速度*喷雾压力*扇面压力14.50004.50004.5000残差误差0***合计739.5000由于在此实验设计之中实验没有进行中心点实验的重复，没有计算出方差分析中的组内偏差结果（SSerror，也叫within的T值是通过组间均偏差为0，T值就会出现无法计算从而导致F值和P值不能计算得出结果。由于不能够肯定三个因素的交互作用，无法保证3阶交互作用是非显著的，所以此处保留了高阶项的计算。Minitab作出如下的半正态图。图中的点为因子效应，因子效应离拟合直线不远的因素就表明这些因素的标准化效应是不显著的；反之，其效应则是显著的。效应的半正态图片面光洁程度，Alpha= 0.05)C百分百分比

显著A B C 00 100

200

300绝对效应

400

500

600Lenth的PSE=128.062图10效应的半正态图从半正态图上可以看出，扇面压力对片面光洁程度的影响作用为显著，喷液速度和喷雾压力对片面光洁程度的影响不显著。从下面的效应的pereto也能看出此结果。帕累托图又叫排列图、主次分析图，该图表按照是按照因素导致质量问题发生的频率大小为依据按照顺序绘制的直方图，其中条形的数学意义根据是目前已确认或者可能的影响因素造成缺陷结果的频率绝对值画出的累积百分比图，可以从大量数据中找出主要因素，用来分析主要矛盾。由于一般会采取优先措施纠正造成最多数量缺陷的问题，所以帕累托图可以体现出现出质量改进项目和质量问题的重要程度。效应的Pareto图（响应为片面光洁程度，Alpha= 0.05)482.0CB

因子名称A 喷液速度B 喷雾压力C 扇面压力A项BC项ACABABC0 100

200

300效应

400

500

600Lenth的PSE=128.062图效应的Pareto图从半正态图和Pareto并未显示出扇面压力与片面光洁程度之间的关系所以接下来利用Minitab线图和曲面图，直观地来寻找各个参数跟片面光洁程度之间的关系。< 4< 44– 55– 66– 77– 88– 99–10> 1015010.3

扇面压力*喷液速度

图12等值线图时，喷雾压力应设PAGEPAGE29置为1.5ba扇面压力设置为0.8bar显著影响因素，所以此时的参数组合也能保证较好的片面光洁程度。当转入包衣的第二阶段时，喷液速度变为0.3bar可以保证较好的片面光洁程度。下面的曲面图也能够更加形象地看出参数之间的相互作用。片面光洁程度的曲面图8面光洁程度6

108面光洁程度6

15010.34

4

喷雾压力

喷液速度

扇面压力

喷液速度

108面光洁程度64

扇面压00

喷雾压力图13曲面图力为为3.4.2形成新的控制空间1原有的产品控制工艺参数中并没有设计预热阶段转/停的周期经过观察和摸索，认为在预热阶段设置转/停的周期有助于在新的控制空间中加入了这一参数，并设置为5s/180s。3.4.3生产结果采用优化后的参数进行了3批的连续生产，使用现有标准对修改后的工艺进行测试，检测结果显示，各项指标（含量、溶出度、有关物质）均符合现有的产品质量目标，同时产品外观得到了明显改善。证明新的控制策略达到了目标效果3.4.4形成产品的设计空间起始 压片硬度：10-15kp物料属性 包衣液浓度：15%

包衣转速：6-8rpm预热转/停周期：5s/180s喷液速度：第一阶段150g/min第二阶段180g/min进风温度：60-70℃出风温度：40℃进风温度：60-70℃出风温度：40℃风量：2000cfm喷雾压力：1.5扇面压力：第一阶段0.8bar二阶段0.3br喷枪数量：3个外观有关物质关键质量属性图片包衣工序设计空间3.4.5对产品的设计空间进行风险评估表片包衣工序影响因素起始物料属性变更前的风险评估理由变更后的控制策略变更后的风险素片硬度高素片硬度不够时会导致片面缺陷压片硬度>10kp低包衣液浓度高包衣液浓度不恰当会影响成膜质量固定为20%低关键工艺参数风险评估理由现有控制策略包衣转速高直接影响片的磨损程度低预热转/停周期高影响素片磨损程度低喷液速度高影响成膜质量第一阶段第二阶段低进风温度低配合喷液速度和出风速度60-70℃低出风温度高影响片的干燥速度和成膜质量40℃低进风风量高影响成膜质量2000cfm低喷雾压力高压力不恰当影响片面外观低扇面压力高压力不恰当影响片面外观第一阶段第二阶段低喷枪数量低数量无法变化3低3.4.6实时检测和控制按照新的工艺参数和控制策略形成了质量标准经批准后应用至商业化大生产中，对片包衣生产过程进行多批次的持续检测和控制，目前为止检测53批，合格率100%，未再出现“麻片”的情况。3.5QbD实施的现状与趋势目前在国内外实施的相关情况目前制药领域的企业实施产品开发的常规思路是：首先收集关于目标药物或制剂的物理、化学、生物学的相关信息，确认开发的目标。在确认了设计方向的前提下，过对参照药品进行试验等手段确定关键影响因素，同时结合所有物料、工艺参数的范围，根据对处方知识的认知和对工艺的控制程度，形成初始的处方工艺，最终完成开发目标并实施药品申报，然后通过验证生产保证产品的处方工艺的可持续性和质量一致性。在药品被批准之后以及药品整个生命周期包括后续的质量提升过程中进行管理的过程中，通过知识的积累不断增加对产品处方和工艺的认识，通过变更的实施和控制来建立更优的工艺条件。在化学制药领域已经进入实施阶段，一些大公司比如的方法，提升了新产品和现有产品的工艺能力和灵活并且取得了良性的回报[9但在国内这方面的应用才刚刚开对于国内大部分公司来D还仅仅处于学习阶并不能大规模的展开由于D需要使用大量的实验来对条件进行摸索，实施周期较长，同时要真正建立起实用的设计空间，实施成本较大，并且受到药品变更注册的法规限制，难以实现大规模的应用，所以国内制药企业对于在大批量生产的过程中应用。3.5.2美国作为监管机构对于的试点美国A作为ICH成认为bD体系应包产品关键质量参（CriticalQality材料因素和工艺参数对于的影响、确认和控制来自原材料和工艺中的变量、通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。其中后三个部分属于风险评估和风险控制范畴。同时认为，尽管原理是近几年提出的，但实际药品研发企业在药品质量控制过程已进行了很多D的实只是未曾上升到理论的高为组织了一项and望提供一定的机会使得基于也增加FDA对该体系的实践认识。2005年7项新药新申请和2项新药补充申请被选取进行该计划。截至2007年6月，已有7项申请进行了审评系统，其中5项已获批准，1项正在批准之中，1项在审，其余43.5.3目前的药品质量提升面临的主要问题在目前的制药行业中，药品质量提升的主要困难主要体现在制药企业几乎都不愿意对原有的工艺和管理规程进行改进。由于药物生产不同于其他产品，出于保证产品质量安全性、一致性和有效性的目的，制药公司的药品被批准生产后会执行严格的变更控制，所有的处方和工艺未经批准都不能进行改动。通常一个新药研发出来到被批准，其专利保护期有十多年至二十年。在这段漫长的时间内，尽管科学技术有了很大的突破，原辅料和设备的科技和应用方面都发生了日新月异的发展，但因为涉及到这些方面的修改必须向药品监管部门提出变更申请，新的工艺和管理规程从变更申请提交到审评然后到最终批准实施会有一个相当漫长的周期这样会耽误时间和增加成本；同时大的变更需要进行临床试验，面临成本过高以及失败的风险。基于以上的种种考虑，现在几乎所有厂家采取的策略就是保持现有产品被批准的处方和工艺，如果不出现大的变化就不会进行改进。但是也面临老的处方和工艺不能够满足对质量进行持续改进和提升的要求，风险控制能力差的问题。3.5.4实施的必要性从符合法规要求的角度上来看实施D后将会获得较为灵活的质量管理手段：知和研究，对产品质量控制中的风险有比较准确的把握，那么对于风险过大的品种，质量管理部门就可在日常的管理过程中给予该产品更密切的关注。2、通过技术进行实时控制，减少产品的放行检验，把握过程控制与终点控制之间的平衡，可以避免对以最终产品检测作为终点控制手段的过度依赖。通过增加过程控制的比例，可以及时对产品的变化进行监控，有效地保证产品质量。3、通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以具有非常频繁的上市后变更申请。通过需进行进一步的变更注册审批，减少上市后的变更等待时间。另外，当对设计空间不是完全理解时，无论何种变更可能都会产生大量的标准化研究工作，很多情况下研究工作的目的性并不强，或者不是与变更内容直接相关，所以会产生很多不必要的工作或者重复的工作。如果确定了设计空间，则可以有效地保证了空间内变更的合理性，降低研发成本。PAGEPAGE30制药企业若在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识，有大量实验和数据支持，而不是简单地满足药监法规和检测标准，则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计，而不必重新申报，这样可以充分满足产品质量持续提高的要求。同时，如果对产品知识有足够的了解，可以对产品质量更好的改进和控制，降低生产成本，增加产品的市场竞争力，有利于企业的发展。基于以上考虑，药品企业实施是大势所趋，同时也是药品质量体系提升的必然选择。3.6工艺改进实施结果评估3.6.1评估改进后的生产工艺的生产能力对于药品质量的控制，必须在药品生产的各个环节中设计或构建，质量设计的重要性就在于使潜在的问题最小化或不发生。在实施例中，我们可以明显的看到，产品的包衣工艺在确定了关键工艺参数之间的关系并优化改进之后，生产的流畅程度明显提高，成品的质量得到了明显的改善，薄膜衣片的外观更加光洁和美观，也没有再出现磨破边角的情况。同时，包衣工艺的成功率大大提高，从92%提升到了100%。3.6.2生产过程中的成本分析物料成本：实施工艺改进之前，产品每批次的包衣物料费用为1200元，全年生产按80批计算，则全年包衣物料成本为96000元。经过工艺改进之后，生产过程中的物料损耗减少，每批次的费用缩减为500元左右，每年降低成本约56000，降低幅度为58.3%。生产成本：生产中的工时成本包括人工和各项资源费用，每小时约400元。实施工艺改进之前产品每批次包衣需要约10分钟折合成本733.33元全年生产按80批计算则全年工时成本为58666.67元。改进工艺后每批包衣时间从每批次约分钟缩小到约80分钟每批次节约工时约30分钟相当于降低成本200元/批本16000元，降低幅度为27.27%。失败成本：实施工艺改进之前的平均包衣失败率8%。由于包衣工序往往是工艺的最后一步，一旦失败则会造成整批的损失按照每年失败6批计算每个失败批次费用成本22000PAGEPAGE33132000降低为0。全年共降低成本132000元。总计：按照全年包衣批次为80批计算，改进包衣工序工艺后，每年将降低生产成本约204000元。实施成本分析：实施实验设计前后一共进行了17个批次实验，由于在实验过程之中使用了空白片并未使用含主药的产品加上人工和物料成本其实验成本约为8000元/批次。共花费136000元。结论：工艺改进后，成本得到了较大程度的降低，能够给工厂带来较大的利润提带来的成本压力也是巨大的。由于本次工艺改进可以采用空白片来进行实验，并且仅仅是对包衣工艺进行了摸索，如果对一个产品完整的从配制到压片再到包衣的工艺进行研究的话，成本将会是一个非常高昂的数字。3.6.3改进后的优点度有了较好的增加，缩短了产品的供货周期，充分满足了供货的需要。生产周期的缩短不仅仅提高了厂房设施与设备的利用度，也大大加快了物料周转的速度，有助于公司进一步地降低运营成本，获得市场竞争力。实施的难点和可行性根据本次片包衣工艺改进过程中的实施情况，结合一些文献的参考，总结出实施的过程中有以下几个难点：的实施对于公司内部各个部门的沟通和要求较高：通过与其他的产品工艺改进过程的比较我们发现在进行D的实施过程之中，由于对于产品各方面的因素考虑的程度需要非常深入细致，公司内部各个部门之间的协调和沟通工作大大增加，包括3个主要方面：实施的关键特征，其重点在于实评估等，同时交流和沟通也提供了一个对工艺实施过程中难以明确说明的内容予以梳理和讨论的机会。2D实施过程中的会此类会议与常规的项目总结或者讨论会议相着规模小、频率高、针对性强的特征。一旦出现问题需要沟通，则迅速召开此类会议加以解决。此类会议通常还包括来自不同领域的专家，如统计学家、设备或者原辅料厂家的技术工程师等，通过对信息的交流提升对品种设计空间的认识。3）对生产车间实验的参与。通常来说，药品研发部门和质量部门分别负责不同的技术工作，药品研发部门负责新产品的开发，不参加生产车间已批准产品的技术维护但是在本次D实施过程之中研发人员大量参与了实验设计的过程并对整个过程进行了跟踪和分析。上述这些多方的交流和沟通的方式很有价值大家共同协力合问题得以及时解决。通过研发部门和质量部门集体讨论做出互补评价的方式，对设计空间和控制方案可以有更深入的了解。当然，不得不指出的是，增加的大量交流虽然较好地提高了产品工艺的质量，但其对于人员和技术资源大量的需求带来了巨大的压力，从目前来看不易施行于所有的项目。工艺过程中的关键参数大量增加，申报资料编写难度大大增加虽然随着产品信息的扩展，申请人在对产品的知识理解方面形成了非常深刻的理的实施过程充分表明了申请人能够有能力生产出高质量的药品，但是就编写采用了料内容通常更加全面，不仅包含了中要求中提到的内容，也包含部分文件（如部分）的扩展部分；同时，也需要针对体系的注册资料中特别要求的编写药品全面质量的摘要的部分进行编写。在这个过程中，对于资料详尽程度的把握会出现因人而异的情况。不同品种甚至相同品种编写的资料会由于讨论和分析的角度不实施的过程中难免会遇到一些以目前的技术水平来说难以解决的问题，是否对这一部分内容进行描述和申报也会是一个判断的难点。设计空间的可信度此次实施过程中尝试了一些实施案例中采用的设计空间确定方法，例如首先拟定一定的模型，大概绘制出设计空间，然后对实验结果进行分析，通过统计学检验试验设计的模型可信度，随研发的深入，对于各种参数之间的影响关系在不断发生变化，最终形成设计空间。在此过程中，由于存在着实验室、中试规模的数据是否具有代表性、多变量之间的相互影响是否被正确的评估、是否涵盖了所有的关键新颖等等不确定的因素，导致目前的设计空间只能是建立在有限的知识水平上，不能完全被确定，有可能产生变更的风险，在这种情况下，变更的影响程度也许无法被设计空间预期并确认，所以设计空间的应用价值需进一步完善。Technology,过程分析技术通过使用一系列的检测工具，结合工艺过程中的周期性检测、关键质量属性的控制、物料的质量控制来确保最终产品品种达到标准。作为药品生产过程的分析和控制系统的一部分，过程分析技术的目的是为提高产品质量和生产效率，创变量分析工具，过程控制工具，持续改善(CI)/知识管理(KM)/等认为过程分析技术可提高对于生产过程和药品的理解，加强对于药品生产过程的控制，是一种在设计阶段就能够考虑到确保产品质量的手段。但是由于目前过程分析技术的应用受到很多条件的限制同时在很多时候，过程分析技术与最终产品质量属性之间的关联不能被非常明确的阐述。过程分析技术作为一种替代性的试验方法，可能存在一定的价值，但还需通过进一步完善后方能确定是否可用于所用药品的生产过程。风险评估的提示本次的实施过程中应用了风险评估的方式来分析可能的影响因素，确认风险高低的等级不同来对进行不同的实验设计，逐步进行试验，有效地降低了成本并程中的风险降低措施和原材料控制措施并未得到很好的整合，同时对于如何整体规划PAGEPAGE34并得到质量的保证也做的不够好。目前的风险评估措施和评价方式的判定意义区分还不明显，因此风险评估的认识有待于进一步加深。成本的考虑从本次工艺的特殊性，首先由于本次的实验设计基于积累的很长时间的历史数据，较好地分辨出了关键的质量影响因素，没有多余的实验和失败的批次。其次采用了空白片进行利的条件爱你，本次投入的成本相对于效益的提升来说还是非常巨大的。如果更广泛地在产品各个工艺步骤中应用D方式的话考虑到会在实验设计过程中增加更多的影响因素考察，其实验设计的工作量和成本会呈几何级数的增长，对于制药企业来说成本的压力就会非常巨大。从本次应用方法实施工艺改进的过程来看，综合考虑以上的种种实施的优势和难点发现D实施是一项任重而道远的任务但是从另外一个角度上来说，随着科技的进步和发展以及对于药品质量提升的需求长远来看D实施必定是行业发展的必然方向。只要能够把握住的本质和目标，通过一些小范围实施等方式，在制药企业的实施还是可行的，也会给制药企业带来质量提升的好处。第4章 对策与建议4.1针对药品QbD实施的建议依赖于完好的质量控制过程，所以我们首先需要通过质量体系来排除风险，比如：4.1.1对物料供应商的资质确认：会发生不可控的状或者因为无法通过，倒闭关门。但最终的结果都是无法使用其原辅料，于是只好另觅他家，这就会产生重PAGEPAGE37新申报注册的问题，不仅延长了转移周期，也增加了额外成本。还有另一种情况，那就是这些供应商并没有经过生产厂家的资质确认。那么，在产品转移中，就必须进行审计，这也会带来新的成本投入。4.1.2统一研发和生产的设备：很少有厂家会将研发的设备和生产的设备完全统一，所以研发过程中的工艺参数与生产参数不匹配就会带来质量不稳定的问题。生产设备往往无法满足研发工艺的要求，一些参数无法收集；如果增开新的生产模具，就会延长时间，增加投入。4.1.3重视分析方法的开发：尽管药品的质量是设计和生产出来的，而不是分析出来的，但质量标准是检验产品转移成功与否的唯一方式，仍然不容忽视。大多数厂家在新产品投产过程中，只注重产品工艺的监控，投人大量的时间和精力，安排了很多人进行现场跟踪，却往往忽视分析方法的转移。事实上，分析方法的每一个过程、每一个细节，都有可能对产品最终质量产生影响。也必须给予足够的重视。4.1.4灵活的实施的策略对于实施策略的问题，可以采用先用正交设计的方式以小批量的方式对较多的工艺参数进行大范围的筛选，同时对参数之间的相互作用关系进行初步评估，得到一个在确定了关键工艺参数之后我们对优化后的参数组合通过合理的模型进行参数放大，物料属性的变化配合灵活的工艺变化，就可以得到具有一致性的质量属性。若前期的正交设计工作完成后工艺相当成熟，中间参数细致周密，关键参数数量不多且相互作缩短，不需准备中样设备，但有较大的风险(因为没有中间调试的过程)。4.1.5时刻关注实施成本：在产品实施有是否可以进行销售的考虑。如果答案是不可以，那前期的投入会非常大，很多企业无法承受，也不愿意承受；如果答案是可以，就会给产品技术人员带来巨大的压力。所以尽量以小批量的实验做好实验设计，充分了解各种关键参数和相互作用并得到优化的参数之后再通过科学的模型放大至大批量的生产。第5章 结论如何根据质量源于设计理念进行产、研结合，确保产品的质量稳定和提升，对于国内大多数制药企业来说还是一个全新的课题。国家药品监督管理部门对这一领域日益重视目前的法规也正在不断按照cGMP的管理理念严格控制制药企业的规范操作。目前国内药品生产企业实施医药研发的情况并不理想，主要原因之一就是的实施难度太大，不容易从中得到成本的降低和质量的提升。通过本次使用效益等方面对的实施方式进行了评估和分析，阐述了的过程中可能出现的问题和原因。我们意识到，实施虽然前期的投入确实较高，但是通过良好的设计，赋予了产品稳定的质量，减少了失败的风险，提高了产品的品质，有利于维护良好的品牌形象，同时通过缩短工艺时间，减少检测频次，确实可以带来工时、能耗和耗材的成本费用的节约，降低企业的研发和生产成本，前提是需要解决自己发展中存在着的实现规范的设计、提高设计水平和加强质量体系的执行管理等关键问题。完全有能力做到和符合国家的要求和提高产品竞争力的目的。的实施对提升药学审评的质量将会提供很大的帮助，可有效帮助药学审评专家团队获得更多针对申报产品的质量知识，了解产品在研发过程中以及风全面的评价提供了助力。通过上述工作，药品申请人和审评专家团队可形成有效的合理念包括风险评估判断需进一步贯穿于产品的整个生命周期中，设计空间等元素还存在诸多是cGMP的基本组成部分，是科学的药物开发方法，应在制药企业全面推广。[1]sM].[2]陈彬华理念在药品研发、生产、质量控制过程中的应用.10期[3]byforforDosage2012,3[4]by[5]SpaceforManufacturingand[6]ofBy[7]onQ8:Noteforon[8]onICHQ10:NoteforGuidanceon[9]～1[0]陈魏明岳淑bD在药品产业化进程中的应用及有关问题的探上海医20．VM].3NewPAGEPAGE39目录第一章总论 11.1项目背景 11.1.1项目名称及承办单位 11.1.2承办单位 11.1.3项目建设地点 11.1.4可行性研究报告编制单位 11.2报告编制依据和研究范围 11.2.1报告编制依据 11.2.2研究范围 21.3承办单位概况 21.4项目提出背景及必要性 31.4.1项目提出的背景 31.4.2项目建设的必要性 41.5项目概况 51.5.1建设地点 51.5.2建设规模与产品方案 51.5.3项目投资与效益概况 51.6主要技术经济指标 6第二章市场分析及预测 82.1绿色农产品市场分析及预测 82.1.1生产现状 82.1.2市场前景分析 92.2花卉市场分析及预测 112.2.1产品市场现状 112.2.2市场需求预测 122.2.3产品目标市场分析 132.3中药材产品市场分析及预测 132.3.1产品简介 132.3.2产品分布现状分析 152.3.3市场供求状况分析 162.3.4市场需求预测 17第三章建设规模与产品方案 203.1项目的方向和目标 203.2建设规模 203.3产品方案 213.3.1优质高产粮食作物种植基地 213.3.2无公害蔬菜种植基地 213.3.3中药材种植基地 213.3.4花卉种植基地 21第四章建设场址及建设条件 224.1建设场址现状 224.1.1建设场址现状 224.1.2厂址土地权属类别及占地面积 224.2建设条件 224.2.1气象条件 224.2.2水文及工程地质条件 234.2.4交通运输条件 234.2.5水源及给排水条件 244.2.6电力供应条件 244.2.7通讯条件 244.3其他有利条件 244.3.1农产品资源丰富 24