ASCO靶向EGFR通路相关治疗项目的关键进展

1962发现EGF1978发现EGF连接EGFR刺激磷酸化1981酪氨酸激酶活化EGFR1983EGFR单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖1984EGFR的cDNA序列确定EGFR的序列与V-erb-B致癌基因相似通过GDP→GTP的转变EGFR可以活化RAS1985鉴定出HER2,发现HER2与EGFR相似1986sranleyCohen和RitaLevi一Montalein因发现EGFR分享了诺贝尔生理医学奖1987恶性胶质瘤中存在EGFR过表达，稍后发现EGFR表达与头颈部肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食管癌不良预后相关1994人工合成EGFR抑制剂1996确定吉非替尼是EGFR有效的抑制剂2003FDA批准吉非替尼用于化疗失败的晚期NSCLC2004发现吉非替尼或厄洛替尼对EGFR突变患者有效FDA分别批准厄洛替尼和西妥昔单治疗转移性NSCLC和结直肠癌2005不考虑突变状态，厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC能够改善OS（BR21）文献报道了T790M耐药突变FDA批准厄洛替尼联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌发现KRAS突变与EGFR野生型肿瘤原发耐药有关，并发现KRAS突变与EGFR突变相互排斥2006FDA批准西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤2007MET扩增作为吉非替尼耐药机制2008NSCLC的CTC中发现T790M突变发现位于激酶结合部位的EGFRC797密码子突变（C797S）2009报道了T790M突变特异性不可逆抑制剂吉非替尼联合西妥昔单抗能够克服TKI耐药IPASS研究显示吉非替尼一线治疗东亚轻度吸烟或不吸烟患优于紫杉醇/卡铂2010TKI获得性耐药研究发表EGFR突变的NSCLC出现SCLC转化2012T790M突变特异性抑制剂CO1686l临床研究开始2013FDA批准厄洛替尼和阿法替尼一线治疗EGFR突变的转移性NSCLCT790M特异性抑制剂AZS9291的临床研究开始2014第三代TKI治疗T790M突变的NSCLC取得显著疗效2015EGFR激酶区域的第三次突变C797S对T790M特异性抑制剂获得性耐药EGFR通路的故事TKI耐药的各种机制NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81药物作用靶点的改变旁路途径活化同一药物靶点的耐药突变药物靶点基因拷贝数增加第二种驱动突变发生在同一细胞出现不同驱动突变的克隆表型改变（SCLC转化、EMT），以及下游信号活化第一代TKI第二代TKI第三代TKI靶向EGFR敏感突变EGFR和HER2不可逆抑制剂EGFR突变特异性不可逆抑制剂ErlotinibNeratinibRociletinib(Clovis)GefitinibAfatinibAZD9291IcotinibDacomitinibHM61713EGF816ASP8273第三代TKI-耐药之争TIGER-X研究亚组结果：Rociletinib（CO-1686）治疗血浆T790M阳性NSCLC的疗效Rociletinib为口服共价TKI，靶向结合于敏感型EGFR基因突变以及T790M突变，它不作用于野生型EGFRTIGER-X研究中，40例T790M+患者在有效剂量范围内的总有效率58%，推荐II期试验剂量750mgBID。2014年5月Rociletinib获FDA“突破性治疗药物”资格分期1(剂量递增分期)分期2(RP2D评估)TIGER研究X扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗>2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686治疗21d/周期:增加至MTD500mgBID625mgBID750mgBID主要入组标准EGFR活化突变的晚期或复发NSCLC既往接受抗EGFR治疗近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检仅II期研究—抗EGFR治疗期间疾病进展—入组研究时活检示T790M阳性TIGER-X研究设计主要终点：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8001)分析人群和内容剂量进行分析的人群分析内容500mg625mg750mg1000mgtotal所有接受氢溴酸CO-1686的患者安全性119236956456中心实验室确认组织T790M+有效性分析(ORR)48114774243可以获得血浆和组织T790M检测结果根据血浆、组织T790M状态比较疗效4259834188血浆T790M+有效性分析（ORR)3049653147中心实验室确认组织T790M突变阳性的患者，或有血浆标本检测为T790M阳性的患者，接受近期疗效评价-客观缓解率ORR；既有血浆又有组织标本的患者，根据所检测的T790M突变状态进行疗效的配对比较采用BEAMing技术检测血浆中相关基因突变BEAMing技术：结合了数字PCR以及流式技术，最早是由BertVogelstein提出，能够将1万个健康细胞中混有的1个ctDNA分别出来。方法是每一类DNA分子都会专一的与磁性珠相连接，然后DNA分子之间的差异可以通过流式细胞仪检测荧光标记来做出评估。这种方法是基于小珠(Bead)、乳浊液(Emulsion)、扩增(Amplification)、磁性(Magnetic)，这四个主要组分来构建的。ProcNatlAcadSciUSA.2003Jul22;100(15):8817-22.血浆检测T790M突变的结果组织Total阳性阴性未获得组织血浆阳性1552312190阴性3712857Total1923520247组织为参考T790M敏感突变阳性结果一致率81%（155/192)87%（193/221)血浆检测T790M具有很好的敏感性，特异性较好。经组织检测确认T790M阳性的患者192例中，血浆检测同为阳性的达到155例研究结果组织T790M+患者接受Rociletinib治疗的最佳疗效500mg625mg750mg1000mgTotalN48114774243ORR(%)6054567553DCR(%)90848210085血浆T790M+患者接受Rociletinib治疗的最佳疗效500mg625mg750mg1000mgTotalN3049653147ORR(%)5755496753DCR(%)80848210082研究结果血浆T790M组织T790M阳性阴性阳性55%（72/130）43%（13/30）53%(85/160）阴性35%（6/17）27%(3/11)32%(9/28)53%(78/147)39%(16/41)对于TKI治疗进展后无法进行再活检的患者血浆T790M检测替代组织检测是可行的组织和血浆T790M均可评价的患者的ORR无论组织或者血浆T790M阳性患者的ORR是相似的Rociletinib治疗组织学确认T790M阴性患者的最佳疗效Rociletinib治疗T790M阴性患者有效的假设

肿瘤组织存在异质性

检测方法的敏感性

活化了IGF-1-R/IR信号

部分TKI进展的患者TKI再治疗有效研究结论：Rocletinib（CO-1686）治疗TKI耐药的EGFR突变型NSCLC具有很好的疗效，推荐的500mgBID剂量呈现良好的耐受性组织T790M检测阳性的患者其客观缓解率可以达到60%，疾控率达到90%，PFS时间达到8.0个月，无脑转移史的患者PFS长达10.3个月。采用检测血浆中T790M突变为阳性的患者，接受Rocletinib的客观缓解率可以达到50%以上研究也发现组织T790M阴性的部分患者，对该药也有响应，有效率约为32%-39%。HM61713治疗TKI耐药NSCLC的I/II期研究有效性和安全性数据更新

HM61713是新型口服选择性突变型EGFR抑制剂，包括敏感型和T790M突变型，对野生型EGFR的活性较低。50mg100mg75mg100mg150mg200mg250mg400mg500mg650mg800mg300mg既往EGFRTKI治疗后进展扩大剂量分期A组(N=42)既往TKI治疗4周内进展ArmB(N=41)既往TKI治疗4周或以上进展强制性再次活检EGFRT790M突变分析MTD目前状态既往2种治疗方案后进展，包括EGFRTKI增加剂量分期3+3设计,1-11队列(N=35)HM6171375-500mg/d治疗研究设计主要终点：安全性与耐受性次要终点：初步疗效、HM61713及其代谢产物的药代动力学探索性终点：生物标志物研究JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)安全性剂量No,(发生DLT的%）DLT100mgbid1(33)3级药物诱导的特性反应300mgqd1(17)淀粉酶（3级）和脂肪酶（4级）升高650mgqd1(17)3级脂肪酶升高1200mgqd2（33）3级腹泻，3级腹痛扩增阶段2扩增阶段1N(%)2期（800mg,N=60)300mg,N=83)任何AE57(95)81(98)≥3级AE18(30)26(31)SAE15(25)16(19)AE导致的治疗中断6(10.00)4(5)药物不良反应55（92）71(86)1级17（28）33(40)2级28（47）29(35)≥3级10（17）9(11)剂量限制性毒性不良反应发生情况JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)T790M突变患者的疗效扩增阶段2扩增阶段12期（800mg,N=60)（300mg,N=48)CR00PR34(55)14（29）SD25(40)22（46）PD3(5)12（25）ORR(95%CI)54.8(41.7,67.5)29.1（16.3,42.0）DCR(95%CI)95.2(85.7,99.0)75.0（60.4,86.4）中位PFS(weeks)未达到23.6（12.0,34.2）接受800mgqd治疗的T790M阳性患者的疗效接受800mgqd治疗的T790M阳性患者靶病灶的变化JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)接受800mgqd治疗的T790M阳性患者的疗效研究结论：HM61713的MDT为800mgqd,HM61713具有良好的耐性，常见的AE是中度的，多数AE易管理，并且可逆HM61713对T790M突变患者具有显著的抗肿瘤活性，34例获得PR，ORR：54.8%，DCR:95.2%,支持在T790M突变患者中进一步评价HM61713JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)poziotinib(NOV120101)治疗TKI获得性耐药的韩国晚期或转移性肺腺癌的安全性、有效性单臂Ⅱ期研究Poziotinib是一种口服的，EGFR,HER2，HER4不可逆性抑制剂在临床前研究(细胞系和动物模型）中Poziotinib中对EGFR敏感突变或T790M突变的肺癌较厄洛替尼、吉非替尼甚至阿法替尼更具强的抗肿瘤活性1期研究确定的MDT为24mg，毒性可接受，包括NSCLC在的实体瘤获得了14%（7/51）的PR率。Poziotinib对TKI耐药细胞系H1975移植瘤(EGFRL858R/T790M)的抑制作用JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)IntJCancer.2012May15;130(10):2445-54EGFR敏感突变NSCLC吉非替尼或者厄洛替尼治疗后耐药(Jackman标准）Poziotinib：16mg/d，q28d主要终点：PFSN=39中位年龄62岁女性29例TKI一线治疗27例TKI二线治疗11例TKI中位治疗时间13.1m获得肿瘤标本37例T790M19例PIK3CA突变2例MET扩增0基线特征JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)研究设计JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)研究结果ALL(N=39)获得PFS34（87%）中位PFS(95%CI)2.7m(2.8-3.7)死亡20（51%）中位OS(95%CI)15.0(9.5-未到达）CR0PR3(8%)SD17(44%)PD18(46%)未评价1（3%)ORR(95%CI)8%（2-21）DCR(95%CI)51%(35-68)中位缓解持续时间4.5（3.7-4.6）中位疾病控制时间3.7（1.8-3.8）任何级别1级2级3级总AE39（100%)39（100%)37(95%)37(95%)腹泻36（92%）30（77%）17（44%）4（10%）皮疹30（77%）14（36%）17（44%）23（59%)瘙痒25（64%）10（26%）17（44%）2（5%）口炎23（59%）11（28%）13（33%）7（18%）甲沟炎21（54%）8（21%）13（33%）2（5%）食欲下降19（49%）12（31%）8（21%)5(13%)黏膜炎18(46%)8(21%)7(18%)1(3%)皮肤干燥15(38%)8(21%)7(18%)1(3%)乏力12（31%）7（18%）7（18%）1(3%)消化不良8（21%）6（15%）2（5%）0（0%）低钾血症7（18%）2(5%)2(5%)4(10%)脱发6（15%）6（15%）0（0%）0（0%）皮炎5（13%）2（5%）0（0%）4(10%)体重下降5（13%）3(8%)2(5%)1(3%)表皮剥脱4（10%）3(8%)1（3%）0（0%）毒性疗效基线时肿瘤组织EGFR突变状态分析TKI治疗可能的耐药机制分析JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)不同检测方法分析血浆EGFR突变状态JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)T790M组织阳性阴性未知Total血浆阳性116118阴性812121total1918139血浆检测与组织检测比较一致率：63%敏感性：58%特异性：68%阳性预测值:65%阴性预测值:62%6例组织T790M阴性/血浆阳性的患者中5例经poziotinib治疗PDJClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)肿瘤组织不同T790M突变状态患者的PFS肿瘤组织不同T790M/PIK3CA突变状态患者的PFSJClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)血浆不同T790M突变状态患者的PFS血浆不同T790M/PIK3CA突变状态患者的PFS研究结论：Poziotinib对TKI治疗后耐药的晚期NSCLC具有一定的活性但目前的研究并没有明显的证据表明Poziotinib能够克服EGFRT790M突变导致的获得性耐药探索性分析发现血浆T790M突变分析可能与Poziotinib获益有关亚组分析发生Poziotinib可能使血浆检测没有T790M突变或者PIK3CA的病人获益JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)ASP8273治疗EGFR活性突变NSCLC的Ⅰ期研究：来自日本的首次在人类进行的Ⅰ期研究的初步结果JClinOncol33,2015(suppl;abstr8014ASP8273是一种小分子，不可逆TKI，主要抑制活化突变和T790M突变EGFR激酶活性NSCLC至少接受一种TKI治疗ASP827325–600mg7个剂量等级N=30剂量爬坡阶段ASP8273100-400mg4个剂量等级N=15扩增阶段评估AE、PK和抗肿瘤活性研究设计人口学信息中位年龄65yrs女性73%PS：162%最近接受EGFR-TKI治疗51%T790M阳性49%T790M阴性13%T790M状态未知的38%常见AE腹泻56%恶心31%呕吐31%血小板减少31%少见AE皮疹9%QTc延长7%间质性肺部样事件2%

研究结果：在400–600mg剂量水平有9例DLTs（3例腹泻,2例结肠炎,1例胆道感染,2例

恶心1例低钠血症).MTD:400mgASP8273单剂和多剂中位AUC和Cmax随剂量的增加而增加在≥100mg的剂量组观察到治疗缓解所有可评价的病人中50%(18/36)的患者和80%(12/15)T790M突变的患者获得PR300mg/d的剂量作为RP2D的剂量JClinOncol33,2015(suppl;abstr8014研究结论：在MTD下，ASP8273对存在EGFR敏感突变和T790M突变的NSCLC具有抗肿瘤活性在该研究的第二阶段将继续观察ASP8273对存在T790M突变患者的临床活性。研究背景：ASP8273：第三代不可逆性TKI抑制剂。针对EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLCEGFR突变既往TKI治疗ASP827325-400mg，qd（6个剂量组）N=24剂量爬坡阶段T790M突变组织标本100-200mgN=11扩大队列阶段终点：安全性、耐受性、PK、初步的抗肿瘤活性JClinOncol33,2015(suppl;abstr8083)ASP8273在EGFR突变NSCLC的Ⅰ期剂量爬坡研究常见AE恶心9;25.7%腹泻6;17.1%病人特征中位年龄65(38-85)女性71.40%厄洛替尼治疗100%既往中位治疗数2多数为CTCAEGrade15例可评价的患者接受了400mg的治疗，2个DLT（低钠3级，厌食3级）需要减量，没有间质性肺部、高血糖和QTc延长的报道≥100mg观察到客观缓解，截止，25例可评价的患者中，PR:7(28%)，SD：15(56%)，12例T790M突变的患者PRs：3例(25%)研究结论：ASP8273在25-300mg剂量范围内具有良好的耐受性100-400mg剂量水平的ASP8273具有抗肿瘤活性最常见的毒性为腹泻和恶心，为1级，MTD：预计为400mg，2期研究的推荐剂量为300mgJClinOncol33,2015(suppl;abstr8083)EGF816治疗T790M突变的晚期NSCLC的多中心、开放性Ⅰ/Ⅱ期研究EGF816是不可逆的EGFR抑制剂，通过共价键连接CYS797对敏感和耐药的突变均有活性JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013)研究目的：确定EGF816的最大耐受剂量，二期研究的推荐剂量以及初步的临床活性研究设计Ⅰ期部分Ⅱ期部分纳入标准：年龄≥18岁存在T790M突变的NSCLCPS≤2标准治疗后进展或者复发对胶囊和片剂两种剂型进行评价JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013研究目的研究终点主要目的Ⅰ期确定MTD/RP2D第一周期DLTs的发生率Ⅱ期观察抗肿瘤活性ORR次要目的EGF816的安全性和耐受性AEs和SAE发生率进一步观察抗肿瘤活性BOR,DDR/PFS/TTR,OS(Ⅱ期)药代动力学（PK)、药效学(PD)特点PK参数，EGFR途径分子的IHC(p-EGFR,p-AKT)探索性指标相关性药物暴露于抗肿瘤活性药物暴露和PD改变PD改变与抗肿瘤活性抗肿瘤活性PK/PD的潜在关系剂量组剂量组胶囊片剂特征75mg（N=7)150mg（N=16)225mg(N=16)300mg(N=5）350mg（N=9)All(n=53)150mg(N=2)225mg（n=60All(n=8)中位年龄635762746262586979男性，n(%）1(14)7（44）9（56）2（40）4(44)23(43)1(50)3(50)4(50)种族亚裔7（100）10（63）13（81）4（80）7(78)41(77)1(50)4(67)5(63)黑人01（6）0001(2)000高加索裔05（31）3（19）1（20）1(11)10(19)02(33)2(25)其他/未知00001(11)1(2)1(50)01(13)PS,N(%)04(57)6（38）4(25）1（20）2(22)17(32)01(17)1(13)13(43)10（63）11(69)4(80)7(78)35(66)2（100）5（83）7（88）2000001(2)000组织类型腺癌6(86)14（88）16(100)5(100)9(100)50(94)2（100）6（100）8（100）其他1(14)2（13）0003(6)000既往治疗情况中位抗肿瘤治疗数221.5212233TKI治疗数，n(%)7(100)16(100)15(94)4(80)7(78)49(93)1（50）6（100）7（88）JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013剂量组病人，n(n=53)DLTs病人，n75mg7--150mg16--225mg16皮疹1300mg5--350mg9皮疹（N=2)急性肾功能损害（N=1)2JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013不同剂量组EGF816治疗持续时间剂量组胶囊特征75mg（N=7)150mg（N=16)225mg(N=16)300mg(N=5）350mg（n=9)All(n=53)所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级斑丘疹3（47）03(19)1(6)8(50)5(31)2(40)2(40）5（56)3(33)23(43)11(21)腹泻002(13）08(50)03(60)05(56)1(11)17(32)1(2)皮肤干燥1(14)05（31）04(25)01(20)02(22)015(28)0口腔炎4(57）04（25）04(25)02(40)01(11）014(26)0瘙痒1（14）04（25）05(31)02(40)01(11)013(25)0食欲不振1（14）02（13）02(13)01(20)03(33)09(17)0痤疮样皮炎003（19)04(25）0002(22)09(17)0恶心1（14）02(13)02(13）01(20)01(11)07(13)0甲沟炎002(13)02(13)01(20)01(11)06(11)0呕吐1(14)01(6)02(13）01(20)01(11)06(11)0JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013剂量组特征75mg（N=7)150mg（N=16)225mg(N=16)300mg(N=5）350mg（N=9)All(n=53)可评价714114642CR,n(%)01(7)0001（2）PR确认3(43)7（50)7(64)4(100)3(50）24（57）未确认3(43)6（43）1(9)0010（24）SD,n(%)3(43)5（36）4(36)02（33）14（33）PD,n（%）1(14)1（7）0001（2）未知，n(%)1(14)0001（17）2（5）DCR，n(%)6(86)13（93）11(100)4(100)5（83）39（93）ORR,n(%)3(43)8(57）7(64)4(100)3（50）25（60）疗效研究结论：EGF816具有良好的耐受性，毒性易于管理EGF816的MTD仍然没有到达，RP2D的剂量仍然没有确定EGF816所有剂量组对存在T790M的NSCLC均有临床活性，初步的临床结果支持对EGF816进一步评价对EGF816片剂形式的评价仍在进行JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013靶病灶的最佳疗效AUY922对EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC的活性单臂、多中心Ⅱ期研究背景：20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见亚型(4%)，通常对TKI治疗耐药目前没有有效的靶向药物针对20外显子插入突变(ins20)不可逆性TKI阿法替尼治疗中位PFS为2.8m一例ins20的患者接受AUY922（一种Hsp90抑制剂）治疗获得了持久的疗效（PR）(NCT01124864)晚期NSCLCEGFR：ins20AUY92270mg/m2IVweekly西蒙两阶段设计：第一阶段纳入10例患者，如果在第一阶段有超过1例PR或SD，而且持续超过3个月，第二阶段纳入19例病人主要终点：ORRN=10女性7男性3平均年龄55岁中位既往治疗方案1（1-6）既往TKI治疗3例AE1-2级视力改变9例腹泻9例疲乏8例治疗相关3级AE高血压2例JClinOncol33,2015(suppl;abstr8015)PatientDurationof

Treatment(Months)BestRECIST

Response18.4-35%22.6-25%36.1-11%42.9-4%510.7+-3%61.40%72.912%84.6+-29%91.215%102.5+0%10例患者中1例PR，3例SD,持续超过3个月，中位PFS:6.1mos(95%CI,1.2-NR)研究结论：AUY922治疗EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC是有效的，尽管低等级的可逆的视觉毒性是常见的，但能够耐受。该研究是首个诊断EGFR罕见突变的临床研究JClinOncol33,2015(suppl;abstr8015)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8086)鼠移植瘤模型中尼妥珠单抗能够增加阿法替尼的抗肿瘤活性尼妥珠单抗是人源化的EGFR单克隆抗体ⅠB期3+3剂量爬坡晚期NSCLCEGFR敏感突变吉非替尼或者厄洛替尼治疗至少6个月A:40mg/d

or30mg/dN:100mg/wor200mg/wQ28dN=13ⅠB期推荐剂量A+NN=37Ⅱ期阿法替尼(A)联合尼妥珠单抗(N)治疗吉非替尼或者厄洛替尼治疗后耐药的NSCLC的Ib/II期研究研究结论：A+N治疗的安全性是可以接受的对于吉非替尼或者厄洛替尼耐药的晚期NSCLC的抗肿瘤活性是充满前景的。JClinOncol33,2015(suppl;abstr8086)N=50中位年龄55岁女性31,62%del1923,46%L858R15,30%gefitinib34,68%erlotinib16,32%在A40mg/d+N100mg/w剂量组中，6例病人中有1例出现了DLT(3级腹泻）在A40mg/d+N200mg/w剂量组，6例病人中有2例出现DLT(3级腹泻和3级中性粒细胞减少）RP2D：A40mg/d+N100mg/wⅡ期研究中没有治疗相关死亡，27%(10/37)出现3级毒性包括腹泻和皮疹Ⅱ期：RR:38%(14/37),DCR:81%(30/37),mPFS:4.2m，反应持续时间：4.0mJClinOncol33,2015(suppl;abstr8087)Cabozantinib和厄洛替尼治疗TKI耐药的EGFR突变NSCLC的生物标志物分析：加州癌症联盟的Ⅱ期临床研究（NCI9303）研究背景：MET和VEGFR信号途径的调节与T790M突变之外的EGFR-TKI获得性耐药相关Cabozantinib（卡博替尼）一种多种靶向的酪氨酸激酶抑制剂,靶向MET，VEGFR2,RET,AXL,IT，TIE-2等第三代TKI对T790M突变的耐药患者有效，然而对于T790M突变阴性的耐药患者的治疗仍是未知的领域对60例不考虑突变状态的NSCLC单药的ORR为10%EGFR

mtTKI治疗后进展有存档的组织标本N=37Erlotinib150mg/dcabozantinib40mg/dQ28d主要终点：ORR亚组病人：PD后获得组织标本通过FISH检测MET扩增，新一代测序检测EGFR突变包括T790M突变PFSOS根据T790M突变状态的PFS和OS结构JClinOncol33,2015(suppl;abstr8087)根据EGFR突变状态的结果N=37del1968%L858R30%exon18m1例既往2种以上治疗57%TKI治疗后获得组织标本14%（15）T790M突变8例治疗后MET扩增0例All

(n=37)T790M-neg

(n=7)T790M-pos

(n=8)T790Mn/a

(n=22)ORR(%)8012.59.1DCRat8weeks(%)68865064PFS,mo(95%CI)3.7(2.4,5.6)3.6(1.7,5.8)2.7(1.6,9.9)3.8(1.7,7.2)OS,mo(95%CI)9.1(6.0,NR)7.7(2.4,13.3)NR(2.8,NR)12.2(5.6,NR)研究结论：

Cabozantinib和厄洛替尼对EGFRmt的既往经多线治疗的难治的NSCLC具有临床活性不考虑T790M突变状态Cabozantinib和厄洛替尼可见临床获益，对T790M突变阴性患者存在PFS改善另外也将进行血浆生物标志物的分析探讨T790M突变之外的耐药机制JClinOncol33,2015(suppl;abstr8087)阿法替尼对比厄洛替尼二线治疗铂类为基础的化疗治疗后的晚期肺鳞癌：LUX-Lung8研究的病人报告的结果（PRO）数据更新643例病人死亡的PRO数据通过EORTCQLQ-C30/LC13问卷每28天收集PRO数据，直到PD分析：治疗改善病人的百分比，至症状恶化时间(TTD)，SCC相关症状咳嗽、呼吸困难、疼痛改善的时间AEP健康状态改善情况(GHS)/QoL36.40%27.10%0.026咳嗽改善43.60%32.60%0.01呼吸困难改善49.40%44.80%疼痛改善37.50%37.50%两组在TTD方面没有显著不同研究结论：A能够改善肺鳞癌患者的症状，症状持续的时间和健康状态改善情况(GHS)/QoLJClinOncol33,2015(suppl;abstr8100)EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的探索AURA研究：AZD9291一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLCⅠ期扩增研究结果背景：AZD9291（80mg,QD)二线治疗TKI耐药的NSCLC获得13.5m的中位PFS体外研究AZD9291较其他TKI能够延缓PC9细胞（exon19del）耐药的发生20mg40mg80mg160mg240mg阳性阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性EGFRm+一线80mgEGFRm+一线160mg活检活检}T790m研究设计剂量爬坡阶段扩增阶段Cobas确认EGFR突变JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)体外研究发现AZD9291能够延迟EGFR突变（EX19del）的PC9细胞的耐药JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8102)80mgn=30160mgn=30Totaln=60男/女10/205/2515/45中位年龄63(40-77)65(38-91)64(38-91)高加索/亚裔/其他/未记录6/23/1/08/20/1/114/43/2/1Exon19deletion/L858R/其他（中心实验室确定）9/14/72013/10/722/24/14Exon19deletion/L858R/亚型未知/其他(当地检测）11/14/1/413/11/4/224/25/5/6T790M阳性/阴性/未知4/21/51/15/45/46/9基线特征JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)80mgn=30n(%)160mgn=30n(%)Totaln=60n(%)任何AE30(100)30(100)60(100)≥3级10(33)13(43)23(38)导致死亡的AE000导致治疗中断的AE5(17)9(30)14(23)导致减量的AE3(10)13(43)16(27)导致终止治疗的AE3(10)1(3）4（7）SAE8(27)6(20)14(23)药物相关AE任何级别AE29(97)30(100)59(98)≥3级3(10)6(20)9(15）导致终止治疗的AE2（7）1(3)3(5)SAE3(10)1(3)4(7)安全性分析JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)不同剂量AZD9291治疗的缓解情况80mgn=30160mgn=30totaln=60ORR63%(95%CI44,80)83%(95%CI65,94)73%(95%CI60,84)DCR93%(95%CI79,99)100%(95%CI88,100)97%(95%CI89,100)CR011PR192443SD9514PD202JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)肿瘤缓解持续时间缓解的百分比，%（95%CI)80mgn=19160mgn=25Totaln=443个月100(100，100)100(100，100)100(100，100)6个月95(68，99)91(69，98)93(79，98)9个月89(62，97)81(57，92)84(69，93)12个月79(46，93)NC75(48，89)最长缓解持续时间，13.8（ongoing)9.7(ongoning)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)PFSJClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)研究结论：临床疗效明确安全性可控，客观缓解率达到73%，截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到13.8个月，有81%的患者无疾病进展时间可以达到9个月AZD9291治疗

患者耐受性好，是非常有前景的一线治疗EGFRm晚期NSCLC的药物。FLAURA研究：AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究

AZD9291对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有效I/II期研究的初步数据显示AZD9291一线治疗EGFR敏感突变NSCLC具有良好的临床活性，毒性易于管理，80mg作为后续研究的推荐剂量≥18岁（日本20岁

）初治肺腺癌局部晚期/转移性EGFREx19del或L858R（单独或联合）PS:0-1R1：1AZD929180mgqdgefitinib250mgORerlotinib150mgPD或符合终止标准PD或符合终止标准JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8102)分层因素：突变状态：Ex19delVSL858R；种族：亚裔vs非亚裔RECIST评价PD的患者，根据研究者的判断，如果继续治疗可能有临床获益的患者可以继续治疗主要终点：PFS次要终点：存在T790M突变的患者的PFS，通过循环肿瘤DNA检测Ex19del或L858R的PFS,RR，反应持续时间，DCR，反应的程度，OS，PK，生活质量，患者对治疗的满意度，AZD9291的安全性和耐受性研究期限：计划入组：650例

Rociletinib(CO-1686)、厄洛替尼对PC9（EX19del）鼠模型的抗肿瘤活性临床前研究显示一线应用CO-1686可能改善患者缓解时间JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8108)TIGER1研究：Rociletinib(CO-1686)或者厄洛替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC的开放性、2/3期研究研究设计Rociletinib(CO-1686）625mg)厄洛替尼150mgRECIST1.1评价PDT790M阳性的交叉到CO-1686转移性或者不能切除的局部晚期≥1个EGFR敏感突变未接受过TKI治疗组织标本（60天内）R分层：EGFR突变状态（T790M,del19,L858R,其他)；

种族（亚裔vs非亚裔）主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、OS、缓解持续时间基线T790M突变检测采用等位特性PCR计划入组：2期：200人3期：1000人JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8108)检测EGFR突变状态检测病情变化JClinOncol33,2015(suppl;abstr8076)背景：厄洛替尼一线治疗晚期NSCLC获得耐药后的治疗选择决于驱动的耐药机制前瞻性评估获得性耐药的NSCLC活检的可能性和耐药机制Ⅲb/Ⅳ期NSCLCEGFR敏感突变未接受过EGFR抑制剂治疗既往最多接受1次系统治疗PS:0-1厄洛替尼治疗150mg口服28天一周期PD时再次活检病理学评估和基因分析主要终点：再次活检率，获得性耐药机制评估次要终点：评价组织学特征和没有进行二次活检的原因探索性指标:CTC和cfDNA2010.2-2015.1：60例研究设计厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC在疾病进展时再次活检和获得性耐药评估的前瞻性II期研究60例入组患者，48例终止治疗（43例PD，5例因毒性），35例（73%）进行了再次活检，91%（32/35）的患者有充足的组织进行分析基线EGFR突变状态exon19deletion38exon19insertion1L858R16L861Q1G719A3L858R/T790M1患者特征中位年龄62.5（34-90）性别女性44（73%）男性16(27%)吸烟史不吸烟34（57%）既往吸烟25（42%）目前仍吸烟1（1%）远处转移骨24（40%）脑3（5%）内脏转移27（45%）PFS11.1mOS30.4mJClinOncol33,2015(suppl;abstr8076)未进行再活检原因N=3PD时拒绝再活检N=2PD时临床迫切需要化疗或者放疗N=2再次活检前病人死亡N=1已经发现存在T790M突变N=1没有能够安全进行活检的病灶JClinOncol33,2015(suppl;abstr8076)研究结论：70%的病人在TKI治疗进行后可能进行再次活检并获得充足的标本对于局部稳定的容易获得组织的病灶再次活检明确耐药机制是可行的通过非侵袭的方法进行耐药机制研究也是非常重要的JClinOncol33,2015(suppl;abstr8078)背景假设以血浆为基础的EGFR突变分析能够监测TKI的疗效和用来预测耐药EGFR突变NSCLC血浆标本吉非替尼：141例厄洛替尼：46例阿法替尼：13例PD每2个月留取血浆标本至PD前瞻性研究：研究时限：2012.2-2014.4.纳入患者：200例血浆标本：基线、治疗后每2个月至PD61例PD患者共收集277例血浆标本检测方法：ddPCREGFR突变NSCLC接受TKI的患者血浆DNA动态监测EGFR突变状态ddPCRpriortreatmentN=60L858R+L858R-E19+E19-Tissue+1372713Tissue-040020N=60血浆阳性率与组织一致率EGFR突变

67%（40/60)L858R65%(13/20)88%exon19deletions68%(27/40)78%TKI治疗2个月后所有血浆标本显示EGFR突变拷贝数显著下降（>50%）15个病人在3-13个月时出现T790M突变，而且能够在CT发现P之前发现研究结论：ddPCR作为监测血浆EGFR突变状态是适合的，有助于监测对TKI的治疗的疗效和早期发现耐药。JClinOncol33,2015(suppl;abstr8078)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8079)通过对NSCLC血浆EGFR突变的定量分析早期预测TKI治疗的疗效79例42例原发灶肿瘤标本存在EGFR突变收集治疗前和疾病进展时血液标本15例IIIB-IVNSCLC肿瘤样本EGFR突变阳性收集治疗前和TKI治疗4-60天连续采集标本22例EGFR阴性对照血浆EGFR分析采用cobasEGFR突变检测和深度测序（UDNGSassay）敏感性特异性cobasEGFR72%100%UDNGSassay74%100%EGFR突变的连续分析发现90%的患者在TKI治疗第4天开始出现EGFR突变半定量指数（SQI）的下降，在第15天有73%的患者（快速应答者）SQI下降超过50%，27%的患者第15天SQI下降少于50%（缓慢应答者），在2个月时SQI下降率与肿瘤缩小的百分率相关。研究结论：用cobas检测对血浆EGFR突变进行定量分析是可行的治疗期间SQI的动态变化对早期预测疗效和诊断复发是有益的，有利于对病人的管理未来将开展进一步研究对该结果进行验证JClinOncol33,2015(suppl;abstr8080)研究背景：基于侵袭性临床过程再次活检获得组织标本，EGFRT790M突变大致占EGFR-TKI获得性耐药的一半用于接受TKI治疗的晚期NSCLC的一系列血清标本检测EGFRT790M突变的可行性和探索其与临床结果的相关性晚期或者复发NSCLCTKI治疗每2个月采血包括TKI治疗进展后TKI单独治疗TKI进展的治疗医生决定TKI+化疗ddPCR分析血浆ctDNAOS:从最初接受TKI治疗开始计算在318例病人中124例获得性耐药，其中117例获得血浆标本，共收集391例血浆标本同时收集TKI耐药的病人的胸水或者再活检组织标本其他治疗方案血浆ctDNAEGFRT790M突变状态与TKI获得性耐药晚期NSCLC的相关性临床特征血浆ctDNAT790M状态全体患者（117）T790M+（55）T790M-（62）P年龄≤60岁6631351>60岁512427性别女性7129420.1239男性462620病理类型腺癌10853550.1698非腺癌927临床分期复发216150.0677Ⅳ914843ⅢB514吸烟是2916130.3918否883949TKI治疗一线2915140.6688二线或以上884048TKI进展后治疗TKI单药5524310.6467TKI+化疗522527其他1064JClinOncol33,2015(suppl;abstr8080)收集的血浆标本的时间分布血浆肿瘤组织阳性阴性总阳性13316阴性099总131225血浆T790M突变状态与对应的组织的突变状态JClinOncol33,2015(suppl;abstr8080)动态监测TKI治疗后血浆EGFR突变情况JClinOncol33,2015(suppl;abstr8080)研究结果T790MctDNA阳性

55/117(47%)先于PD的中位时间2.2mT790MctDNA阳性OS808dT790MctDNA阴性OS1083dP0.0418研究结论：通过接受TKI治疗的NSCLC患者系列血浆标本能够监测EGFR突变的动态疾病进展前后检测到ctDNAT790M突变代表潜在的不良预后因素JClinOncol33,2015(suppl;abstr8080)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8081)转移性肺腺癌EGFR敏感突变TKI治疗不同时间留取尿液标本PD后续治疗不同时间留取尿液标本尿液ctDNA：优先分离短的、片段化疗的ctDNAT790M突变的定量分析采用PCR联合下一代测序纳入39例患者，中期分析了22例患者结果：尿液标本T790M阳性：68%（15/22）15例阳性患者：对应组织标本阳性：10例，3例：组织阴性，但血浆阳性尿液T790M阳性先于影像学进展3个月治疗后ctDNA的早期峰值能够与影像学应答动态监测尿液中循环肿瘤DNA的EGFRT790M突变预测转移性肺腺癌影像学进展和对治疗的反应研究结论：该研究首次证实尿液ctDNA检查能够在影像学进展前成功的发现T790M突变尿液ctDNA检测可以识别潜在适合T790M突变抑制剂治疗的患者尿液监测能够真正实现无创性的动态评价疗效。JClinOncol33,2015(suppl;abstre19093)297例晚期肺腺癌恶性胸腔积液恶性胸腔积液上清（MPE）N=297肿瘤组织对照N=92血浆对照N=248高变性液相色谱法检测DHPLC检测EGFR突变（(exon19deletion，exon21L858REGFR突变率与组织一致敏感性特异性MPE

39.1%(116/297)87.00%92.60%84.60%恶性胸腔积液上清在晚期肺腺癌EGFR突变中的意义ORRPFSOSMPE突变54.50%8.9m24.0mMPE野生型18.90%3.0m17.5mP0.0010.0010.022亚组分析TKI治疗前获得MPEORRDCREGFR突变型N=7855.10%92.30%EGGR野生型N=9119.80%65.90%exon19deletionTKI-化疗化疗-TKIPOS31.5m20.7m0.036exon21L858R结果相反JClinOncol33,2015(suppl;abstre19093)EGFR突变和ALK重排NSCLC中PD-L1的表达频率和临床相关性JClinOncol33,2015(suppl;abstr8012)EGFRMutantALK+Pre-TKI(%)Post-TKI(%)pPre-TKI(%)Post-TKI(%)pPD-L1(+)9/62(15)16/64(25)0.18111/21(52)3/14(21)0.089CD8+TILS(2-3+)12/62(19)13/65(20)1.0006/18(33)0/14(0)0.024PD-L1(+)andCD8+TILs(2-3+)3/61(5)8/64(13)0.2073/18(17)0/14(0)0.238评价了68例EGFR突变的NSCLC和28例ALK重排的NSCLCEGFR突变ALK重排PD-L1阳性PD-L1阴性PPD-L1阳性PD-L1阴性PPFS6.713.20.085.611.10.28OS31.835.630.30726.551.60.045研究结论：EGFR突变阳性和ALK阳性的NSCLC可能表达PD-L1，并且存在CD8+TILs，表达在治疗过程中是动态变化的。JClinOncol33,2015(suppl;abstr8016)AZD3759治疗存在脑转移NSCLC:临床前证据和临床病例AZD3759：能够透过血脑屏障的TKIPC-9cells（Exon19Del）荧光素酶转染PC-9颈动脉注射BM移植瘤模型每周影像检查记录生存收集血和脑组织标本进行药代动力学、病理、pEGFR表达分析

AZD3759治疗EGFRm+NSCLC的剂量爬坡的安全性和耐受性研究AZD3759有较高的被动渗透性29.5x10-6cm/sec，不是血脑屏障流出转运蛋白Pgp或BCRP的底物AZD3759在大鼠、小鼠、猴能到达分布平衡，提示能够透过BBB在BM模型中，AZD3759能够诱导明显的肿瘤回缩，显著改善动物生存有可测量BM的患者3例接受了AZD375950mgbid，1例接受了100mgbid，2例可评价的病人中，1例PR（未确认），1例SD,CtroughCSF分别为7.7和6nM，接近AZD3759的pEGFRIC50没有DLT，2例患者中有1级的皮疹结论：临床前和临床初步数据提示AZD3759能够透过血脑屏障，对EGFRm+有脑转移的NSCLC有潜在的治疗价值存在EGFR突变的患者经常由于出现脑转移而进展现有的TKI对血脑屏障只有有限的渗透性，不能满足治疗的需要AZD3759是一种口服的TKI，能够透过血脑屏障，治疗脑转移和脑膜转移体外研究证实AZD3759对EGFR突变细胞系具有抗肿瘤活性，在脑转移动物模型中证实能够