小讲课抗甲状腺药物治疗

抗甲状腺药物治疗中的若干问题新华医院崇明分院内分泌科陆帅内容2概述抗甲状腺药物影响ATD疗效的因素Graves’病治疗的推荐方案甲亢的定义3甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）简称甲亢，也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis），是指甲状腺病态地合成与分泌过量甲状腺激素,或甲状腺外的原因导致血循环中甲状腺素浓度过高，作用于全身组织引起的一系列高代谢征群主要临床表现为多食、消瘦、畏热，多汗、心悸、激动、眼球突出、甲状腺肿大等。引起循环甲状腺素浓度过高的病因不同，但体内甲状腺素过多所致代谢异常是一致的，故“甲亢”与“甲状腺毒症”可以通用。也有学者认为甲亢是指甲状腺本身合成并释放甲状腺素过多，而甲状腺毒症则囊括了所有原因引起的高循环甲状腺素血症。甲亢的病因4

甲状腺性：

Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿)多结节性毒性甲状腺肿毒性腺瘤垂体性甲亢伴瘤综合征

暂时性甲亢：亚急性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎，Hashimoto’thyroditis)甲状腺功能亢进症类型

发病机制甲亢伴弥漫性甲状腺肿（Graves病）

TSH受体抗体（自身免疫性疾病）甲亢伴多结节性甲状脓肿（毒性多结节性甲状腺肿）

自主性分泌过多甲状腺激素

甲亢伴单一性甲状腺结节（毒性甲状腺腺瘤）

腺瘤自主性地分泌过多甲状腺激素

垂体促甲状腺激素（TSH）肿瘤引起甲亢

垂体肿瘤分泌过多的TSH兴奋甲状腺组织异位TSH分泌征群

胎盘TSH所致甲亢

葡萄胎TSH所致甲亢卵巢甲状腺肿所致甲亢碘所致甲亢甲状腺以外的肿瘤（多为恶性）产生异位TSH滋养层细胞产生TSH样物质刺激甲状腺组织葡萄胎产生类似TSH的具兴奋甲靶腺作用的物质卵巢的异位甲状腺组织自主性分泌过多甲状腺激素碘诱发甲状腺分泌过多甲状腺激素亚急性非化脓性甲状腺炎伴甲亢慢性淋巴性甲状腺炎伴甲亢肢端肥大症伴甲亢外源性甲状腺素所致甲亢因甲状腺受损甲状腺激素暂时性过多释放入血甲状腺受损甲状腺激素暂时性过多释放入血

可能为TSH分泌过多或代谢紊乱所致服用过多的甲状腺激素甲状腺功能亢进症的病因分类Graves病Graves病 ，简称GD甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右女：男比例为4-8：1是自身免疫性甲状腺疾病（AITD)的一种TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH的生物学效应6临床表现甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；部分典型病例伴有突眼和/或胫前粘液性水肿；少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（

EGO,euthyroid

Graves

ophthalmopathy）7Graves’甲亢的治疗概况8传统GD治疗方法：抗甲状腺药物治疗放射性碘治疗手术新近探索中的方法：甲状腺动脉介入治疗甲亢病因、病理生理和病程呈现多样性，治疗上需要因人而异，个体化。区域选择的差异9美国%欧洲%日本%药物131I316977228811手术少少少内容10概述抗甲状腺药物影响ATD疗效的因素Graves’病治疗的推荐方案患者是否为以ATD作为一线治疗的合适候选人？11ATD治疗甲亢的绝对适应证：（1）青少年及儿童甲亢患者；（2）病情较轻，病程较短，甲状腺肿大程度较轻者；（3）孕妇甲亢；（4）甲状腺次全切除后复发，又不适于用放射性碘治疗者；（5）甲亢伴严重突眼者；（6）伴严重心、肝、肾疾病等。决定药物治疗后医师面临的问题12药物选择：甲巯咪唑？丙基硫氧嘧啶？治疗的疗程？药物剂量对疾病缓解是否有影响？多大的初始剂量能使患者的病情得到控制？是否需要与其他药物联合？心得安甲状腺素碘剂抗甲状腺药物131、抗甲状腺药物的作用机制2、甲巯咪唑和PTU的特点比较3、抗甲状腺药物的副反应1、抗甲状腺药物的作用机制14151

甲基,2

巯基咪唑(MMI)抗甲状腺药物6-丙基,2-硫脲嘧啶(PTU)OCNH2SNH2llCH-OCH2CH3

(CBZ)NCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲甲状腺内的作用：ATD在甲状腺中浓聚.通过阻止甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基被甲状腺氧化酶介导的碘化,而抑制甲状腺素的合成.有研究显示ATD抑制甲状腺受体的转录,阻断甲状腺素的外周作用.甲状腺外的作用:PTU阻断T4向T3转换；其它作用：免疫抑制作用,如抗体/免疫分子等随甲亢控制而降低;诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡,

HLAⅡ分子表达下降;甲状腺内抑制性T增加,辅助T降低,NK,T减少.细胞免疫减弱？缓解?降低RAI治疗后的TSI升高程度?2、甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶作用特点的比较17甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较18作用特性:每日需要量；投药间期；使甲状腺功能恢复正常的时间;二者存在着差异甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶19无论甲巯咪唑还是PTU，均在肠道快速吸收，血清峰浓度为1-2小时。药物的血清水平与抗甲状腺作用不相关，药物可在甲状腺内蓄积，与同时测定的血浆浓度比较，甲状腺内的浓度显著高于血浆中的浓度。甲巯咪唑作用时间长，可每天一次给药，PTU通常需要每天2-3次给药。20ATD对甲状腺过氧化物酶的抑制作用75.228.62010030708060%

5040赛治

PTU单次给予赛治15mg和PTU300mg治疗的两组患者24小时TPO的抑制率New

Engl

J

Med

1986,

315:24.21396

例GD，随机、前瞻、对照比较研究12不减量分为三组他巴唑每日15mg

（15mg

×1)他巴唑每日30mg

（15mg

×2)PTU每日300mg

（100mg

×3)主要结局FT4正常率(4,

8,12

周）副作用发生率MMI和PTU

治疗Graves病疗效的比较甲状腺功能恢复正常的时间22Nakamura

et

al.

JCEM

2007PTU较MMI有更多的药物不良反应PTU主要是肝酶升高和白细胞减少症MMI主要是皮疹15mg

MMI较30mg有更少药物不良反应23Nakamura

et

al.

JCEM

2007甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗属性比较甲巯咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰浓度1-2小时1－2小时24h抑制TPO72.5%28.6%每日治疗剂量开始15-20（30）mg150-300mg长期2.5-10mg50-200mg每日给药次数开始1-（3）2-4长期11-2甲功正常达到时间X±SD6.7

±4.6周16.8

±13.7周血浆蛋白结合低高(80%-90%)通过胎盘、乳汁微量极微量抑制T4

T3无有甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较25甲巯咪唑的疗效优于PTU，每日给药1-2次，较低剂量，可较快地取得治疗上的满意疗效。PTU有其特殊的优点：可抑制T4向T3的转变，用于甲亢危象的抢救；PTU透过胎盘少，用于妊娠甲亢。263、抗甲状腺药物的副反应27抗甲状腺药物的副反应28轻微不良反应；粒细胞减少;肝损害;ANCA相关小血管炎轻微不良反应29约5％的病人发生轻微不良反应，两药的发生率相同过敏反应(通常为荨麻疹或斑疹)关节痛胃肠道不适处理方法：继续用药，同时加抗组胺药物，可取得缓解。换另一种ATD，但高达50%的病人可能存在两种药物的交叉反应。出现关节痛、严重的游走性多关节炎时，应停药。放弃ATD治疗，采用放射性碘等其他治疗。粒细胞减少或缺乏30白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒细胞减少（neutropenia)<2.0×109/L轻度 2.0-1.0×109/L中度 0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis) 重度

<0.5×109/L血液病诊断及疗效标准第2版张之南主编1998

164-168.发生率31据文献报告的发生率大约为0.3-0.6%。MMI和PTU均可诱发本症。粒缺(低于500／mm3)的发生率接受PTU治疗者为37％接受甲巯咪唑冶疗者为35％至今尚无特殊的检查预测该并发症的发生。粒细胞缺乏通常出现在药物治疗最初的3个月内，在此期间定期白细胞监测仍为主要的观察和检测手段。粒细胞减少或缺乏32粒缺必须与暂时性轻度粒细胞减少症(低于1500／mm3)进行鉴别，后者见于GD患者。在开始治疗之前，必须进行基线白细胞分类计数。大多数粒缺发生在治疗最初90天内，但在治疗后1年或数年也可发生。研究显示，老年病人发生粒缺的危险较高，死亡率也较高必须注意：既往药物治疗无不良事件者仍可发生粒缺，尤其在病情复发再次接受ATD治疗时。粒细胞减少或缺乏的机制33通过免疫机制导致白细胞抗体产生，该抗体破坏血循环内成熟的白细胞，还破坏骨髓内各阶段幼稚细胞并抑制粒系定向干细胞

(CFU-C)的生长与成熟。将MMI、PTU、正常人和药物致粒减的血清与骨髓集落细胞进行培养：ATD不影响正常人和甲亢患者的骨髓集落细胞成熟；

粒减发作期患者的血清在体外可抑制自体或正常人骨髓集落细胞的成熟。粒细胞减少或缺乏34Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在

第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d

较<40mg/d,发生率增加8.6倍。粒细胞减少或缺乏的治疗35白细胞减少通常不需停药，可减少ATD剂量，加用升白细胞药。因GD本身可以引起粒细胞减少，治疗前粒细胞减少者使用ATD后，粒细胞可逐渐升高。为避免粒缺发生，应在治疗的前3个月内，每周查白细胞1次。WBC<4000加用升白药；WBC<3000或中性粒细胞<1500需停药观察。ATD致肝功能受损36药物性肝损可见于任何年龄段。根据损害程度可表现为：（1）亚临床肝损害病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短。其发生率高达30%。（2）严重肝损害病人常有相应症状．如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重。发生率约为1%。药物性肝损37PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高。他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症。主要表现为胆红素升高。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．有文献报道,最早服药1天内发生．最长可在1年后发生。ATD致肝功能受损的诊断38药物性肝损害的诊断需满足以下条件：（1）有临床及实验室检查肝损害的证据。（2）用药与肝损害的时序性;用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重。（3）无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。（4）不存在导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等。（5）无慢性肝损的证据。（6）未同时使用其他已知肝毒性的药物。（7）停药后肝功能好转或恢复。ATD致肝功能受损的治疗亚临床肝损害时不需停药，可减少剂量继续治疗，密切观察肝功能情况，若其进行性恶化则立即停药。停药后多数病人肝功能有望恢复，少数病人由于停药太晚或肝损害过重．病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。Williams等总结了1966年至1996年发表的文献：显著性肝损害 死亡 比率PTUMMI28例21例7例3例25％14%39ATD致肝功能受损的治疗40严重肝损停药后治疗包括两方面：（1）肝损害的治疗：#全身支持疗法及保肝治疗；#短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应；

#急性肝衰竭有肝移植成功者的报道。（2）甲亢的治疗：#β受体阻制剂改善甲亢症状；#因抗甲状腺药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物；#手术或放射性碘，以放射性碘治疗为首选。ANCA相关小血管炎41ANCA：Antineutrophil

cytoplasmicantibodies中性粒细胞胞质抗体间接免疫荧光法（IIF） 周围型（P—ANCA） 胞浆型（C-ANCA）酶联免疫吸附法——ELISAC-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特异性靶抗原是髓过氧化物酶（MOP）ATD致ANCA相关小血管炎421953年Morrow等报道PTU可引起药物性狼疮。1993年Dolman等报道PTU可引起ANCA相关小血管炎，而后国外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的

ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应，既可产生抗核抗体（ANA），也可产生ANCA。ATD致ANCA相关小血管炎临床表现43血管炎是抗甲状腺药物治疗的严重毒性反应，PTU治疗比MMI治疗更常见。年龄：各年龄段均有服药时间：PTU后数天-数年(9天-9年)受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症大多数病人都有核周抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶ANCA。ATD致ANCA相关小血管炎的诊断44（1）服用PTU的病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降；（2）有全身性表现：多脏器受累；肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液；（3）组织活检：肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死；肺有肺泡毛细血管炎；皮肤有白细胞碎裂性血管炎，毛细血管破坏出现皮疹；（4）可以发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的

ANCA，也可同时产生ANA。ATD致ANCA相关小血管炎的治疗45临床怀疑有ANCA相关血管炎，立即停用PTU。根据临床表现、抗体滴度和脏器受累程度，决定是否应用免疫抑制剂和血液净化治疗。文献报道87.9%的患者停药后临床症状很快缓解；44.9％应用糖皮质激素，其中8例还应用了环磷酰胺；3.4%进行血浆置换。12.1%发展为慢性肾衰，需血液透析维持。内容46概述抗甲状腺药物影响ATD疗效的因素Graves’病治疗的推荐方案与抗甲状腺药物疗效有关因素471、ATD治疗的期限2、ATD剂量对甲亢缓解率的影响3、碘摄入的影响4、ATD与甲状腺素的联合应用1、抗甲状腺药物治疗的期限48缓

解49抗甲状腺药物用作Graves病的基本治疗，病人可取得“缓解”。缓解通常定义为：停止药物治疗后，甲状腺功能保持正常1年以上。抗甲状腺药物的治疗期限50一般需要1.5－2年ATD治疗甲亢是通过抑制甲状腺素的合成，而并非针对甲亢发病机制的治疗方法。甲状腺内有局灶性、多灶性或弥漫性自主性区域存在，

ATD能够消除甲亢的高代谢状态，然而，甲状腺内功能自主性区域将持续存在，因此伴有高复发率。治疗期限对病情缓解率的影响51回顾性研究显示，治疗时间延长，缓解率高，如治疗2年，缓解率高于1年。但随机前瞻性研究未能完全支持该观点706050403020100Allannic1990Garcia1995Weetman1994Maugendre1998%

relapse*6181224612185242维持期治疗：多长时间?4项随机研究结果的比较治疗期限对病情缓解率的影响53在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情复发的可能性升高。复发通常发生在停药后的最初3-6个月内。此后复发率下降，在1-2年后达到平台状态，总复发率大约为50％-60%。在缓解后发生妊娠的妇女中，大约75％在产后

Graves病将复发或发生产后甲状腺炎。2、抗甲状腺药物剂量对甲亢54缓解率的影响药物剂量对甲亢缓解率的影响55抗甲状腺药物有免疫抑制作用，因此设想大剂量可增加甲亢的缓解率。一项前瞻性研究：比较大剂量（他巴唑60

mg/d或PTU600

mg/d加L-T4或T3补充治疗维持甲状腺功能正常状态）与传统剂量治疗甲亢，显示大剂量缓解率高于传统剂量。但停药后的随访不到2年。药物剂量对甲亢缓解率的影响564项RCTs

(95-98年)发现大剂量并T4或T3补充治疗组与传统剂量组比较，随访时间1年至4-5年，缓解时间明显不同。一项随访2年的研究，停药后大剂量组27周复发，低剂量组9.6周复发（

P<0.04）.3、ATD与甲状腺素的联合应用57ATD与甲状腺素的联合应用58甲状腺素对甲亢患者的治疗作用：降低甲亢患者ATD治疗后甲亢的复发率；预防甲亢患者ATD治疗甲状腺功能正常后的甲状腺肿大；预防及减轻甲亢患者的突眼症状；预防甲亢患者ATD治疗后引起的甲状腺功能低下。A

systematic

review

of

drug

therapyfor

Graves’

hyperthyroidism59药物治疗GD的系统性回顾研究Prakash

Abraham

.European

Journal

of

Endocrinology,

2005;

153:

489-498初始ATD治疗后，维持期小剂量ATD+T4疗法与未添加T4疗法的比较603项研究均显示,维持期添加T4的疗法可以使甲亢复发的相对危险度下降（RR=0.65,95%CI为0.14～3.00）。Hashizume等人的研究显示,添加T4组甲亢的复发率小于2%，而安慰剂组的复发率为35%。初始ATD治疗甲功正常后，单独T4疗法与无T4疗法613项研究先给予入选对象ATD治疗12至18个月，然后随机分位两组，分别接受T4治疗或无任何治疗。Hoermann及Quadbeck两人的研究先给予入选对象

ATD治疗12至15个月，停用ATD治疗后甲功正常1月，然后分为两组分别给予T4或无任何治疗。Nedrebo等则给予入选对象他巴唑滴定治疗或阻断替代治疗（他巴唑40mg+T4）治疗12个月后，分为两组分别给予T4或无任何治疗。4项研究显示，在随后的12个月随访中，T4组和安慰剂组（或无治疗组）甲亢的复发率及相对危险度比较无统计学差异（RR=1.09，95%CI为0.86～1.39）。4、碘摄入的影响62碘摄入的影响63对Graves病患者每日