02化学药品质量研究及质量标准制订

新药的药学评价

—化学药品质量研究及质量标准制订第二军医大学药学院范国荣guorfan@2013-07-082006年“齐二药”事件：急性肾衰亮菌甲素注射液

辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”

药品安全事件2006年安徽华源“欣弗”事件：急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(批号06060801、06062301、06062601、06062602和06041302)违规生产2006年6月1日，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用、暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。2007年7月6日和7月30日，国家药监局叫停四个批次的甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B、070405b和070502b，规格5mg)。广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实。2008年10月14日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。完达山药业生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。2009年1月6日辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的11批冻干人用狂犬病疫苗被检查出含有违法添加的核酸物质，该行为涉嫌故意造假。2011年6月18日国家食品药品监督管理局发出对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知：经中国食品药品鉴定研究院检验，在葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中检出邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）。国家食品药品监督管理局决定立即停止葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂产品的销售和使用，已进口上市的由企业召回。

2012年4月21日，卫生部要求毒胶囊企业所有胶囊药停用，药用胶囊接受审批检验。河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业。由于皮革在工业加工时，要使用含铬的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，往往重金属铬超标。修正药业等9家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。

治病的药品变成了“毒药”？来自“药害”的反思:

发现问题仅仅“冰山一角”！

问题出在哪儿？？？

怎么办???

舆论监督政府监管

技术监验___新药的药学评价……

相关技术指导原则(ICH)InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse人用药品注册技术要求国际协调会（欧盟、美国、日本三方）InternationalConferenceonHarmonisation-Quality质量方面的技术文件，共23个，以Q表示Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药及制剂稳定性Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药及制剂光稳定性Q1CStabilityTestingForNewDosageForms:annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts

新剂型的稳定性试验分析方法验证Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法Q1EEvaluationforStabilityData

稳定性数据评价Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

气候带III和IV注册用稳定性研究Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures

分析方法验证的文本Q2BValidationofAnalyticalProcedures:Methodology

分析方法的论证：方法学Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances

新原料药杂质要求Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts(Revision2)

新制剂的杂质要求Q3CImpurities:GuidelineforResidualSolvents

溶剂残留量的指导原则Q4EvaluationandRecommendationof

PharmacopoeialTextsforUseintheICHRegions

药典相关内容Q5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin

病毒安全性评价Q5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr-DNADerivedProteinProducts

遗传稳定性评价Q5C

QualityofBiotechnologicalProducts:StabilityTestingofBiotechnological/BiologicalProducts

生物制品的稳定性试验Q5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts

细胞基质的质量要求Q5EComparabilityofBiotechnological/BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess

生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性Q6ASpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteria

forNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:

ChemicalSubstances

化学产品标准规格Q6BSpecifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological/BiologicalProducts

生物药品标准规格Q7

GoodManufacturingPracticeGuidefor

ActivePharmaceuticalIngredients

药物活性成分的GMP指南Q8PharmaceuticalDevelopment

药品研发Q9QualityRiskManagement

质量风险管理Q10PharmaceuticalQualitySystem

药品质量体系《药品注册管理办法》附件2要求申报资料项目第一部分综合资料第二部分药学资料第三部分药理毒理资料第四部分临床资料第一部分综合资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。

第二部分药学资料8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料10.质量研究工作的试验资料及文献资料，包括性状、鉴别、检查和含量测定等。11.质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。12.临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品3批及其检验报告书（申请生产时报送）14.稳定性研究的试验资料及文献资料13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准第三部分药理毒理资料16.药理毒理研究资料综述。

17.主要药效学试验资料及文献资料。

18.一般药理学的试验资料及文献资料。

19.急性毒性试验资料及文献资料。

20.长期毒性试验资料及文献资料。

21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23.致突变试验资料及文献资料。

24.生殖毒性试验资料及文献资料。

25.致癌试验资料及文献资料。

26.依赖性试验资料及文献资料。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。第四部分临床资料28.国内外相关的临床试验资料综述。

29.临床试验计划及研究方案。

30.临床研究者手册。

31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32.临床试验报告。新药申报—化学药品CTD格式国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”

3、4、5和6类药的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交化学药品CTD(TheCommonTechnicalDocument)格式申报资料申报两种申报资料格式对于质量标准的要求没有区别，只是格式上的不同化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注[2010]387号：

《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际市场进一步加强审评的全面性、系统性和科学性最为重要的是，固化全面质量控制的理念化学药品CTD格式申报资料撰写要求(原料药）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7StabilityCTD的思路：先结果后逐层论证结果，质量控制的思路贯穿全过程

相关技术指导原则(SFDA)化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则

……

主要内容化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题一、化学药物质量标准建立的规范化过程创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程创新药物质量研究基本步骤文献调研掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法通过合成工艺过程获得目标化合物以及各有关物质（原料、中间体、降解产物、催化剂、副产物等）的信息设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法对各分析方法进行验证质量标准建立的基本过程

确定质量研究的内容进行方法学研究确定质量标准的项目及限度制订及修订质量标准确定质量研究的内容研究产品的特性

原料药考虑结构特征、理化性质等制剂考虑不同剂型、临床用法以及辅料的影响制备工艺对产品质量的影响原料药中要考虑的是起始原料和试剂、中间体、副产物以及有机溶剂制剂考虑辅料、不同的工艺和降解产物药品的稳定性考虑储藏过程中药品安全性药物质量研究的一般内容

性状鉴别检查含量测定性状外观、色泽、臭、味、结晶性等溶解度

一般考察药物在水（酸、碱）和常用溶剂（与药物溶解性相关的、配制溶剂、制备溶液或精制操作的溶剂）熔点或熔距比旋度吸收系数

吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，对结果统计处理。性状相对密度凝点馏程折光率黏度碘值、酸值、皂化值、羟值等鉴别用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。可选用的方法

．化学法

．理化常数测定法

．仪器分析法鉴别化学反应法

功能团专属的化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。色谱法主要包括GC、HPLC、TLC。采用GC、HPLC法的保留时间和TLC法的RF及颜色鉴别。光谱法一般有IR和UV

鉴别鉴别法选择的基本原则

方法具专属性、灵敏性，便于推广

化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2～4种方法进行鉴别试验

尽可能采用药典中收载的方法对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别检查一般杂质氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等有关物质起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、降解产物。有机溶剂残留生产过程中所有涉及的有机溶剂一般都需要检测检查晶型粒度

用于制备固体制剂或混悬的难溶性原料药，需要检查粒度分布，并规定其限度。溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度对于制备注射剂用的原料药，需要检查溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度。干燥失重和水分一般同时进行干燥失重和水分测定，并将两者的测定结果比较。检查异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体其他抗生素或注射用原料药，需检查异常毒性、细菌内毒素或热原等含量常用的法定方法容量分析法重量分析法分光光度法色谱法其他

方法学研究包括方法的选择和方法的验证一般原则常规项目试验的方法针对所研究药品的试验方法方法的选择

方法选择的依据一般有文献的依据、理论的依据和试验的依据。

常规项目根据药典规定：

鉴别项目重点考察方法的专属性

检查项考察专属性、灵敏度和准确性

有关物质检查和含量测定要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择方法学验证专属性(Specificity)准确度(Accuracy)精密度、重复性、中间精密度、(Precision,repeatabilityandintermediateprecision)检测限(Detectionlimit)定量限(Quantitationlimit)线性(Linearity)范围(Range)耐用性(Robustness)系统适用性试验(Systemsuitabilitytest)专属性对于可以得到的杂质加入纯物质（原料或制剂）中，证明其可以和主成分分离；如果进行杂质检查，需要证明各杂质也可以得到有效分离无法得到的杂质比较两种方法的测定结果进行必要的强力破坏试验，酸碱氧化等，看是否色谱分离完全峰纯度检查准确性含量测定——原料药用该分析方法去测定已知纯度的被分析物（参比物质）与另一种成熟的分析方法结果相比较在精密度、线性和专属性建立后，推论而得含量测定——制剂用该分析方法测定按处方量制成的混合物（已加入原料药）加样回收率准确性杂质定量已知杂质采用加样回收率方式未知杂质测定可以比较所建立的方法与其他已知方法测定的结果明确如何测定单个或总杂质量，如采用重量百分比或者面积百分比精密度重复性：线性范围内测定9次/用100%试验浓度测定6次中间精密度：应根据分析方法预期使用的环境而定，申请者应确定随机事件对分析方法精密度的影响，包括：日期、分析者、仪器等。没有必要逐个考察每个因素。重现性：通过试验室之间的试验来评价，需要收载到药典中需要考察检测限度直观评价—准确测得被分析物最小量根据信噪比—适用于出现基线噪音的分析方法3:1根据响应值的标准差和斜率检测限度（DL）=3.3σ/S

σ：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差S：校正曲线的斜率直观评价或信噪比法需要提供相关色谱图定量限度直观评价—准确测得被分析物最小量，准确度和精密度符合要求根据信噪比—适用于出现基线噪音的分析方法10:1根据响应值的标准差和斜率检测限度（DL）=10σ/S

σ：响应值的标准差，几份空白样品的分析，计算背景响应值的大小的标准差S：校正曲线的斜率准确度和精密度一定是符合要求的线性与范围最小规定范围原料药或成品的含量测定：80%~120%含量均匀度检查：70%~130%溶出度试验：应为规定范围的±20%杂质检查：应为杂质的报告水平至规定限度的120%如果一个试验同时进行含量测定和纯度检查，且仅使用100%的标准品，线性范围应覆盖杂质的报告水平至规范中规定的120%耐用性对于敏感的分析条件，在方法中需要预先注明考察的典型对象—分析用溶液稳定性，提取时间……HPLC:流动相pH，组成的变化；不同柱子（批号/品牌）；温度，流速……GC:不同柱子（批号/品牌）；温度，流速……分析方法类型鉴别杂质检查含量分析项目定量限度检查含量、溶出度、释放度等准确度－＋－＋精密度重复性－＋－＋中间精密度－

＋a－

＋a专属性b＋＋＋＋检测限度－

－c＋－定量限度－＋－－线性－＋－＋范围－＋－＋-表示通常不需确证的项目

+表示通常需确证的项目

a假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度

b缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充

c有些情况下需要含量1．原料药

容量、重量、紫外、凯氏定氮等，少用色谱法。2．制剂

色谱（HPLC>GC、TLC）、UV，少用容量法。3．酶类、抗生素类等4．计算分光光度法质量标准项目及限度的确定在充分的质量研究基础上确定质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性质量标准中限度的确定通常基于：安全性、有效性的考虑规模生产及贮藏的实际情况参考国外标准药品质量标准制定的原则（一）安全有效性安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定（二）先进性（三）针对性

充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素（四）规范性“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”

制订和修订质量标准质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的阶段性及修订的必要性药品质量标准的内容名称性状鉴别检查含量测定贮藏三、质量研究及标准制订中的几个技术问题质量研究用样品及对照品关于晶型问题手性药物的质量研究有关物质的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题质量研究用样品及对照品质量研究用样品采用小试样品进行结构确证研究、各鉴别检查项，主要是有关物质检查的方法摸索工作，以及稳定性预实验工作采用中试样品（连续三批）进行质量标准研究和稳定性研究采用对照品进行含量测定工作质量研究用样品及对照品质量研究用对照品所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据自制对照品的相关信息主成分对照品通用名、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏制备方法定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐）、主成分含量测定（各种技术）杂质对照品名称、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏定性：UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）混合对照品（系统适用性试验用）各组分名称、分子式、分子量来源、用途、贮藏定性具体方法与限度要求自制对照品的相关信息

关于晶型问题

晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化

关于晶型问题

原料药晶型研究全新药物：进行充分的晶型研究，确定是否为无晶型药物，若具有药用晶型，应详细说明仿制已上市的药品：要与原研药进行比较，确定与其晶型的一致性制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性

关于晶型问题

晶型检查目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等手性药物的质量研究对映异构体的构型与药理作用的关系：药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生两个对映体具有完全相反的药理作用一个对映体有严重的毒副作用一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无两个对映体的药理作用不同手性药物的质量研究原料药质量研究：应制订合理的比旋度范围如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制手性药物的质量研究制剂质量研究：如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项有关物质的检查

分析方法分离技术与检测手段的结合:HPLC、GC、TLC

注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证有关物质的定量方式分析方法的验证：专属性、灵敏度有关物质的检查杂质谱分析—分析杂质的来源：依据制备工艺，分析潜在工艺杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出与原研市售品的杂质情况进行对比研究，明确杂质的异同杂质谱分析的意义：从理论上推导杂质的结构，便于定性和文献比对为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购为杂质控制的方法学建立提供必要的信息杂质谱的研究贯穿于工艺研究、结构确证、质量研究和稳定性研究中，是开展质量研究和稳定性研究的基础和必要条件。有关物质的检查有关物质的检查

分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）未注意破坏前后的物料守恒遗漏了药物敏感条件下的破坏试验缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰有关物质的检查杂质限度的制订一般原则创新药物仿制已有国家标准的药品临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究最新CTD要求：杂质按下表列明已鉴定的杂质（有机杂质、无机杂质、副产物、降解产物、残留溶剂和催化剂等)，对于已知杂质提供详细的结构确证资料杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准原料药的杂质限度

最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.15%或1.0mg(取最小值)>2g0.03%0.05%0.05%制剂的杂质限度

报告限度最大日剂量≤1g>1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量<1mg1mg～10mg>10mg～2g>2g限度1.0%或5μg(取最小值)0.5%或20μg(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量<10mg10mg～100mg>100mg～2g>2g限度1.0%或50μg(取最小值)0.5%或200μg(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%杂质含量是否

大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：

遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决策树否否否否否否是是是是是是有无那格列奈(Nateglinide)质量研究示例一治疗Ⅱ型糖尿病药口服速效型餐后降血糖药主要优点是：作用机制新颍，起效快，给药灵活、安全性好等

有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物

那格列奈工艺过程新型结构：苯丙氨酸衍生物N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸纯度检查杂质分析有关物质检查HPLC晶型检查B晶型异构体检查手性分离分析供试品中B晶型的检查红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法

示例二头孢克肟中有关物质检查（百分之一自身对照法）取含量测定项下的样品溶液1ml，用pH7.0的磷酸缓冲液稀释定容至100ml，制成浓度为样品溶液的1/100的对照溶液取对照溶液20μl注入液相色谱进行预试，调节灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20～25％，与含量测定项下的供试品溶液比较，供试品溶液的色谱图中如果有杂质峰（溶剂峰除外），杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3％）采用自身对照方法计算：有关物质（3％）＝×3％∑A-A主峰A`主峰×3主峰∑AA`主峰计算：有关物质（3％）＝×3％

＝（121.588-119.6601）/（1.3031×3）×3％＝1.48％∑A-A主峰A`主峰×3示例三HPLC分别串联紫外检测器和荧光检测器测定盐酸苯达莫司汀原料药的有关物质一种双功能基烷化剂，通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。BDH紫外吸收全扫（200400nm）典型图谱BDH荧光吸收全扫（200800nm）典型图谱

BDH在234和335nm波长处有最大吸收峰激发波长为334nm，发射波长为425nmBDH原料药有关物质HPLC-UV分析典型谱图

BDH原料药有关物质HPLC-FLD分析典型谱图

杂质峰1、2、3、5、6，主成份峰4杂质峰1、2、3、5、6、7，主成份峰4

杂质峰1、2、3、5、6，主成份峰4杂质峰1、2、3、5、6、7，主成份峰4示例四盐酸苯达莫司汀临床给药过程中的降解产物及其结构确证

由于BDH在水溶液中容易发生水解，所以国外上市销售的BDH为冻干粉针剂，临床使用都是现用现配，目的是防止BDH由于水解而降低疗效。

随着时间增加，BDH主成份不断减少，降解产物HP1和HP2逐渐增加。1h内降解产物HP1的百分含量在1%以内；室温放置50h后，BDH降解为52.27%，同时HP1含量增加到33.53%，HP2增加到14.20%。ThermoScientificLCQFleetLC-MSn分析根据BDH、HP1和HP2在色谱图上的保留时间与极性关系，可以推测降解产物HP1和HP2为一羟基取代BDH和二羟基取代BDH。

ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析BDH提取离子流图与对应的一级质谱图ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析HP1提取离子流图与对应的一级质谱图ThermoScientificQExactiveLC-MSn分析HP2提取离子流图与对应的一级质谱图降解产物HP1与HP2结构示意图

残留溶剂的检查

残留溶剂研究的基本原则确定残留溶剂的研究对象残留溶剂分类及研究原则研究结果的分析及质量标准的制定残留溶剂表示方法

A.允许日接触量PDEB.浓度限度(%)=

质量标准制定的一般原则及阶段性要求药物中常见残留溶剂及其限度第一类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.15第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006环己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基环已烷11.80.118第二类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六环3.80.038第三类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亚砜50.00.5乙醇50.00.5第三类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇50.00.5异丙醇50.00.5异丁醇50.00.5尚无足够毒性资料的溶剂

1,1-二乙氧基丙烷1,1-二甲氧基甲烷

2,2-二甲氧基丙烷异辛烷异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸示例五大孔树脂有机溶剂残留大孔树脂是一种不溶于酸、碱及各种有机溶剂的有机高分子聚合物,应用大孔树脂进行分离的技术是20世纪60年代末发展起来的继离子交换树脂后的分离新技术之一物理化学稳定性高比表面积大吸附容量大选择性好吸附速度快解吸条件温和再生处理方便使用周期长宜于构成闭路循环节省费用溶剂残留的引入大孔吸附树脂主要以苯乙烯、а-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈等为原料加入一定量致孔剂二乙烯苯聚合而成,多为球状颗粒,直径一般在0.3～1.25mm之间,通常分为非极性、弱极性和中极性。主要存在正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯（对于树脂的检测）洗脱过程采用不同比例的乙醇，因此也存在乙醇的残留（主要存在于产品中）乳癖消原料药（提取物）中有机溶剂残留的测定

乳癖消原料药的制备取昆布、漏芦等14味药材按处方比例称取后加水煎煮两次，合并两次提取液滤过，滤液减压回收浓缩，上样D-101大孔树脂，静止吸附，采用梯度洗脱：水—20％乙醇—75％乙醇。收集醇洗部分，减压回收乙醇后喷雾干燥，成细粉。可能残留的溶剂—乙醇—第三类溶剂，限度0.5％实验部分色谱条件仪器：岛津GC-14B气相色谱仪色谱条件：SIMPLICITY-530m×0.32mm×0.25m毛细管柱FID检测分流比30:1，进样量1l。进样分析开始毛细管60℃恒温6min，而后程序升温40C/min至200C，并维持1min。实验部分系统适用性试验：理论塔板数以乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯色谱峰计算应不低于5000；乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯与内标物正庚烷的色谱峰分离度应大于1.5；以内标法测定时，所得待测物与内标物色谱峰面积之比的相对标准偏差应不大于5%。tR5.355对二甲苯tR5.982苯乙烯tR9.008、9.0979.338、9.462二乙烯苯tR2.170乙醇tR2.410正己烷tR2.682苯tR2.845正庚烷（内标）tR3.487甲苯峰号保留时间半峰宽理论塔板数分离度12.1700.03521361.2380.00022.4100.02840248.4023.81632.6820.03729817.5144.23142.8450.03536690.6412.20953.4870.05522306.6957.13065.3550.08721163.8541.54675.9820.10318615.8323.33389.0080.032448989.93822.40799.0970.033412739.3751.282109.3380.030536983.6253.816119.4620.033446676.9691.974乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯和正庚烷气相色谱分离系统评价线性范围与最低检测限序号浓度（g/ml）峰面积比(A乙醇/A内标)110.380.03140.003220.760.06240.002351.900.15370.0044103.80.30750.0015207.60.59470.0446519.01.51800.024710383.05660.045Y=-0.0024+0.0029Cr=0.9999取标准曲线线性方程制备项下的最低浓度标准溶液，通过不同比例稀释后进行测定，在信噪比值约为3的条件下，最后一次测得积分值的浓度为最低检出浓度，其中乙醇最低检测限约为5.190g/ml线性范围与最低检测限

乙醇标准曲线线性方程(n=5)

Y=-0.0024+0.0029Cr=0.9999

正己烷标准曲线线性方程(n=5)

Y=0.0159+0.0048Cr=0.9997苯标准曲线线性方程(n=5)

Y=-0.000016+0.0077Cr=0.9998

甲苯标准曲线线性方程(n=5)

Y=0.0009+0.0055Cr=0.9999

对二甲苯标准曲线线性方程(n=5)

Y=0.0037+0.005Cr=0.9999

苯乙烯标准曲线线性方程(n=5)

Y=0.0024+0.0044Cr=0.9999

二乙烯苯标准曲线线性方程(n=5)

Y=0.006+0.0063Cr=0.9999最低检测限乙醇约为5.190g/ml

正己烷约为5.380g/ml苯约为0.7350g/ml

甲苯约为5.000g/ml对二甲苯约为5.420g/ml

苯乙烯约为6.340g/ml二乙烯苯约为6.400g/ml精密度试验(重复性)取上述标准溶液系列中的4号标准溶液，按气相色谱测定条件连续进样5次，计算乙醇、正己烷、苯、甲苯、对二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯和内标物正庚烷的峰面积比值序号A乙醇

/A内标A正己烷

/A内标A苯

/A内标A甲苯/A内标A对二甲苯/A内标A苯乙烯/A内标A二乙烯苯/A内标10.29720.49480.19740.53720.54330.56330.809720.30450.50700.19860.54010.54220.56480.807230.30150.50120.20170.53900.53990.55950.792740.30210.50270.20130.54100.53710.56460.801550.29870.49560.19890.54890.53930.56170.7958mean0.30080.50030.19960.54120.54030.56280.8014RSD(%)0.96051.01810.92780.83540.45470.39610.9039<5％样品测定取3个批号的样品1.2～1.3g，用N,N-二甲基甲酰胺超声溶解，过滤，收集滤液，并定容至50ml容量瓶内，上机测定比值浓度（g/ml）限量（％）对照0.061320.25批号10.045314.96

0.062（1.213g）批号20.049816.45

0.067（1.226g）批号30.055318.27

0.073（1.247g）实际样品中主要残留的是乙醇溶出度研究的主要内容和要注意的问题主要的研究内容测定方法的选择介质的选择转速的选择检测方法的选择考察方法的重现性考察工艺的稳定性制定可行的限度标准溶出度研究的主要内容和要注意的问题需要注意的问题设计溶出度测定方法时，应考虑体内外相关性对治疗量与中毒量接近的口服固体制剂，应控制两个时间点的溶出量难溶性药物溶出度的研究要加强谢谢！第二军医大学药学院药物分析学教研室上海市药物（中药）代谢产物研究重点实验室电话址：上海市国和路325号电子邮件：guorfan@谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH房地产基础知识培训请在此输入您的副标题LOGO新员工入职培训系列课程培训目标请在此输入您的副标题LOGO1、熟悉房地产相关基本知识2、了解房地产相关的建筑知识3、熟悉房地产销售基本知识1房地产基本概念2土地及地产知识概要4房地产销售知识与案例分析3住宅、建筑工程概论课程：房地产基础知识房地产房地产又称不动产，是房产与地产的总称，是指土地、建筑物、地上的附着物及其附带的各种权利，在经济学上也叫不动产包括：1、土地2、建筑物及地上附着物3、房地产物权注：房地产物权除所有权外，还有所有权衍生的租赁权、抵押权、土地使用权、典当权等。房产是指房屋的经济形态，在法律上有明确的权属关系，在不同的所有者和使用者之间可以进行出租出售或作其他用途的房屋。【第一节：房地产基本概念】【第一节：房地产基本概念】地产是指能够为其权利人带来收益或满足其权利人工作或生活需要的土地资产。地产与土地的根本区别在于有无权属关系：地产在法律上有着明确的权属关系，而土地则没有明确的权属关系，它是一个统称。房产、地产两者间的关系房产与地产之间存在着客观的、必然的联系，主要包括几个方面：1、实物形态上看，房产与地产密不可分2、从价格构成上看，房产价格不论是买卖价格还是租赁价格都包含地产价格3、从权属关系看，房产所有权和地产所有权是联系在一起的。【第一节：房地产基本概念】房地产的经济特性1、生产周期长2、资金密集性3、相互影响性4、易受政策限制性5、房地产的保值增值性

房地产的特性

房地产的自然特性

1、位置的固定性2、使用的耐久性3、资源的有限性4、物业的差异性【第一节：房地产基本概念】房地产类型按用途：居住、商业、办公、旅馆、餐饮、娱乐、工业和仓储、农业、特殊目的（车站、机场、医院等）、综合房地产。按开发程度：生地、毛地、熟地、在建工程、现房。按建筑结构：钢、钢砼、砌体、木、塑料、薄膜冲气。按结构形式：墙体、框架、筒体等。按层数和高度：低层、多层、高层、超高层。【第一节：房地产基本概念】房地产业

以土地和建筑物为经营对象，包括土地的开发，房屋的建设、维修、管理，土地使用权的有偿转让、划拔，房屋所有权的买卖、租赁，房地产的抵押、贷款以及由此而形成的房地产市场的综合性产业。

房地产开发房地产开发企业在依法取得土地使用权的土地上按照使用性质的要求进行基础设施、房屋建筑的活动。【第一节：房地产基本概念】

房地产市场分类一级市场——政府出让土地予开发商的市场（也称土地市场）二级市场——开发商出售商品房予消费者的市场（也称“一手房”市场）三级市场——消费者将已购商品房再转让的市场（也称“二手房”市场）【第一节：房地产基本概念】

房地产价格房地产价格构成：土地价格和建筑物及其附属物价格的统一，是土地价值和房屋价值的货币表现形式。房地产总价格：指一宗房地产的整体价格。房地产单位价格：指单位面积或单位建筑面积的价格，它可以反映房地产价格水平的高低。

房地产价格

楼面地价：指平均到每单位建筑面积上的土地价格楼面地价=土地总价格/总建筑面积=土地单价/容积率【第一节：房地产基本概念】

土地价格1、房屋建筑成本2、流通费用3、税金4、利润房地产价格

房屋价格

房地产价格构成1、土地出让金或征地费2、拆迁安置补偿费3、城市土地开发费4、土地开发利润【第一节：房地产基本概念】【第一节：房地产基本概念】【第一节：房地产基本概念】房地产价格的影响因素

1、房屋的地理位置（交通便利、周边环境等）

2、房屋的户型、楼层、朝向、视野、新旧程度等

3、小区外部的配套设施（医院、银行、超市、农贸市场、学校、美容院等）

4、小区内部的配套设施（健身、泳池、洗衣店、便利店等）

5、房屋的市场价格定位

6、房屋的供需状况

7、物业管理公司的口碑

8、房屋的市场租赁价格前景及回报率的多少

10、政府因素、土地价格的变动

11、其它因素森茂山莊项目部【第一节：房地产基本概念】【第二节：土地及地产知识概要】

土地分类——按所有制分：国有土地和集体土地

国有土地：在我国社会主义制度下，属于全民所有的土地叫国有土地。其中：城市和建制镇建成区的土地，都属于国家所有；在乡村和城镇郊区，国家依法征用和没收的土地、国营农场、林场、牧场、渔场、草场的土地；国有森林、草地、水域、荒山、冰川等土地，也都属于国家所有。集体土地：是指农村集体所有的土地。根据《中华人民共和国土地管理法》第八条的规定：农村和城市郊区的土地，除由法律规定属于国家所有的以外，属于农民集体所有；宅基地和自留地、自留山，属于农民集体所有。【第二节：土地及地产知识概要】

我国的土地制度土地所有制：在我国，先行全部土地实行的是社会主义土地公有制，分为全民所有制（即国家所有）和集体所有制（即集体所有）两种形式。任何个人均不能取得土地所有权。土地使用权：是指土地使用者依法享受使用和取得土地收益的权利。土地使用权可以依法转让。【第二节：土地及地产知识概要】

国有土地

城市用地可以分为九类：

1、居住用地2、公用设施用地（含商业用地）3、工业用地4、仓储用地5、对外交通用地6、道路广场用地

7、市政公用设施用地8、绿化用地9、特殊用地【第二节：土地及地产知识概要】国有土地使用权的取得方式

国有土地使用权的取得方式：土地使用权出让、转让、划拨三种形式。1、土地使用权出让：是指人民政府以拍卖、招标、协议的方式，将国有土地使用权在一定年限内让与土地使用者使用，土地使用者向市政府支付土地使用权出让金的行为。拍卖：是指在指定的时间、公开场合，在土地管理部门授权的拍卖主持人的主持下，竞投者按规定的方式应价，由出价最高者获得土地使用权的行为。招标：是指由土地管理部门公开招标或邀请符合条件的投标人投标，经评标后确定的中标人取得土地使用权的行为。【第二节：土地及地产知识概要】

国有土地使用权的取得方式2、土地使用权转让：是指合法拥有土地使用权的自然人、法人和其它组织，通过买卖等方式将土地使用权转移给他人的行为。3、土地使用权划拨：是指县级以上人民政府依法批准，在土地使用者缴纳补偿、安置等费用后将该幅土地交付其使用，或者将土地使用权无偿交付给土地使用者使用的行为。【第二节：土地及地产知识概要】

土地分类——按开发程度分：生地、熟地1、生地：是指空地、田地、未开垦地等不具备直接使用条件的土地。2、熟地：是指已经完成三通一平或七通一平等工作，具备使用条件的土地。

三通一平：是指土地开发时进行的通水、通电、通路和土地平整工作。七通一平：是指上、下水通、排污通、路通、通讯通、煤气通、电通、热力通、场地平整。【第二节：土地及地产知识概要】

土地分类——按用途分类土地按用途分类及使用年限确定：1、居住用地——70年；2、工业用地——50年；3、教育、科技、文化、卫生、体育用地——50年；4、商业、旅游、娱乐用地——40年；5、综合或者其他用地——50年。另外，加油站、加气站用地为——20年。

注意：首先应该明确，房屋的所有权是不存在年限问题的，房屋一经购买并取得产权后，即作为业主个人所有的财产，并无居住年限的限制。但是，商品房所占用的、通过出让方式取得的国有土地的使用权是有限的，不同开发用途的土地使用年限不一样。开发企业在取得土地用于房地产开发时，都要与国土局签订《土地使用权出让合同书》，其土地使用年限按国家规定执行。【第三节：房屋建筑工程概论】房屋的分类——按使用功能分类1、住宅2、工业厂房和仓库3、商场和店铺4、办公楼5、宾馆酒店6、文体娱乐设施7、政府和公用设施8、多功能建筑*Townhouse万科城【第三节：房屋建筑工程概论】住宅的种类

住宅种类繁多，主要分为高档住宅、普通住宅、公寓式住宅、TOWNHOUSE、别墅等。【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按楼体高度分类，主要分为低层、多层、小高层、高层、超高层等。低层：高度低于或等于10米的建筑物，一般是1-3层建筑物，如平房、别墅等。它的舒适度、方便度和空间尺度优于高层。多层：高于10米、低于或等于24米的建筑物。多层房屋一般为4-6层，一般采用砖混结构。多层房屋通风采光状况好，空间紧凑而不闭塞。小高层：一般把7层至10层的建筑称为“小高层”。小高层有多层亲切安宁、房型好、得房率高的特点。高层：11层以上30层以下、最高高度到100M的建筑物。超高层：30层以上（不包括30层）、最高到100m以上的建筑物。【第三节：房屋建筑工程概论】一期：4+1、6层合园二期：2栋17层小高层三期：3栋24层高层*康桥蓝湾【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按楼体结构形式分类：1、砖木结构2、砖混结构3、钢混框架结构4、钢混剪刀墙结构5、钢混框架一剪刀墙结构6、钢结构【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按建筑结构：板楼、塔楼、板塔结合板楼：板楼一般建筑层数不会超过12层。长度明显大于宽度，板楼有两种类型，一种是长走廊式的，各住户靠长走廊连在一起；第二种是单元式拼接，若干个单元连在一起就拼成一个板楼。

板楼的优势：结构设计将朝阳面让位于居室，通风采光条件优于其它结构。比较典型的是一梯两户式设计，南北朝向时，位于前面的客厅、主卧等有充足的朝阳面；东西朝向时，前后居室各有半天的朝阳面。【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按建筑结构：板楼、塔楼、板塔结合塔楼：一般多于四五户共同围绕或者环绕一组公共竖向交通形成的楼房平面，平面的长度和宽度大致相同，这种楼房的高度从12层以上到35层，超过35层是超高层，塔楼一般是一梯/两梯四户到12户。塔楼的优势：节约土地资源；塔楼多采用大框架结构，除少数承重梁之外，户内分隔墙基本都可以拆改，灵活分割户型；塔楼结构强度高，抗震性好；居高望远，视野开阔。塔楼的劣势：塔楼每层都有部分住户的采光、通风、景观等条件比较落后。塔楼户型的使用率普遍低于板楼10个百分点左右，而且户型内部的厨房、餐厅与洗手间往往不可直接采光、通风，这样的地方被称为“灰色空间”。【第三节：房屋建筑工程概论】

板楼、塔楼*水星·香榭里【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按房屋户型结构分类，主要分为：1、普通单元式住宅2、公寓式住宅3、复式住宅4、跃层式住宅5、花园洋房式住宅6、小户型住宅（超小户型）*温馨浪漫的复式楼【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：复式住宅是受跃层式住宅的设计构思启发，但层高要低于跃层式住宅（复式设计为3.3米，而一般跃层式为5.6米）。复式住宅的下层供起居用，炊事、进餐、洗浴等，上层供休息睡眠用，直接作为卧室床面，人可坐起但无法直立。【第三节：房屋建筑工程概论】*大气豪华的跃式楼经典花园洋房*融科·檀香山【第三节：房屋建筑工程概论】

【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按房屋政策属性分类：1、廉租房2、已购公房（房改房）3、经济适用住房4、住宅合作社集资建房等5、商品房【第三节：房屋建筑工程概论】

商品房商品房主要是指由各房地产开发公司投资建设，以营利为目的，按市场规律经营的房屋。商品房的“五证”“两书”：

“五证”包括《建设用地规划许可证》《建筑工程规划许可证》《国有土地使用证》《建设工程施工许可证》《商品房预(销)售许可证》。“两书”：新建住宅《商品房质量保证书》、《商品房使用说明书》。从销售看，商品房又分现房销售和期房预售；从销售对象看，分内销商品房、外销商品房；从用途看，分普通住宅、公寓、别墅等。【第三节：房屋建筑工程概论】*1987年深圳东晓华园—中国第一个商品房住宅小区【第三节：房屋建筑工程概论】商品房的结构形式以其承重结构所用其所用的材料来划分。一般可分为以下三种形式：1、砖混结构住宅砖混结构住宅：是指建筑物中竖向承重结构的墙、柱等采用砖或砌块砌筑，柱、梁、楼板、屋而板、桁架等采用钢筋混凝土结构。通俗的讲，砖混结构是以小部分钢筋混凝土及大部分砖墙承重的结构。由于抗震的要求，砖混住宅一般在5层、6层以下。【第三节：房屋建筑工程概论】商品房的结构形式以其承重结构所用其所用的材料来划分：2、砖木结构住宅砖木结构的住宅：是指建筑物中承重结构的墙、柱采用砖砌筑或砖块砌筑，楼板结构、屋架用木结构共同构筑成的房屋。3、钢筋混凝土结构住宅钢筋混凝土结构住宅：是指房屋的主要承重结构如柱、梁、板、楼梯、屋盖用钢筋混凝土制作，墙用砖或其他材料填充。这种结构搞震性能好，整体性强，搞腐蚀，耐火能力强，经久耐用，多用于高层住宅。具体又分框架、框架剪刀墙结构等。【第三节：房屋建筑工程概论】住宅的层高：指下层地板表面或楼板表面到上层楼板表面之间的距离。住宅的净高：层高和净高的关系可用公式“净高=层高-楼板厚度”来表示，即层高和楼板厚度的差叫做净高。进深、开间可以衡量房屋的通透性，进深太深，房屋的通透性就会比较差，空气质量不高。

*房间进深16.5米/房间开间8.8米*卧室进深6米/卧室开间4.4米*客厅进深6.5米/客厅开间8.8米【第三节：房屋建筑工程概论】住宅的进深：通常指房间长度。住宅的开间：通常指房间宽度。【第四节：销售知识与案例分析】商品房销售方式：按其交房方式不同，可分为商品房的现售和预售两种；

商品房预售条件：1、已交付全部土地使用权出让金，取得土地使用权证书；2、持有建设工程规划许可证；3、按提供预售的商品房计算，投入开发建设的资金达到工程建设总投资的25%以上，并已经确定施工进度和竣工交付日期；4、向县级以上人民政府房产管理部门办理预售登记，取得商品房预售许可证明。5、商品房预售人应当按照国家有关规定将预售合同报县级以上人民政府房产管理部门和土地管理部门登记备案。

【第四节：销售知识与案例分析】住宅权益

住宅的产权：一般是指住宅的所有权。住宅的所有权，是一种民事法律关系，指的是在法律规定的范围内，对住宅全面支配的权力。

住宅的所有权一般包括对房屋的占有、使用、收益、处分四个方面，这四个方面也构成了住宅所有权的四项基本内容。【第四节：销售知识与案例分析】住宅权益1、住宅的占有权：一般由所有权人来行使。当使用权与所有权相分离的时候，占有权就为使用人行使——比如出租，当使用权发生转移时，占有权也随之转移。2、住宅的使用权：对住宅使用的权力称住宅的使用权。使用权的人，既可以是所有权人本人，也可以是租房人等。在占有权和使用权暂时不归房主所有时，房主的所有权并未丧失。3、住宅的收益权：是指房主利用住宅、房产等产生某种利益的权力，比如出租收益。4、住宅的处分权：由房主行使。只有房主才有权力处分住宅、房产、如继承、赠予、变卖、抵押等。但当房屋、住宅作为抵押物抵押给债权人时，债权人拥有房屋的处分权。【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：1、产权证书：是指"房屋所有权证"和"土地使用权证"。房屋产权证书包括：产权类别、产权比例。房产坐落地址、产权来源、房屋结构、间数、建筑面积、使用面积、共有数纪要、他项权利纪要和附记，并配有房地产测量部门的分户房屋平面图。2、使用权房：是指由国家以及国有企业、事业单位投资兴建的住宅，政府以规定的租金标准出租给居民的公有房产。3、公房：也称公有房产，国有房产。它是指由国家以及国有企业、事业单位投资兴建、销售的房产，在房产未出售之前，房产的产权归国家所有。目前居民租用的公有房产，按房改政策分为两大类：一类是可售公有房产，一类是不可售公有房产。均为使用权房。【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：4、不可售公房：根据本市现行房改政策还不能出售给承租居民的公有房产。5、已购公房：又称售后公房，就是购买的公有房产。6、单位产权房：是指产权属于单位所有的房屋，也称系统产权房、系统房。7、共同共有房产：指两个或两个以上的人，对全部共有房产不分份额地享有平等的所有权。【第四节：销售知识与案例分析】房屋分类：1、期房：在建的、尚未完成建设的、不能交付使用的房屋称为期房。房地产管理部门将没有取得房屋产权证的房屋统称为期房，只要还没办理房地产初始登记手续，没取得房屋产权证，就是期房。开发商出售期房称为预售，购房者买房时就要与开发商签订房屋预售合同。

2、现房：按照我国销售商品房“现房”的规定，只有领取了《房屋所有权证》的商品房才叫“现房”。在销售商品房的过程中，现房销售不需要“销售许可证”，购房者只需查看《房屋所有权证》，在签合同的时候也必须使用国土房管局印制的标准合同。【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：3、准现房：准现房是指房屋主体已基本封顶完工，工程正处在内外墙装修和进行配套施工阶段的房屋。4、二手房：经过二次转手交易的房子叫做二手房。新建的商品房进行第一次交易时为"一手"，第二次交易则为"二手"。5、尾房：一般情况下，当房产销售量达到80％以后，一般就进入房地产项目的清盘销售阶段，此时所销售的房产，一般称为尾房。*世界最大的烂尾楼韩国柳京饭店【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：6、烂尾房：是指由于开发商资金不足、盲目上马，或者错误判断供求形势，无法回收前期投资，无力进行后续建设，甚至全盘停滞的积压楼宇。【第四节：销售知识与案例分析】销售专业术语——价格篇：1、一次性买断价：指买方与卖方商定的一次性定价。一