仿制药研发项目质量过程控制

仿制药研发项目

质量过程控制孟翔宇哈药集团制药总厂2015.12.16主要内容1、仿制药研发流程简介2、产品信息调研3、前期准备4、工艺摸索及参数确定5、质量研究6、稳定性研究7、药理毒理及资料撰写1、仿制药研发流程简介产品信息调研工艺摸索、参数确定稳定性研究质量研究药理毒理研究申报资料撰写整理临床研究申报现场核查前期准备申报生产P再Q烤A：P谈r卖o醉c律e绝s悄s岗Q丽u绍a返l艇i鼠t匆y恭A超s例s掌u渗r匠a搜n嚷c左e药误物滥开眠发P雕Q风A：确稻保车药度品巩开捆发虽按气照督既萝定钉的似流里程恒进匠行飞，巨全孩流物程舞统疏筹益协针调疮各死功鸦能恳领县域刑的哲质港量元保遇证淋活重动馅。临床研究工艺开发与控制质量研究及稳定性药理毒理立项调研申报与核查PQA2、达产楼品候信庸息烂调扎研文献资料查询原料、制剂相关专利RLD基本信息及说明书临床研究资料非临床研究资料API及杂质研究综述质量标准（各国药典）生产注册情况常祝见夕问犁题专加利推是奥否泊侵梅权济？国揭内赞外洋医傍药独市倾场欺动款态蜂是呀否它变抚化俘？立晚题汪是逗否江合模理撒？剂淹型很是宅否瓶合仰理羽？规银格健是研否饼合病理袜？参悔比工制命剂恩选证择淹是骑否兄合禁理匆？惑来妈源存是互否锣合脖法有？注因册已分银类访是裹否煤准弱确泻？目交标秩药抹品篮的旋质天量融概老况(秃Q命T金P群P兵)是互“柳从火理税论肃上兼达号到免对借药仇品证质扫量装特渴性锣的圈前星瞻嘱性帅总嗽结求，竭确左保咬预乖期害的财质钻量表，瞧同伤时饱兼表顾库药膨品茧的找安器全邻性贷和争有辽效绵性赖”关页键戴质未量衔属端性(六C铃Q索A交s朋)是州“骂物风理糊，仆化护学栋，圣生歼物币学籍，抬或华微做生渗物遗学剧性镇质锡或翅特需点磁，颗应责在龟适拨宜阳的拴限冬度局内买，售范锦围菠内农，六或杯分饭布键内黎以柴保复证肯预夹期胁的柔药拳品左质睛量腔”僻。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签中未列出Q素u疗a倦l萄i插t锋y霜b少y漠D拾e淋s蚊i酒g斤n曾f舒o眠r红A碑N舒D殿A擦s泥:聪A伤n拜E筒x晓a俊m真p庙l摘e博f呜o谅r杯I木m医m盘e雄d辱i邪a牛t师e痒-毯R粉e节l弃e易a凳s融e香D淋o切s晋a碌g展e洗F闷o警r股m洪s3、六前浓期逗准心备前期准备参比制剂购买原辅料采购色谱柱/对照品采购包材采购制剂小试模具采购《药俩品各注予册泽管惜理召办酸法》申毛请够制廉剂演的异，崖应筝提奸供举原资料逼药贵的死合映法输来冈源摇证认明拾文窑件悬，仰包畅括啊原限料泼药趋的印批锡准道证株明框文耕件葛、话药泊品索标伤准进、圈检拨验笑报忌告姻、淹原拆料矩药劫生洒产体企例业煮的盒营晴业毒执照照侧、《药组品年生火产姑许稿可释证》、《药丝式品浮生脊产悦质射量保管止理语规怒范》认往证并证酿书忆、臣销驼售展发售票墓、传供自货狐协曾议摊等挡的握复阵印惯件姿。直辞接恐接坝触煮药洋品尿的受包呆装较材荡料见和华容建器墙的《药湾品剑包吩装妇材捏料磁和最容为器耗注侍册普证》或唉者《进岗口景包季装可材羞料笼和喇容指器己注闯册礼证》复给印访件丹。4、皮工万艺裁摸是索乒及勾参叶数绑确刃定中试生产及工艺验证中试批量中试生产工艺验证中试生产及工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定中试批量中试生产工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定原辅料及RLD检验辅料相容性试验关键工艺及参数确认初步验证工艺工艺摸索、参数确定原料及RLD检验小试工艺及参数摸索初步验证工艺处方筛选及工艺摸索4彻.淹1原掘料小试阶段工艺确定及参数优化小试放大设备原料采购杂质分析及归属特定杂质合成及鉴别晶形研究中试可行性分析原料的关键属性确定起始物料检验专利分析及合成路线设计走通工艺小试放大中试设备原料采购中间体检验及建立质量标准主迅要诉问吵题是案否逗有荐效捕规身避筋专秆利勉？优评选赏小遗试赌工岭艺蓝路守线淹是阁否冒合宏理研？起续始潮物元料栽进眯厂购质卡量减标志准典是注否绘适士合强成接品耕质替量蜡要竖求风？如锯何涛确盲定睡关问键域工汪艺爪点嫂？如秆何模确镇定服工锈艺舍参鸡数摊范绣围幅？如剑何理建遥立物中蹄间暮体亚质像量牧标他准毛？杂局质餐谱航是各否扬与物原怨研跨药伐进歌行名过俭对抓比冈分鉴析宗？士可皇否暮确忍定摧杂扇质散来剖源芹？晶携形胁研绒究予是夜否搞充纲分殊？沫晶译形担及殿粒踪蝶度狂是近否阴适旨合注制师剂芹要挣求龙？放随大俊效森应沟是吗否瞧经森过呼充院分裕研踏究异？嘱中爸试楚风粮险蠢是兼否选可神控咏？工纺艺匙开域发梳过唐程足是盾否款详靠细惭合垂理乔？质正控哗体垦系导建贿立朴描软述仗是址否拴详凳细银合含理境？例轰：壶工盐艺伐路芒线凤筛钩选例慢：不关第键盯步学骤资确凝定4赛.绕1原失料中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试起始物料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批记录样张SOP及培训主利要脂问杰题休：实拖际惭生玩产数线轰设朽备惨与逗现简有裤最却大岂批样量迹是骑否候匹忌配究？拟乞定鲜生脆产挠批傍量贿与韵现扶有斜最稳大师批柱量环是英否腹一苗致夜？陪如润不伍一帮致灿，油放货大限依待据贱是数什框么戚？据季成自品虹三莲步比内钓的塌起光始迁物侄料诱是爽否籍经庙详胃细丝式质混量主研遣究坛？湾指籍控摘标滨准董可律否辉保震障母成渡品陶质僚量彼？关秃键颂起日始珍物伙料金是军否幅经违过全供指应摇商伙审葡计骑？工吗艺受参冬数堡范朱围秀是骑否延适须合信拟溉定哈生色产近质蜻控面要聋求哲？中学间歉体垦质洽量物标糕准伞能制否院保裁障钻拟洽定截生食产处批躬量凯产然品河质哗量呼？放纺大膊后岩是届否拌产独生穷新酸的够超乡丰鉴顺定挺限订杂分质炉？无钻菌紫原骡料医药包无味菌展验棚证鼻是壤否员详沫细徒？其淘他娃原拿料讲药况的哲验耐证叛方蓄案夏是拘否议与反实填际诵生毅产脑的S哭O敌P一凑致宾？不踪蝶同花批蹲次劫间挤质疮量础是渣否愚一同致交？例卡：滚工跪艺浩描纯述以疯目烛前赔生恩产担的裤最情大治批屡量污为速例拿，脾简宏述轻各稿步买反愈应第的汉原绕料坡、束试唯剂麦、礼溶现剂颜和同产淋物聚的执名月称廉、座投炉料鲁量车（袍重桃量坡、选摩切尔临比偶）飘、挺反撒应阶条中件豪（糊温跑度抛、缩慧时寻间定等甩）废、各抚中卡间法体宫的超重且量更与裤收垂率，脆终缸产障物痰的测精左制脊方暗法永和徐粒浊度叫控予制秋等抗。例裁：够生菜产脂设私备（3）佛生徒产隶设拉备符：会列对表泊提食供低本喘品狐的盗实勺际揉生甩产景线孝的波主触要妹生次产零设烤备虽的急相童关非信侨息冠，站如型悉号女、葛材差质神、批操混作落原趋理俊、斥正玻常租的藏批秘量秤范悄围州、脸生叔产东厂焦、辟用里于喇的泡反蜓应取步斩骤等虫，厦并馒说菜明妇与州现宜有浩最轻大侍批不量民的覆匹府配拦性荷。要如冰不档匹圆配那，吧应辣提岔供舰充冈分廉的仙依弦据皆。例剃：嫂拟等定劣大退生即产菜批雨量（4）假大介生剂产私的必拟故定街批辛量饼（×猪×栗k棒g两/批穗）欠：呢说深明解大灯生俩产勤的曾批笑量铸及亚其齿制愉定影依脉据出。痕如蒙拟垫定议的袖批被量幸超抛出说了界目阳前臣生巩产饶的翼最给大慕批榜量器所炕用六生失产丘设棒备旦的塑正融常赞批尼量嗽范僵围罗，摧应拘提甲供泳放革大俩研拘究爸的见依剃据顷。例决：掩物框料禽控江制对斤于群外堵购半的习、忙离刃终湖产系品欢仅鲜三乎步昨化犁学覆反本应脸以差内时的钳起棉始薯物想料侵，摇为索避假免丸对写原迫料袜药灿的芝质幻玉量汪引响入巴不春可愈控远因伪素隔，驱应射提利供显生宵产屠商厚出枣具锅的咽制晚备偶工众艺厉、反内产控足质驶量牵标山准象、煌质浑检烤报膛告怜，细并狱根么据启其皱对冈后挣续歉工朗艺吴的串影贫响舞制德订既原琴料栽药汤厂壶的油内触控抄标垮准遣，讲说要明兽内乓控扣标注准失（钱尤胆其员是拨杂槽质茂限弯度强与陵含系量材）油的喝制疑定蒙依叙据信。简爬述菠关鹿键沸的叮起阔始言物芦料川的拒供安应情商俗审堆计骑要尝求怀。例夸：相关活键司步石骤列各出傲所稠有床关液键黑工屡艺美步穴骤植及仙其严工夫艺旅参相数客的羡控状制恰范困围邻，晨明迁确睡关青键届工队艺逆步父骤础及乡丰关爸键扭参持数显的辨确俱定翅依规据艇。提丈供拣各钱中航间燥体占的遵控故制暮标统准状，茫若栋涉茂及谨异竹构避体歪的蝴反必应泻，异应渴明地确必异察构讲体色控蚀制吸的全标亏准絮，躲并企说伤明押确笔定额的资依臂据锤。无弊菌谋原收料谱药配：碗简丧述喂工岩艺扔验重证膨报已告益的织主豪要蛋内融容嘉：嘴验牌证中的蜘时幕间旱、巾地和点木、帽批黎次喉、本批士量条、振验统证酿的桐主串要辆内危容满（浴关新键赵工假艺渗参爸数街的感验强证朋情替况蓬）应，催具羡体构的匙生档产俘线现及魔主郑要佛设陕备衡，兽验目证碗的尸结冲论悉。其殿他体原塞料筝药刷：迫简晃述说工奶艺奇验肤证炊方饼案性的轧主装要蓬内篮容遍：瓜拟侦验谎证矛的芳时约间斑、哨地停点担、观批交次伍、秩批脉量碍、蹲拟葡验春证容的去主传要欢内薪容宏（惑关洁键年工忘艺希参想数稠的禁验亚证萍情闻况朱）劣，验具积体涌的搂生蜂产杠线缠及舟主严要硬设巾备神，申验勿证妹的现可欺接旗受旬标森准鲁。挠以陷附秩件顶形栋式南提拔供规验切证磁承瞧诺移书摄及兰空艇白上的证批冻生薪产刊记共录骄样粒稿吊（庸应汤与答今树后退正肯常逮生些产秆本拔品连的S席O煎P保播持音一豆致被）遥。4棋.搏2制侮剂小试阶段小试放大原辅料及模具采购小试放大处方及工艺参数摸索小试放大关键工艺及参数确定中试原辅料、包材及模具采购清洁验证方案小试及小试放大总结中试可行性分析制剂的关键属性原料药属性风险评估原辅料相容性研究处方工艺变量的风险评估处方筛选及工艺摸索小试关键工艺及参数确定主睬要暴问冲题尺：目蚁标仆药榨品誓的筝质腰量何概你况阁（Q钥T暖P狱P）价是柿否沃涵彼盖永全悟部榴制精剂虎关固键悦属戚性签？原叹料竿药阴关圆键服理著化弄性只质衫是就否冰清舱晰扁？辉是爽否慌存亭在穗影经响愚制台剂寻质鼓量事的幅风倡险崭？原熔辅病料乔相观容副性倡数辱据淋如榨何拣？照辅诸料丢性态质财是界否扫影亚响层制您剂浅质幼量蛇？处循方鼻及往工制艺如与丧原托研胆药扩是学否译不描同责？贯变沟更越的旁理苹由叙是文什轿么屑？祖如注何撇控忍制毫质田量搬风幼险低？关剃键减工丹艺盾参牢数些确最定构是调否限合倒理凝？放交大盆效获应亚是横否温经践过栗充皱分棉研背究瞧？予中泻试蜘风麦险屑是齐否欢可泄控党？工槐艺峡开图发告过它程症是院否舞详踩细阴合斑理鱼？质悦控绸体兵系峡建歇立墨描精述筒是陵否纠详稿细迫合娘理屠？例晋：Q怪T扎P闹P的犬建段立Q她u补a为l只i辆t延y乱b印y挣D抱e片s丙i歪g饺n颂f烂o洁r搜A呼N批D幕A各s知:哈A辨n服E纱x音a拦m桐p狗l润e角f滥o池r扣I额m坦m沟e蜻d浆i斑a早t霉e时-室R素e燃l嘴e脖a她s极e查D旨o诉s历a管g捎e汇F现o缓r麻m博s项目分析临床参考列表药品(RLD)为商品名20mgAcetriptan片。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40mg(即一日两次，每次一片)。药动学Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。

药物释放生物药学分类系统(BCS)II类化合物，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD片剂的溶出。使用FDA推荐的方法，RLD片剂显示出快速溶出，对介质pH值不敏感。理化性质RLD片的理化性质概述在下表中组分基于RLD标签，专利文献和倒序工程，下表列出了商品名20mgAcetriptan片的组分。2情.鱼3肤.桶P筋.陷2叮.艰1产幅品吧开剧发斤目文标结撕合熟原预研缎药议或淹者田被呢仿川制孙药昼的个概资况他，挖简冈要筑说黎明库产缩慧品此开铜发浮目琴标论，膜包肃括油剂充型姿、格规妙格截的垦选地择校依幅据爽。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣的速释片速释设计需要符合标签要求给药途径口服药学等效要求：相同给药途径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保迅速开始并有效稳定性室温下至少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。鉴别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性标签中的给药/合并给药与RLD相似的食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品可以不考虑食物。给药的替代方法无RLD标签中未列出例拿：响溶特出骄方微法饭开腰发A潮c够e峰t息r叮i旋p江t须a烧n在蜡整拼个庄生宣理p元H值册范陵围馒内丽显狮示图出水如溶青性腐差(低外于0拔.奖0拴1考5继m田g爸/证m雨L描)，皇为B企C链S倾I朽I类付化燃合澡物俩。目倘标碧为女速容释栋产校品，叹因疫此预景期殊在防胃家内掠的怜溶惨出墨和醉在唯小扶肠祥上狼部郊内绿的天吸伞收，烫建词议娇使醒用稻具丢有漏低p绸H值上的脂溶浆出特介贞质淹。盆该括产耳品颤的资开讯发以F帆D纽奉A推丧荐射的特质屡量贡控锅制怪溶抢出闲方畅法句开吃始：9刮0奴0要m恼L贯0他.图1培N斑H匀C岸l和2巾.素0架%雁w田/抢v容S度L尾S的膨溶盒出侵介厅质钥，算用U饺S乳P装嫁置2，7劈燕5辽r狮p观m转养速滑。膊初秒始乡丰开变发贤的判处悉方(批位次1～1珍1杀)显菌示评出辛快垄速救溶活出(浮3壳0分拐钟(苏m对i员n耍)内声溶符出稻度忘不纹低慌于N化L滤T喊9羊0避%松)，成与R亭L势D类田似棋。产锐品斤开叙发靠选租择纤的租溶胆出服方佳法损使脱用袜了9优0饿0贤m饺L值0经.控1机N挣H批C炒l和1甜.暴0宜%乐w责/屿v允S滨L堤S的勺装勇备杏桨(转细速7思5省r尽p延m寨)的搏溶荐出翻装炼置持，择温卵度奔维绩持洪在3丢7凳°厘C，嘱然苍后灰是哭波麦长朽为2若8壮2窝n丢m的U选V分跪光挖光计度漂仪李。药在1庙.士0拳%糕w建/祝v走S管L费S中恶的痒溶土出对舌介芒质p猫H值岸不疮敏搅感。伐此遗外笨，炭该未方折法由能脆检蜡测苹出喊通脾过啊故鱼意驻改意变寨药涛物(俯D搞S典)粒随度扔分理布(权P研S忠D棚)而诞引叫起嘉的友药邻品罢的推溶宜出泳变枯化捷。例扬：鞭原菊料胶药层属判性臂风殃险言评茂估原稍料肝药岩的基哪宇些距性考质硬或号物骄理孟化笛学脾特贫性勒会吴影柜响恐制剂剂惊的简研输发同、茶生丸产愈或炼性句能王？原料药属性制剂CQAs依据粒度分布(PSD)含量小粒径和宽PSD可对混合流动性产生不良影响。在极端情况下，流动性差可引起含量不合格。该风险为中。含量均匀度粒度分布直接影响原料药流动性并最终影响CU。由于原料药研磨的事实，该风险为高。溶出原料药为BCSII类化合物；因此，PSD可影响溶出。该风险为高。降解物粒径降低对原料药稳定性的影响已由DMF持有人评估。研磨的原料药显示与未研磨原料药相似的稳定性。该风险为低。化学稳定性含量原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。含量均匀度片剂CU主要受粉末流动性和混合均匀度影响。片剂CU与原料药化学稳定性无关。该风险为低。溶出片剂溶出主要受原料药溶解度和粒度分布影响。片剂溶出与原料药化学稳定性无关。该风险为低。降解物原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。例痒：煎处通方秤开柔发M薪C蛛C：偶微包晶雄纤括维栗素C越C硬S：裕交浴联远羧译甲肾基棍纤腹维树素票钠粒度选择与优化粒度分布、MCC/乳糖比、崩解剂浓度优化硬脂酸镁、滑石粉浓度优化简锁述练处纤方侮研济究羡的筝主华要似内骆容网。父包案括移处架方圆开雪发插的筛基装本柱思毫路线，拨试宁验洁设搅计朋，汗考悬察追指导标捐和掉方叹法牙，便试湿验弓结勒果扬，朵与卫原验研辽药晶的幕比虽较胃研忆究员情瘦况沈，横处阅方轧的亏放跨大夜和小调心整组等镜。4裂.挖2制润剂中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试原辅料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批记录样张SOP及培训主到要怠问亚题宁：最皂终阳产丝式品监的礼成祖分现及绒组悔成蜻是穴什忍么昨？你每篇一笼种浊辅东料东的倚作滑用渔是唤什千么嘱？处蚊方菊与主原六研锻药蛛之团间李的枕差窝异律是为什朵么就？缩慧是队否坊影心响潮制鞠剂仰质俊量庆？放主大亭后舌制闲剂对质结量突属址性恩是慢否脊符信合挪设灯定狮的Q酿T驱P间P？妖不碗同滥批废次前间创质钩量也是锡否伴一壮致薪？实源际谎生抵产灾线颂设太备狂与祸现怖有购最判大混批板量四是较否塞匹藏配行？拟谢定瞎生怀产欠批踏量硬与旦现绿有尺最者大惑批酒量乎是辩否阀一睬致淋？厌如创不鸽一喷致乡丰，视放硬大社依蒜据管是唉什蹈么仿？工侧艺勺参余数砌范笨围向是东否叔适傍合这拟料定滨生编产班质渡控娱要根求篇？中收间凡体叠质漏量坊标疾准侍能杏否慎保龄障维拟旅定室生痰产扩批业量臣产损品按质头量贫？放滨大岛后刑是盘否屯产衔生勺新困的塔超冬鉴羊定不限业杂啦质睛？是蓄否朵对蛋包确材脊相徐容巾性敢进霜行比研露究蛋？例妄：绣生领产知工克艺卡变陵化5、啄质赏量貌研衡究小试阶段配合供应商审计配合小试工艺研究杂质分析起始物料中间体质量研究配合杂质合成检测包材筛选标定API及杂质对照品起始物料、试剂、试药质量标准，SOP中间体质量标准、SOP杂质对照品质量标准、结构确证成品质量标准、SOPRLD质量对比中试前人员培训中试阶段批检记录及COA影响因素及引湿性长期加速留样微检、无菌送样跟踪中试工艺验证配合完成工艺验证方案及报告中试检测清洁验证检测重碎点烫问钢题主报成枪分钓及世杂好质返对叙照派品缩慧结捕构悄确春证同结梢果冈是降否去准讽确祥？杂荣质糠谱菠归故属填是守否副准桨确还？克质警控软策脏略麦可上否口保凑证柄成铺品臭质伙量慢？是晌否决开狠展豪多尺国幕药连典椅对离比励？分滋析拜方族法妈的隆选粮择氏与册优恐化董是源否天合罩理趴？杂哭质龙分震析昌方盾法遭是饱否石采壮用佣杂瓦质雪对烤照凯品罩进军行朽验签证加？是伴否茄提纪供括与除原萌研嚼药勾的绍对热比网数陶据段？质豆量陆标及准腰确澡定乖依假据碧是责否危充弯分厘合愉理亲？分锻析征方遵法舌是司否桑经梯过孟合点理残验矮证们？数居据伶是坡否帖真性实匠可请溯效源叮？对拼照端品匪来裹源滚是暴否约合隐法丹？崇鉴幸别础、现标杜化披是姑否台符通合扒规污定塌？例点：薯杂葡质宪分写析结冠合按起合始伐原屈料促可亡能躬引境入解的悟杂玩质读、能原痒料脚药步的冷制抢备骑工借艺型（刊中挠间什体司、果副杜产乒物普）滥、隔降尤解慎产衰物疗等复，拜对碧可习能相存非在酬的烘杂某质筋进庙行惑全我面御的拾分仅析醋和僵研蠢究必，肤包脖括寺有青机曲杂葵质背，央无蹦机智杂沙质颈，仇残栋留求溶悼剂秆和好金劲属岔杂捎质学等覆，把分梨析盏杂篮质杯的胁来鹊源痰（巧合谨成炼原解料塔引佳入桌的鄙，陪生错产植过润程病中洒产桨生淘的遇副栗产菊物陶，密贮烫藏猛、浑使慰用康过韵程晓降耻解黑产页生梢的匠，蔽或抖者摆其饶他绞途轻径命引搜入招的逢，肥如厨，蛋水昆、萄空叮气街、产设渔备梢等江）师和泊类色别鞭（嗽有止机昨杂嚼质诊，雷无梁机仗杂闻质得，纹残葡留更溶医剂扩和玩金溪属艰杂厅质态等渗）扯，命明约确疤杂屠质途的服性露质撞（揉一筐般描毒帝性疲杂奏质福或搅者牙是维特疼殊袭毒励性逢杂采质改）哥，嫩说息明乳杂灶质崭的受去羡向园，崖如涝何犹控蚁制恨。例虹：悟质鞠量松标诵准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度BPUSP等外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他…含量按阀下颂表舍方摘式罪提筹供去质甘量晚标税准梢，票如嘱放葱行记标纠准鼓和晶货踩架服期吼标思准撑的术方和法队、惹限卖度损不焰同绿，庭应塞分袭别便进由行休说箭明请。杨并沸与夏其应他阁药肆典隐标年准鱼（临如荐，C劲P、B委P、U补S耗P、E坐P等粪）脚进后行胞比姻较妨。例刷：痕质撇量经研跌究可狸参拴考穗文或献6、潜稳泳定蹦性稳定性研究影响因素试验包材相容性试验加速、长期试验稳定性结果评价主愤要腰问漆题仁：稳宗定伍性积研钩究是径否支邮持悔有肿效听期遇以相及尘储雕存病条丽件具？影饲响荣因洒素克试逮验揪提购示黄出政药炸物宽稳阁定载性蹈如掩何荣？坡敏宪感茧因仔素想是苏什致么耽？适橡合渡的百包精装馋材路料拿是姑什冰么赤？降赴解甘杂誉质遇的还来动源胡是增什坛么横？锻限戴度详如想何母确派定恢？7、夺药恋理范毒能理熊及拿资减料扒撰西写药理毒理研究申报资料撰写整理资料归纳总结委托试验综述资料药学研究资料药理毒理资料临床试验资料主党要过问遵题胞：脂揉质商体道、妻微遮球乱等点特摧殊针制贝剂需承要蹄开园展姿药爪代引动损力菜学矿研明究颜；是军否搬需苍要狱开序展劫局饲部技耐衡受帮性汉试恋验想？其赢他沾毒鸟理鸟数准据费是成否母总类结特全聋面勺？申答报石资便料属是利否驳符泛合C摔T悟D要镜求头？申河报刻资虎料扎逻比辑兄是共否读一买致奸？国家或地