大四下内科2慢粒及淋巴瘤2010级

慢性髓系白血病chronic

myelocytic

leukemia重庆医科大学附一院血液科刘林教授慢性髓系白血病（CML）惯称慢粒，是一种发生在多能干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多伴成熟障碍，嗜碱性嗜酸性细胞增多，伴有脾脏肿大甚至巨脾。自然病程分为慢性期、加速期和急变期。Ph染色体和BCR/ABL融合基因为其标记性改变一、临床表现各种年龄均可发病，以中年多见，男性略多于女性。起病缓慢，早期常无症状，近年因体检或患其他疾病行外周血检查时发现WBC增高而诊断的CML增多全身症状：高代谢状态（乏力、低热、多汗、体重减轻等）脾肿大：是本病的显著特征其他：常有胸骨压痛，半数有肝大。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”二、实验室检查（一）血象白细胞数明显增多，常>50×109／L。分类以中、晚、杆状幼粒细胞为主。嗜碱、嗜酸性粒细胞增多Hb轻-中度减少PLT早期可正常或增多，晚期可减少1、增生极度活跃，以粒系统增生为主，粒：红=10-50：1。原粒﹤10%，中幼、晚幼、杆状粒细胞为主。嗜碱、嗜酸性粒细胞常增多2、红系各阶段相对减少3、巨核细胞增多或正常，晚期减少4、中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性（二）骨髓象（三）细胞遗传学及分子生物学改变Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），致9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成bcr/abl融合基因，编码的P210蛋白具有酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。

PCR检测bcr/abl灵敏度可达1/105，可用于监测微小残留病灶。对诊断、鉴别诊断和预后判断均有一定的价值（四）血液生化检查血尿酸增高三、诊断诊断依据 脾大血液学改变（外周血、骨髓）Ph染色体和BCR/ABL融合基因鉴别诊断类白血病反应骨髓纤维化其他引起肝、脾肿大的疾病慢粒与类白血病反应的鉴别慢粒类白血病反应原发病无严重感染、恶性肿瘤等WBC常＞50×109/L一般＜50×109/L嗜酸及嗜碱细胞增多不增多或减少NAP弱阳性或阴性强阳性Ph染色体阳性阴性四.慢粒的临床分期①慢性期：一般持续1-3年②加速期：维持数月-数年发热、贫血、出血、脾进行性肿大对原有效的药物失效外周血或骨髓中原始细胞>10%外周血嗜碱粒细胞>20%出现Ph染色体外的其他染色体异常③急变期：多在数月内死亡，预后极差出现急性白血病的血象、骨髓象改变和临床表现可转变为AML或ALL五、治疗（一）甲磺酸伊马替尼（IM）酪氨酸酶抑制剂（tyrosine

kinaseinhibitor，TKI）。通过阻断ATP结合位点选择性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡，是第一个用于CML的靶向药物，也是目前CML首选治疗药物。约90%患者可长期生存。IM主要不良反应为早期WBC和PLT减少，水肿、皮疹及肌肉挛痛等。CP、AP、BP的治疗剂量分别为400mg/d、600mg/d和600-800mg/d若出现IM耐药，可更换二代TKI或接受Allo-HSCT（二）化学治疗：慢粒慢性期羟基脲:首选马利兰靛玉红联合化疗：如用HA方案其他治疗方法:三尖杉酯碱或Ara-c（三）干扰素-αIFN-a

300-500万U/m2天，持续数月-数年（四）造血干细胞移植最好选择异基因是目前CML根治的惟一手段（五）慢粒急变的治疗同急性白血病的治疗六、预后慢粒化疗后的中位生存期约39-47个月5年生存率25%-50%，个别患者可生存10-20年接受格列卫治疗的患者，90%左右可获长期生存淋巴瘤Lymphoma重庆医科大学附一院血液科刘林教授一、定义淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统

的恶性肿瘤。其发生与免疫应答过程中淋巴组织增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，以无痛性进行性淋巴结肿大和局部肿块为特征，并可有相应器官压迫症状★临床上以无痛性进行性淋巴结肿大和对邻近器官压迫为主要症状，晚期有发热、贫血及恶病质★淋巴组织遍布全身，与单核－巨噬细胞系统、血液系统关系密切，所以淋巴瘤可以出现在身体的任何部位，是一种全身性疾病二、发病概况发病率：男性为1.39/10万，女性为0.84/10万。有逐年增 多的趋势死亡率：我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死 亡率的第11-13位年龄分布：发病年龄最小3个月，最大80岁以上，以20-40岁多见，约占50%左右疾病类型：HL仅占淋巴瘤的8%-11%，与欧美的HL占25%有显然不同三、病因和发病机制病因不清1.EB病毒是Burkitt淋巴瘤的病因2.逆转录病毒人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV）被证明是人T细胞白血病/淋巴瘤的病因3.幽门螺杆菌胃粘膜淋巴瘤是一种B细胞粘膜相关的淋巴样组织淋巴瘤（MALT），幽门螺杆菌可能是该类淋巴瘤的病因4.

免疫功能低下遗传或获得性免疫缺陷患者发生淋巴瘤较正常人多，长期服用免疫抑制剂者发生恶性肿瘤1/3为淋巴瘤四、病理及分类（一）霍奇金淋巴瘤(Hodgkin

lymphoma,HL)淋巴结正常结构被破坏，在多形性、炎性背景上找到特征性的里—斯细胞（R—S细胞）R-S细胞形态特点：约20-60um，多数较大，形态不规则。核型可呈

“镜影”，多叶或多核，结节硬化型中为腔隙型

R-S细胞霍奇金淋巴瘤组织学分型（Rye会议，1965年）类型

临床特点淋巴细胞为主型

恶性程度最低，预后较好结节硬化型

恶性程度类似淋巴细胞为主型预后相对好混合细胞型

是最多见的类型,有播散倾向，预后相对较差淋巴细胞削减型

老年常见，恶性程度最高，预后最差注：WHO分型方案将淋巴细胞为主型分为结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）和富于淋巴细胞经典型。前者R-S细胞呈“爆米花样”，免疫表型为CD20+、CD15-、CD30-。后者免疫表型为CD30+、CD15+、

CD20+（二）非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin

lymphoma,NHL)NHL的国际工作分类（1982）+免疫分类（B或T、NK

）恶性程度

病理组织学特点低度中度高度其他A.小淋巴细胞型（可伴浆细胞样改变）B.滤泡性小裂细胞型C.滤泡性小裂细胞与大细胞混合型

D.滤泡性大细胞型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性小裂细胞与大细胞混合型

G.弥漫性大细胞型H.免疫母细胞型

I.淋巴母细胞型

J.小无裂细胞型毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、不能分型等WHO（2008）分型方案中较常见的NHL亚型包括以下几种边缘带淋巴瘤marginal

zone

lymphoma，MZL：系B细胞来源，为惰性淋巴瘤， 包括MALT等亚型滤泡性淋巴瘤follicular

lymphoma，FL。指发生于生发中心的淋巴瘤，为B细胞 性，伴t（14；18），惰性套细胞淋巴瘤mantle

cell

lymphoma，MCL。B细胞性，属侵袭性弥漫大B细胞性diffuse

large

B

cell

lymphoma，DLBCL是最常见的侵袭性NHL在我国，占所有NHL的40%-50%伯基特淋巴瘤Burkett

lymphoma，BL。为严重侵袭性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤AITCL，为侵袭性间变大细胞淋巴瘤ALCL

CD30+为T细胞或NK细胞型，侵袭性周围T细胞淋巴瘤PTCL。为侵袭性成人T细胞白血病/淋巴瘤与HTLV-1病毒感染有关，主要见于日本和加勒比海地 区蕈样肉牙肿（MF）/塞塞里综合征属惰性五、临床表现发病年龄在20-40岁最多，我国以非霍奇金淋巴瘤最多占80-90%

，霍奇金淋巴瘤较少，占10-20%（一）淋巴结肿大本病临床特征：浅表淋巴结进行性、无痛性肿大。质地如硬橡皮有弹性颈部最常见，其次为腋下、腹股沟和锁骨上(二)肿大淋巴结产生的压迫症状纵隔淋巴结肿大可致咳嗽、胸闷、气促肺不张及上腔静脉压迫综合征等腹膜后淋巴结肿大可压迫输尿管致肾积水(三)全身症状1、发热、消瘦、盗汗等HL：周期性发热2、皮肤瘙痒3、酒精性疼痛：HL（四）结外病变1、胃肠道：最常见的结外病变2、肝、脾肿大3、呼吸道、心脏及心包受侵4、骨骼5、皮肤6、肾脏骨质破坏

包块、结节高血压、氮质血症、肾病综合症7、扁桃体和口、鼻、咽部8、神经系统，以累及脑膜和脊髓为主（五）HL

与NHL

的临床鉴别临床表现霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤发生部位通常发生于淋巴结结外淋巴组织发生常见发展规律向临近淋巴结扩散血道扩散，跳跃骨髓侵犯少见常见纵隔病变较多见50%较少见<20%腹腔腹膜后淋巴结较少累及常见肝脏侵犯较少见较多见结外病变少见多见中枢神经侵犯罕见偶见皮肤侵犯罕见偶见，T细胞型较多见六、实验室检查（一）血象早期无特殊。病情进展中可出现贫血；白细胞一般正常，少数出现增多或减少，霍奇金淋巴瘤可出现嗜酸细胞增多；血小板早期正常，晚期减少（二）骨髓象大多为无明显改变，少数HL患者可找到R-S细胞。NHL可出现瘤细胞骨髓浸润，晚期20%病人可发生淋巴瘤细胞白血病。骨髓活检可提高检出率（三）其他化验

1、活动期：血沉增快，LDH增高，抗人球蛋白实验（+）2、骨骼受累：碱性磷酸酶、血钙增高（四）影象学检查B超：常采用彩色B超，可反映淋巴结的血流情况CT：可用于胸部、腹部、头颅及身体其他部位的检查钡餐、钡灌肠：主要检测消化道受累情况，必要时可行胃镜及肠镜检查正电子发射型计算机断层显像（Positron

emissiontomography，PET）：最常采用的显像剂为18F-FDG，其在肿瘤组织内的蓄积明显高于正常组织。是一种根据生化影像来进行肿瘤定性诊断的方法。可以显示淋巴瘤或淋巴瘤的残留病灶（五）病理学检查淋巴结穿刺可作为筛选步骤，在对淋巴结不能进行切取活检时使用淋巴结活检是确定诊断和明确病理类型的主要依据，宜选择非感染引流部位的淋巴结组织病理检查可行皮肤、鼻咽部、肝脏、脾脏、胃肠道等淋巴瘤原发或浸润部位的检查对获取的病理组织可进行淋巴细胞分化抗原检测、染色体异位及基因重排检查七、诊断和鉴别诊断（一）诊断临床表现+淋巴结或组织病理活检（二）鉴别诊断

1.以淋巴结肿大为主的疾病：淋巴结的炎症、结核、转移癌等

2.以发热为主的疾病：炎症、结核、败血症、结缔组织病3.以结外病变为主：腹块、胸水、心包积液等（三）临床分期（对HL更适合）Ⅰ期

病变侵犯一个淋巴结区或一个结外器官局限受累Ⅱ期

病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区或局限累及一个结外器官并伴有横膈同侧淋巴结区病变Ⅲ期

横膈上下都有病变，可伴脾累及，结外器官局限受累，或脾与局限性结外器官受累Ⅳ期

病变广泛侵犯多处淋巴结及脾、胸腺、咽淋巴环淋巴结以外的组织器官，肝和骨髓受累及均属IV期按有无全身症状，分为A、B两组A组无症状者B组有症状者1、发热T

38℃以上，连续3天2、消瘦6个月内体重下降10%以上3、盗汗入睡后出汗八、治疗（一）原则：化疗+放疗为主的综合治疗（二）放射治疗HL：ⅠA、ⅡA期的患者，采用扩大照射方式横膈上斗篷野，膈下倒“Y”野对其他HL及NHL则依据情况可辅以局部放疗（三）化学治疗适应所有淋巴瘤标准化疗方案：HL：ABVD

、MOPP

方案ABVD为目前HL的首选治疗方案NHL：CHOP

方案为目前中、高度恶性NHL的标准治疗方案，如经4疗程治疗仍不缓解，可改用其他方案低度恶性的NHL

I、II期患者可观察、等待，治疗不宜太积极，III、IV期患者则采用CHOP方案治疗（四）免疫治疗单克隆抗体抗CD20单抗：美乐华（Rituximab）广泛应用于CD20阳性的B细胞NHL的治疗还可采用免疫毒素或放射性标记增强其杀伤效应细胞