药物化学课件-镇痛药课件

镇痛药

Analgesics第一课件网（

）2020年10月2日1疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映许多疾病的常见症状保护性警觉机能剧烈疼痛使病人感觉痛苦血压降低呼吸衰竭甚至导致休克危及生命2020年10月2日2解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体它只对慢性钝痛有良好的作用

(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)

无成瘾性成瘾性

不能代替吗啡类使用

2020年10月2日3

麻醉性镇痛药

（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”

联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）2020年10月2日4

珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉

用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡2020年10月2日5作用分类阿片受体激动剂

阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

来源分类阿片生物碱类：吗啡半合成镇痛药：可待因全合成镇痛药：哌替啶内源性阿片样肽类2020年10月2日6结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃

-3,6-二醇盐酸盐三水合物吗啡Morphine2020年10月2日7结构特点部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环

五个环组成的刚性分子

整个分子呈T型

2020年10月2日8光学活性天然存在的Morphine为左旋体

五个手性碳:C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C-14R乙胺链乙胺链与C-5、6、14-H顺式

乙胺链与C-4，5的氧桥反式

2020年10月2日9环的并合

B/C环呈顺式

C/D环呈反式

C/E环呈顺式2020年10月2日10发展--Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型C18H22NO32020年10月2日111.酸碱性叔氮原子呈碱性

-能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典：盐酸盐3位酚羟基显弱酸性可与NaOH溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解Morphine为两性物质理化性质2020年10月2日12双吗啡（伪吗啡）2.还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条件下均易被氧化变色

pH3~5，充N2，加抗氧化剂N-氧化吗啡毒性大—避光密封保存2020年10月2日133.脱水及分子重排酸性溶液中加热生成阿扑吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻苯二醌呈红色

2020年10月2日144.吗啡的鉴别反应a,中性三氯化铁试液—蓝色b,甲醛硫酸试液—蓝紫色（Marquis反应）c,钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）2020年10月2日15吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射羟基：60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合

-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式1%脱甲基为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大

20%为游离型主要经肾脏排出2020年10月2日16作用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药第一课件网（

）2020年10月2日17半合成镇痛药

--吗啡结构中官能团的改变1）成醚：C3位甲醚化镇痛活性为吗啡的20%适用于中度疼痛中枢麻醉性镇痛药和镇咳药轻度成瘾性2020年10月2日182）酰化：C3，C6位二乙酰化

成瘾性、毒性大大↑2020年10月2日19作用↑，成瘾性↑3）氧化：C3位甲醚化2020年10月2日204）引入C14位羟基如氢吗啡酮引入C14位羟基，作用↑，成瘾性不增加。2020年10月2日215）N上甲基被取代：2020年10月2日226）分子内引入C6~C14内乙烯桥

高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓第一课件网（

）2020年10月2日23构效关系A、D环为基本结构2020年10月2日24全合成镇痛药1）吗啡喃类吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型镇痛效力4倍于吗啡镇痛效力4倍于吗啡，成瘾性小五元环并不是必须的2020年10月2日252）苯吗喃类镇痛作用与副作用明显分离，成瘾性小。2020年10月2日26部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用镇痛-效力为Morphine三分之一副作用小，成瘾性小第一个应用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药喷他佐辛Pentazocine镇痛新2020年10月2日273）哌啶类4－苯基哌啶类如：哌替啶（度冷丁）4－苯氨基哌啶类如：芬太尼2020年10月2日28盐酸哌替啶

PethidineHydrochloride

杜冷丁（Dolantin）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐相当于MorphineA、D环类似物2020年10月2日29理化性质对光不稳定易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄应避光密闭保存酸碱性水溶液pH4.5~5.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱

水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏2020年10月2日30肝脏代谢主要代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄2020年10月2日31作用和特点用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短常用于分娩镇痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较Morphine好2020年10月2日32反构酯α－甲基取代物哌替啶的结构改造镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短镇痛作用较吗啡强，毒性亦大2020年10月2日33N－取代基的改变N-苯烃基取代镇痛作用一般较N-甲基强2020年10月2日344）氨基酮类（苯丙胺类）盐酸美沙酮为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体,临床用外消旋体。代谢：N-氧化、N-去甲基、苯环羟基化、羰基还原，代谢产物仍具有镇痛作用，且作用时间较长适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小---脱瘾疗法2020年10月2日35作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为、、和σ四种不同受体兴奋产生各自的生物效应第一课件网（

）2020年10月2日36阿片受体的兴奋效应

脊髓以上水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - + - - 散大 - - 致幻 呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型2020年10月2日37Morphine的机制Morphine是、、三种受体的激动剂作用强度>>

2020年10月2日38内源性镇痛物质1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽

在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用

现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床。2020年10月2日39镇痛药的结构平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方。2020年10月2日40最初的阿片μ受体模型

（三点结合模型）平坦的结构平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方2020年10月2日411.寻找专属性的κ受体激动目前一些κ受体激动剂如喷他佐辛，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药镇痛药研究方向2020年10月2日422.提高对受体亚型的选择性发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2

1受体为纯镇痛受体2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药2020年10月2日433.新镇痛靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应2020年10月2日44学习要求掌握镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构改造和修饰掌握全合成镇痛药的结构类型和代表药物熟悉三点结合学说掌握药物：吗啡哌替丁了解药物：美沙酮、喷他佐辛

2020年10月2日45口诀镇痛药

吗啡******，很强成瘾性;

呼吸抑制重，慎重选择用;

镇痛作用灵，心性哮喘停;

过量要中毒，拮抗纳络酮2020年10月2日461.吗啡与中性三氯化铁试液反应显_______色。2.吗啡与可待因结构的不同点在于__________因而可用_____________试液区别之。3.吗啡分子结构中因具有_____及_____,因而显酸碱两性。4.盐酸吗啡注射液放置能被空气氧化成毒性较大的

，故应避光、密闭保存。5.吗啡的结构由______________个环稠合而成，天然品为______________体。6.盐酸哌替啶为_______类镇痛药。2020年10月2日471.下列镇痛药化学结构中17位氮原子上有烯丙基取代的是()A.吗啡

B.美沙酮

C.哌替啶D.纳洛酮

E.芬太尼2.下列属于氨基酮类的合成镇痛药物是（）。A.哌替啶

B.美沙酮C.吗啡D.纳洛酮E.芬太尼3.吗啡易被氧化变色是因分子结构中含有()。A.双键

B.酚羟基C.哌啶环

D.醇羟基E.醚键4.盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，这是发生了()。A.加成反应

B.氧化反应C.聚合反应

D.水解反应E.还原反应2020年10月2日48第六节中枢兴奋药

CentralStimulants2020年10月2日49提高中枢神经系统功能的药物主要作用于大脑和脊髓有一定程度的选择性

1，兴奋大脑皮层的药物

(精神兴奋药)

咖啡因、哌醋甲酯等2，兴奋脊髓呼吸中枢

尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功能恢复的药物吡拉西坦、甲氯芬酯等2020年10月2日50用药注意剂量，作用强度，作用范围，选择性用量过大,强烈兴奋,惊厥,危及生命细心观察病人用药后的反应，注意控制用量2020年10月2日51按照化学结构及来源分类生物碱类咖啡因酰胺类衍生物吡拉西坦苯乙胺类其它类2020年10月2日52咖啡因Caffeine三甲基黄嘌呤用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等还具较弱的兴奋心脏和利尿作用

2020年10月2日531、碱性极弱与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度理化性质2020年10月2日54水解性水解开环（酰脲结构）对碱不稳定与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡啶石灰水无影响（用于生产）2020年10月2日55鉴别反应碘试液反应红棕色沉淀

在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解2020年10月2日56鉴别反应紫脲酸铵反应黄嘌呤类生物碱特征鉴定反应2020年10月2日57代谢途径N-脱甲基8-氧化2020年10月2日58半合成茶碱甲基化咖啡因2020年10月2日59全合成路线2020年10月2日60同类药物天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同可可碱茶碱