胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药课件

Chapter6Cholinoceptoragonists

胆碱受体激动药

是一类通过和胆碱受体结合并激动受体，发挥与递质ACh相似作用的药物1胆碱受体激动药分类

胆碱受体激动药

M胆碱受体激动药:

临床药物较多，具有较好的临床实用价值。N胆碱受体激药:

主要有尼古丁，对N1、N2

体均有激动作用，无实价值，仅具有毒理学上的意义。

2分类：

直接激动胆碱受体药

M、N-R激动药：乙酰胆碱

M-R激动药：毛果芸香碱

N-R激动药：烟碱

间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药

1、易逆性：新斯的明、毒扁豆碱

2、难逆性：有机磷酸酯类3一、胆碱酯类(M、N受体激动药）

乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)

[来源]1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。

2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的ACh易在AChE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。4【药理作用】1．M样作用：

扩张血管、减慢心率：血压下降缩短心房不应期减慢房室结和浦肯野纤维传导减弱心肌收缩力缩短心房不应期

乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)5

A：血管内皮完整

图6－1乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）

B：血管内皮受损

6胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空↑

眼：

瞳孔缩小、调节痉挛（近视）

腺体：分泌增加72．N样作用：

1)兴奋N1胆碱受体

2)兴奋N2胆碱受体:表现肌肉收缩，甚至颤动交感N节后纤维兴奋副交感N节后纤维兴奋8乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)[药理作用]1.腺体作用

2.平滑肌作用（胃肠道支气管）

3.心脏作用

4.血管作用

5.骨骼肌作用[应用]1.由于ACh在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。

2.ACh主要作为药理学研究的工具药。9醋甲胆碱(methacholine)药理作用与ACh相似,可被AChE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。10卡巴胆碱(carbachol)卡巴胆碱药理作用与ACh相似，但不易被AChE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。11贝胆碱(bethanechol）药理作用与ACh相似,不易被AChE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。12

胆碱脂类药物药理特性比较药物对AChE

阿托品M样作用N样作用敏感性拮抗作用心血管胃肠道膀胱眼

ACh+++++++++++++++卡巴胆碱-+++++++++++++醋甲胆碱++++++++++++++

贝胆碱-+++±++++++++-13Section2

M胆碱受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）[药理作用]

选择性激动M-R

1.眼⑴缩瞳

⑵降低眼内压

⑶调节痉挛

2.腺体分泌增加14房水回流通路151.对眼睛的作用缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。16(2)降低眼内压房水产生及回流17(3)调节痉挛

睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌

悬韧带晶状体1819[临床应用]

1.青光眼

闭角型青光眼

开角型青光眼

2.虹膜炎

3.阿托品中毒作用的抢救[不良反应]

1.吸收作用

2.局部应用[注意事项]

滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生M样作用，可以阿托品拮抗。20毒蕈碱(muscarine)

经典M胆碱受体激动药丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品21试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？22N胆碱受体激动药

烟碱（nicotine，尼古丁）

烟草提取。癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患与之有关。吸烟毒理研究新用途23抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明

难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类

胆碱酯酶：真性胆碱酯酶假性胆碱酯酶24

乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程

25

乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程

26

抗胆碱酯酶药能抑制AChE，使胆碱能神经末梢释放的ACh免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：

•可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；

•难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。抗胆碱酯酶药27新斯的明

neostigmine根据毒扁豆碱的结构母核人工合成［体内过程］口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障；不易透过角膜。M样作用主要表现在对胃肠道、膀胱SM还有对NM受体的激动作用281、骨骼肌：收缩、强。

●抑制N-M接头处的AChE；●直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；●促进运动神经末梢释放ACh

重症肌无力（po、sc、im），剂量个体化。自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。292、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃、肠平滑肌收缩及蠕动↑、膀胱张力↑→

↑排气、排便、排尿。腹气胀、尿潴留。303、↓心率

新斯的明

AChEACh堆积副交感兴奋窦房结兴奋性

阵发性室上性心动过速。4、解毒

抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。见教材86页。31[临床应用]1、重症肌无力2、术后腹气胀和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、竞争性肌松药过量中毒的解救32新斯的明不良反应恶心呕吐腹痛腹泻肌颤心动过缓

【禁忌症】

机械性肠梗阻、尿道梗阻。33其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明：重症肌无力毒扁豆碱：治疗青光眼依酚氯铵：鉴别诊断短（5～15分钟）安贝氯铵：重症肌无力加兰他敏：治疗脊髓灰白质炎后遗症（小儿麻痹）恢复骨骼肌兴奋性地美溴铵；重症肌无力他克林：治疗阿尔茨海默病34思考题1.

新斯的明的作用及机制、临床应用及用药注意事项。2.

哪些药物对青光眼、重症肌无力有治疗作用？OVER35二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）

（有机磷酸酯类organophophate）1.杀虫剂敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）…2.战争毒剂沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）…36

中毒时间过久，酶发生了机构的改变称为酶的“老化”难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类【有机磷酸酯类中毒机制】

有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。37急性中毒：轻度中毒以M样作用为主中度中毒可以同时出现M样和N样作用严重中毒除M样和N样作用以外，还有严重的中枢神经系统症状【中毒表现】38(+)骨骼肌运动终板（NM-R):肌束颤动、呼吸肌麻痹

(+)交感和副交感神经节（NN-R）：M样症状中枢症状脑内ACh兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP，呼吸停止Ｎ样症状39

有机磷农药中毒症状与体征40［慢性毒性］长期接触引起血中AChE

，神经衰弱征候群较突出。

腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小41［中毒的诊断及防治］

1、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定RBC及AChE的活性。

2、预防：加强管理、安全教育、加强保护措施

3、急性中毒的治疗（1）清除毒物：清洗皮肤、洗胃(2％碳酸氢钠或1％盐水。敌百虫中毒勿用碱性液）、眼部染毒用2％碳酸氢钠或0.9％盐水冲洗。硫酸镁导泻。（2）解毒药：阿托品、胆碱酯酶复活药早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用

4、慢性中毒治疗:42阿托品

（atropine）

阻断M-R对抗毒蕈碱症状对症治疗43附：阿托品—对抗积聚的Ach的作用，缓解症状应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化（“大、红、快、干、净”）解磷定--应早期使用，若AChE“老化”则不能解救44胆碱酯酶复活药

（cholinesterasereactivators）

使受抑制的AChE活性恢复

ACh

对因治疗越早应用越好45碘解磷定（派姆，PAM）解毒机制（2）PAM+游离的有机磷酸酯类

磷酰化解磷定（1）恢复酶的活性46（2）PAM+游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定（1）恢复酶的活性PAM肟基：＝N－O少量水解磷酰化ChE酶复活N472.解毒疗效

对酶复活效果与（1