临床药理学-抗生素-课件

第二十章抗菌药物的

的临床药理

1ppt课件概要一、概述二、抗菌药物的作用机制三、细菌的耐药性四、抗菌药物的分类五、抗菌药物的不良反应六、抗菌药物的合理应用2ppt课件抗菌药物的发展简史1877年Pasteur和Joubert1928年Fleming发现青霉素1939年Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功—抗生素化疗的新纪元1935年Domagk—第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代3ppt课件基本概念抗感染药物抗微生物药物抗菌药物化学治疗药物化疗指数抗菌谱抑菌药杀菌药最小抑菌浓度最小杀菌浓度抗菌药物后效应时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂二重感染4ppt课件抗感染药物（anti-infectiveagents)

包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。5ppt课件抗微生物药物（anti-microbialgents)

是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。6ppt课件抗菌药物（antibacterialagents)

是指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。7ppt课件化学治疗药物

（chemotherapeuticagents)

是应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。包括抗微生物药、抗寄生虫药和肿瘤药。8ppt课件化疗指数是衡量化疗药物临床应用价值的指标。一般可用动物实验的LD50/ED50或者LD5/ED95表示，比值越大，毒性越小，临床价值越高。

9ppt课件抗菌谱

（antibacterialspectrum)

抗菌药物的抗菌范围。10ppt课件抑菌药

（bacteriostaticdrugs)

抑制细菌生长繁殖的药物。11ppt课件杀菌药

（bactericidaldrugs)

不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。12ppt课件最小抑菌浓度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)

在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。13ppt课件最小杀菌浓度MBC

（minimumbactericidalconcentration)

杀死99.9％的供试微生物所需的最低药物浓度。如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。14ppt课件抗菌药物后效应PAE

（postantibioticeffect)

是指细菌与抗生素接触时，当抗生素浓度下降到低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

15ppt课件时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应

（anti-infectiveagents)

时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。----间隔给药代表药物:β-内酰胺类剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。----单次给药代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类16ppt课件β-内酰胺酶

有细菌产生，并能破坏许多β-内酰胺类抗生素的酶。17ppt课件β-内酰胺酶抑制剂能抑制β-内酰胺酶的抗生素。18ppt课件二重感染长期使用广谱抗生素后，人体正常寄生的敏感菌株的生长受到抑制，不敏感菌株大量在体内繁殖，从而引起新的感染

19ppt课件宿主、药物和病原体三者之间的相互关系20ppt课件抗菌药物作用机制

作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇

21ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

青霉素类天然青霉素类（青霉素G、青霉素V）：主要用于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性球菌等感染，是对敏感细菌感染的首选药。耐酶半合成青霉素（苯唑青霉素、邻氯青霉素）：主要用于对其他青霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染（不包括MRSA）。广谱半合成青霉素（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羟苄青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素）：抗革兰氏阴性活性增强。其中羟基、磺基、酰脲基青霉素还具有抗绿脓杆菌作用。22ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

头孢菌素类第一代头孢菌素（头孢氨苄、头孢唑啉）对G＋菌作用较第二、三代为强，仅对部分G－杆菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）有一定活性；对β－内酰胺酶的稳定性较差；对肾脏有一定毒性。23ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢克洛）对G－菌，包括多数肠杆菌属细菌具有相当活性；对β－内酰胺酶的较稳定；对绿脓杆菌无效；肾毒性小头孢菌素（头孢西丁、头孢美唑等）对厌氧菌（脆弱拟杆菌等）活性强.

24ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟、头孢羟他啶、头孢哌酮、头孢特仑酯）对G－菌高效，但对G＋菌活性减弱；对β－内酰胺酶高度稳定，对耐药G＋菌和G－（第一、二代头孢菌素无效者）仍有效；部分品种（头孢他啶、头孢哌酮等）对绿脓杆菌等假单胞菌有良好的抗菌活性；对脆弱拟杆菌等厌氧菌作用差；对肾脏基本无毒性。25ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

第四代头孢菌素（头孢匹胺、头孢吡肟、拉氧头孢）抗菌谱比第三代头孢菌素更广，对革兰氏阳性球菌作用增强；对多种β－内酰胺酶稳定对细菌细胞穿透性更强。

26ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

其他β－内酰胺抗生素和β－内酰胺酶抑制剂单胺菌素（氨曲南）对G－菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G＋菌和厌氧菌无效；对大多数β－内酰胺酶稳定；对部分难治性及多重耐药菌感染疗效良好；血浆蛋白结合率低（30％），组织分布广；与青霉素无交叉过敏。27ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

碳青霉烯类（泰能、美平）抗菌谱特广，对G＋菌和G－菌（包括肠球菌、假单胞菌等）和厌氧菌有很强的抗菌活性；对各种β－内酰胺酶高度稳定，无交叉耐药性；血浆蛋白结合率低（20％），与青霉素无交叉过敏。28ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

β－内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）该类药物本身仅有微弱的抗活性，主要与对β－内酰胺酶不稳定的抗生素联用，保护抗生素免受酶的破坏，提高抗菌活性，而用于耐药菌感染。29ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

氨基糖甙类（链霉素、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星、依替米星、核糖霉素）抗菌谱较广，对许多G＋菌，G－菌具有较强的杀菌作用，但对链球菌作用较差，对厌氧菌无效；一些种类（如庆大霉素，丁胺卡那霉素，妥布霉素等）具有抗绿脓杆菌作用；蛋白结合率低，组织内浓度高；可逐渐产生耐药性，同类之间可有交叉耐药，停用一段时间后细菌的耐药可消失；对第八对颅神经和肾脏毒性较大。

30ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

氯霉素类（氯霉素、甲砜霉素）广谱，抗菌作用强，对G-菌作用强于G＋菌；脑脊液浓度高，可用于G－菌（如脑膜炎球菌，流感嗜血杆菌等）所致脑膜炎以及需氧菌与厌氧菌混合感染的脑脓肿等；对厌氧菌高效，可用于严重厌氧菌感染（如腹腔、盆腔感染等）；可用于伤寒、副伤寒和斑疹伤寒的治疗；眼房水及玻璃体内浓度高，可治疗细菌性眼内感染；因其可能造成造血系统严重抑制，临床应严格掌握适应症，通常不用于普通感染和预防性用药。31ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

大环内酯类（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素）抗菌谱似青霉素而略广，主要用于G＋菌和G-球菌感染；对青霉素耐药金葡菌（非MRSA）有效为治疗肺炎支原体衣原体和嗜肺军团菌感染首选药物；毒副作用少，可安全地用于妊娠，哺乳期妇女和小儿患者；常作为对青霉素过敏者的替代药物。

32ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

林可霉素（林可霉素、氯林可霉素）抗菌谱与红霉素相仿而稍窄，主要抗G＋菌感染；骨组织浓度高，对金葡菌所致骨髓炎等有良好疗效；对厌氧菌作用较强（尤其氯林可霉素），可用于厌氧菌感染；可致严重伪膜性肠炎，老年及腹部手术患者尤易发生，不宜长期用药和作为术后感染的预防应用。

33ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

多肽类（多粘霉素、万古霉素、去甲万古霉素、杆菌肽、替考拉丁）抗菌谱窄，抗菌作用强，属杀菌剂；细菌不易产生耐药性，与其它抗菌药间无交叉耐药性；毒性较大，主要是肾脏和神经系统毒性，一般不首选使用；主要用于对其他大多数抗菌药物耐药的细菌感染；常用于敏感菌引起的严重感染，一般不作首选药，适应症较严格。34ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

磺胺药（磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑）抗菌谱广，对G＋菌和G-菌有抗菌作用；口服吸收迅速，能有效深入多种组织机体液，包括透过血脑屏障；性质稳定，不宜变质；肾脏损害和过敏反应为主要毒副反应；细菌易产生耐药性，常与甲氧苄胺嘧啶（TMP）合用，以增强抗菌效力，减少耐药菌株的产生。35ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

喹诺酮类（吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、依诺沙星）抗菌谱广，抗菌活性强，对G-菌作用较G＋菌强，可用于耐药G－杆菌，包括绿脓杆菌等感染；各种组织内和细胞内药物浓度高；支气管分泌液、前列腺液、胆汁和尿中浓度较高；毒副作用少；孕妇和骨骼发育为完全的儿童（16岁以下）不宜用；国内大肠杆菌耐药率普遍在50％以上。36ppt课件抗菌药物的分类及其作用特点

呋喃类（呋喃妥因、呋喃唑酮）抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌均有抗菌作用；口服给药，生物利用度低，不适用于全身感染；尿及肠道中浓度高，主要用于泌尿系感染和肠道感染；过敏反应和神经炎为主要毒副反应。37ppt课件药物分布对抗菌药作用的影响血浆与组织蛋白结合对抗菌药物生物活性的影响：只有游离的药物才有抗菌活性，因此蛋白结合程度可影响抗菌活性；骨组织分布：克林霉素、林可霉素、氟喹诺酮类的大多数品种在骨组织中可达到杀菌浓度；而大多数抗菌药的骨浓度均较低；脑脊液分布：大多数抗菌药的脑脊液浓度低，但氯霉素、磺胺类、异烟肼、甲硝唑在脑脊液可达到有效浓度，青霉素类、头孢菌素类等在脑膜有炎症时，在脑脊液中可达抑菌或杀菌水平

38ppt课件细菌耐药性细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象。解决细菌耐药问题，不能单纯依靠开发抗生素，因为许多细菌耐药性是在和抗生素接触过程中产生的。合理使用抗菌药物对细菌耐药性的产生和发展具有重要影响。合理使用抗菌药物可以降低耐药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以及延长抗生素的使用寿命39ppt课件细菌耐药性产生的机制产生灭活酶，分为水解酶（各种β内酰胺酶）与合成酶（氨基苷类钝化酶类）；改变靶位结构，包括改变靶蛋白，使其与抗生素的亲和力降低；增加靶蛋白的数量，在药物存在的同时又足够的靶蛋白可以维持细菌的形态和功能；新合成敏感菌所没有的、功能正常的、与抗生素亲和力低的靶蛋白。改变细菌外膜通透性，抗生素透入细胞外膜可由亲水性的非特异性通道蛋白介导，如其含量减少或丢失，导致药物透入减少；外排作用：细菌主动外排系统可将药物自胞内排至胞外，使药物达到作用靶位的量明显减少，不足以发挥抗菌作用。40ppt课件耐药菌发展趋势：MRSA（耐甲氧西林金葡菌）：50～80%1961年首次报道了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），到20世纪80年代，MRSA已在全世界的许多医院流行。在一些亚洲国家，70%-80%的金黄色葡萄球菌为MRSA。由于MRSA在全球范围的大量出现，迫使万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素在临床上的使用越来越多，而这类抗生素的广泛使用最终导致20世纪末出现对糖肽类抗生素敏感性降低甚至耐药的金黄色葡萄球菌（GISA和GRSA）。41ppt课件VRE（耐万古霉素肠球菌）5%-7%肠球菌出现对氨基糖甙类抗生素和氨苄西林的高水平耐药及对万古霉素耐药,已对临床抗感染治疗构成威胁。耐万古霉素的肠球菌（VRE）自1987年首次报道以来，已成为重要的院内感染致病菌。至1989年为止，几乎所有从血液中分离到的肠球菌都对万古霉素敏感，但到了2000年，肠球菌南药菌株的比例上升到25.9%。美国：屎肠球菌对万古霉素的耐药率由1995年的上升到1997年的49%。引起尿路、瓣膜、血液感染、耐药株死亡率68.9%。42ppt课件VRSA（耐万古霉素金黄色葡萄球菌）1997年日本报道了一株对万古霉素敏感性降低（MIC》8μg/ml)的金黄色葡萄球菌（VISA）。到2002年为止，世界范围内有11个国家共24例VISA感染的报道。2002年美国CDC报道了两株对万古霉素高水平耐药（MIC》32μg/ml)的金黄色葡萄球菌（VRSA），可以预料在今后几年里，葡萄球菌对糖肽类抗生素的耐药性将更为普遍。43ppt课件超广谱β-内酰胺酶（ESBL）定义：超广谱β-内酰胺酶（ESBL）是一类能水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的酶，并能诱导细菌对这类抗生素产生耐药历史：1983年德国首次发现，1985年法国首次报导目前，世界各地均有暴发流行的报导研究表明：广谱β-内酰胺类抗生素，尤其是头孢他啶的滥用常造成ESBL菌感染暴发。感染的暴发与头孢他啶的消耗量成正比，而限制头孢他啶使用可减少ESBL菌的流行.治疗：治疗困难、死亡率高碳青霉烯类——泰能、有效44ppt课件抗感染药物分类青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类

ß-内酰胺类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类

ß-内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类抗感染药物其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药45ppt课件

天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（邻氯西林）、双氯西林广谱氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林广谱羟苄青霉素：羟苄西林替卡西林广谱磺基青霉素：磺苄西林广谱酰脲类青霉素：呋苄西林阿洛西林哌拉西林美洛西林青霉素类46ppt课件

1代头孢唑啉、头孢拉定等

2代头孢呋辛

3代头孢他啶、头孢哌酮头孢曲松

4代头孢吡肟、头孢匹罗

头孢菌素类47ppt课件碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）单环β-内酰胺类：氨曲南（君刻单）

头霉素类：头孢西丁

头孢烯类：氟氧头孢

β-内酰胺酶抑制剂的复合剂

1.羟氨苄西林/棒酸

2.替卡西林/棒酸

3.氨苄西林/舒巴坦

4.头孢哌酮/舒巴坦

5.哌拉西林/他唑巴坦非典型-内酰胺类48ppt课件抗菌药物的不良反应——毒性反应抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。49ppt课件抗菌药物的不良反应——肾毒性

大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；

SM>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；

RFP：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。50ppt课件抗菌药物的不良反应——神经精神系统青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。

SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。51ppt课件抗菌药物的不良反应——肝毒性对肝脏直接毒性刺激或过敏反应或影响酶的代谢红霉素肝毒性强

PEA、INH、RFP肝毒性药物52ppt课件抗菌药物的不良反应——血液系统阿莫西林RFP白细胞氨苄西林喹诺酮类减少SM两性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障碍性贫血

53ppt课件抗菌药物的不良反应——胃肠道四环素类、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻54ppt课件抗菌药物的不良反应——局部青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。55ppt课件抗菌药物的不良反应——其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，

表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。56ppt课件抗生素引起的变态反应1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应，也可有III型血清样反应。IV型接触性皮炎。2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热。表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。常见：氟喹诺酮类、头孢菌素4.皮疹57ppt课件抗菌药物引起的二重感染又称菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。常见致病菌为G-杆菌、真菌、葡萄球菌属。抗生素相关肠炎58ppt课件合理使用抗生素合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。59ppt课件医院感染的病原特征90%为机会致病菌。多重耐药、随年代变化。

1993-1996年：我国医院感染的26114株病原菌中以G-菌为最多（55.53%）；其次为G+菌（26.74%）；第三位是真菌；厌氧菌（1.24%）和病毒（0.75%）较少。机会致病菌占94.24%，前三位的病原菌为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。60ppt课件

医院感染病原菌变化趋势

年代抗生素应用病原变迁

50青霉素金葡菌

70新型青霉素G-菌为主

MRSA增多

氨基糖甙类铜绿假单胞菌

新型青霉素

一、二代头孢菌素沙雷菌

不动杆菌

80三代头孢菌素G+菌耐药球菌

真菌

90MRSA、VRE、

PRSP、多耐结核菌——与抗生素的应用有关。抗生素应用以前，医院病原菌以化脓性链球菌和肺炎链球菌为多。61ppt课件日趋增多的医院感染病原菌临床意义MRCNS耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌MSCNS对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌MSSA对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌医院感染病原菌变化趋势——由毒力高的药物敏感株向毒力低