质量风险管理与药品检查培训课程培训课件

质量风险管理与药品检查培训课程质量风险管理质量风险管理与药品检查2质量风险管理与药品检查培训课程产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致药品GMP（2010年修订）第十四章附则三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。产品（药品）质量3质量风险管理与药品检查培训课程质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。

4质量风险管理与药品检查培训课程药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)5质量风险管理与药品检查培训课程质量风险管理

开发生产发运患者好的风险管理能确保产（药）品的高质量识别并

控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:6质量风险管理与药品检查培训课程危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。

7质量风险管理与药品检查培训课程风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。8质量风险管理与药品检查培训课程可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性阶段1:风险要素9质量风险管理与药品检查培训课程可能性、严重性、可测性(PSD)

P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段10质量风险管理与药品检查培训课程阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性

X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险11质量风险管理与药品检查培训课程质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通12质量风险管理与药品检查培训课程风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。13质量风险管理与药品检查培训课程风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。风险评估14质量风险管理与药品检查培训课程风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制15质量风险管理与药品检查培训课程风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通16质量风险管理与药品检查培训课程风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾17质量风险管理与药品检查培训课程风险回顾风险事件质量风险管理程序

应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等

计划内计划外风险回顾18质量风险管理与药品检查培训课程基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、

过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具19质量风险管理与药品检查培训课程PS-D基于质量风险管理的检查检查结果风险-可测性系统关键检查发现的缺陷20质量风险管理与药品检查培训课程案例:乙脑灭活疫苗灭活过程PS-D灭活工艺验证QC

灭活检测QC检测

验证灭活工艺培训活病毒&灭活病毒的相互隔离活毒区和无毒灭活区的空气净化系统相互独立√√√√√EMP√X发现的缺陷风险系统确认检查重点21质量风险管理与药品检查培训课程PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC生产1生产2库房QA动物设施案例:乙脑灭活疫苗检查结果22质量风险管理与药品检查培训课程确定高风险和会对风险造成影响的系统运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）23质量风险管理与药品检查培训课程主要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查24质量风险管理与药品检查培训课程主要目标和次要目标主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等25质量风险管理与药品检查培训课程高风险一般缺陷关键缺陷

中低风险一般缺陷主要目标次要目标基于质量风险管理的检查26质量风险管理与药品检查培训课程一般缺陷公司经常出现类似的重写情况，无SOP规范涂修改行为，自检时未指出问题；没有与修改相关培训的记录；检查人员无经验并且最终QA接受了此类不当行为关键缺陷伪造批记录（BPR）或A、B级区的趋势分析

一般缺陷例:一次，在WFI取样记录中涂改项目主要目标次要目标基于质量风险管理的检查27质量风险管理与药品检查培训课程系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。功能28质量风险管理与药品检查培训课程例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装洁净室消毒QC培训HVAC趋势分析EMPWFI验证HHHHHHHLX29质量风险管理与药品检查培训课程确定子系统

系统举例:洁净室的消毒

消毒剂的验证和挑战试验

消毒剂的相容性

轮换使用消毒剂

消毒剂配制的SOPs

消毒剂高压灭菌

消毒剂使用频率

消毒剂的记录

消毒程序的培训

消毒剂供应商的评估

监测－环境监测30质量风险管理与药品检查培训课程例：确定无菌分装的子系统子系统系统

DisinfectantValidationX无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证31质量风险管理与药品检查培训课程子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定32质量风险管理与药品检查培训课程例：无菌分装系统系统和评级

系统和风险评级消毒剂验证X无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证H33质量风险管理与药品检查培训课程应用质量风险管理的理念进行检查准备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低无菌分装系统34质量风险管理与药品检查培训课程对子系统的元素进行分级消毒剂验证&挑战性试验

元素

风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L35质量风险管理与药品检查培训课程例：用天平称量化学试剂校验及有效期验证（确认）及有效期使用前的确认用标准砝码确认砝码—合格天平使用记录操作人员怎样使用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重重量天平使用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素子系统的元素36质量风险管理与药品检查培训课程例：其他系统/子系统风险等级评定子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的SOPH√37质量风险管理与药品检查培训课程定性风险优先等级风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因38质量风险管理与药品检查培训课程定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性0-1000RPN范围39质量风险管理与药品检查培训课程RPN:风险优先数量等级判定RPN:计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性<7071-99>100RPN范围40质量风险管理与药品检查培训课程危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响

发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞

频繁=每小时大于1次→8-10

较小的频率=每小时少于1次→4-7

不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险

对关键区域进行歇的人工检测→8-10

对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7

对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定41质量风险管理与药品检查培训课程西林瓶冻干后扎盖的风险评估

目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。42质量风险管理与药品检查培训课程按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装

&胶塞压半塞

(A级)西林瓶装载到托盘中

(A级)在轻微的真空进行无菌空吹的无菌的环境下冻干并最终扎盖胶塞清洗，加铝盖并灭菌西林瓶清洗并灭菌现场接受胶塞，西林瓶和铝盖进入质量单元铝盖存放和处理(非---A级)打开冻干机移走托盘并转运扎盖100%物检结束43质量风险管理与药品检查培训课程工艺描述(1)

冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微的真空，之后进行最终扎盖的阶段手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的扎盖进瓶区

在进料口没有探测胶塞升起的设备

扎盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在扎盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。44质量风险管理与药品检查培训课程工艺描述(2)

完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的

对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认

培养基灌装，包括在胶塞和扎盖步骤之间允许的持续时间

西林瓶加塞和扎盖后要100%进行物理外观检查45质量风险管理与药品检查培训课程风险评估

确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据

风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)46质量风险管理与药品检查培训课程西林瓶冻干后扎盖工艺的风险评价实例三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入«

RPR

»一栏中，

并决定是否接受风险(不包含降低风险)填写在«

riskaccepted

»一栏中可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低47质量风险管理与药品检查培训课程风险评估模型基于….Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SEVOCCDETRPR危害性发生的可能性可发现性风险优先等级48质量风险管理与药品检查培训课程西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至扎盖机并转载进扎盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(原因发生但不容易发现)在扎盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL49质量风险管理与药品检查培训课程西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a使用扎盖机对西林瓶进行扎盖缺乏无菌保证

工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害50质量风险管理与药品检查培训课程西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a扎盖使用扎盖机缺乏无菌保证H(高)在扎盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:扎盖阶段胶塞太高半压不够.)M中)设备&灌装密封线设置程序

(起因)HH51质量风险管理与药品检查培训课程西林瓶冻干后扎盖的风险评估Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在扎盖时胶塞被挤走.(典型的在扎盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线

设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在扎盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级扎盖机的控制改进扎盖的控制程序控制抓紧力度和扎盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)HMLM52质量风险管理与药品检查培训课程参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c扎盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)HLHM3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)HLLL西林瓶冻干后扎盖的风险评估53质量风险管理与药品检查培训课程小结在这个区域中应当怎样进行检查？对于关键的工艺步骤的风险评估。使用相适应的风险评估模型审核每一项并要求给出解释企业和检查员对于严重性的评价经常有出入54质量风险管理与药品检查培训课程检查时应关注质量体系的有效性趋势分析变更控制偏差调查55质量风险管理与药品检查培训课程对所有工艺和分析参数的100%汇编产品质量方面的总结药品活性成分趋势分析的定义56质量风险管理与药品检查培训课程应运趋势分析的概念趋势分析57质量风险管理与药品检查培训课程趋势分析图表

平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准不用采取行动调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品

不合格产品58质量风险管理与药品检查培训课程趋势分析中的限度

内控限度纠偏限59质量风险管理与药品检查培训课程趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。60质量风险管理与药品检查培训课程趋势分析和GMP观念与一致性的成熟度自觉型公司前瞻型公司反应型公司病态型的公司平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准61质量风险管理与药品检查培训课程例子

1:对于WFI的总微生物计数的趋势分析接受标准纠偏限警戒限62质量风险管理与药品检查培训课程例子

1:微生物计数有两个用水点的结果达到了警戒限其他的用水点结果都在限度以内。可能造成该情况的原因是:硅胶软管被污染了取样出现问题.残余的微生物生长.63质量风险管理与药品检查培训课程药品生产企业验证产品实现(生产)技术转移产品开发建立并维护一种受控状态64质量风险管理与药品检查培训课程如何保持?受控状态一致性纠正措施和预防措施(CAPA)系统变更管理系统监控产品质量(年度产品回顾APR)监控工艺性能(趋势分析)65质量风险管理与药品检查培训课程为什么要注意变更?变更可能会影响期望的受控状态。可能影响产品有效性和安全性。变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。66质量风险管理与药品检查培训课程定义变更控制：一个正式的系统。通过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。(WHO/PICs)变更控制：是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变更时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)(HealthCanada)变更管理：提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系统性方法。(ICHQ10)68质量风险管理与药品检查培训课程变更控制的质量风险管理质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。69质量风险管理与药品检查培训课程变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？

批准变更请求

确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。70质量风险管理与药品检查培训课程在检查变更处理时应关注的方面影响评估(验证、稳定性)评估变更可能产生的风险降低风险所采取的措施，负责审批(QA)变更执行日期以及变更批准日期变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA）向药监部门递交的补充申请71质量风险管理与药品检查培训课程偏差管理偏差：未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求，认定为计划外变更。任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。应有正式的偏差报告、调查和批准程序。偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。72质量风险管理与药品检查培训课程怎样调查关键偏差关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来关键偏差应当被调查和解决关键偏差应当被调查并且结论应被记录;关键偏差或或非一致性事件和相关的调查;关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查73质量风险管理与药品检查培训课程应用质量风险管理准备和执行GMP检查检查计划

清单GMP

检查员GMP

检查清单生产厂家

执行GMP检查GMP

检查报告74质量风险管理与药品检查培训课程应用质量风险管理准备和执行GMP检查75质量风险管理与药品检查培训课程应用质量风险管理准备和执行GMP检查(高风险因素)高风险因素76质量风险管理与药品检查培训课程PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC生产包装库房QA环境监测检查结果77质量风险管理与药品检查培训课程质疑“完美”结果取样位置:尘埃粒子计数，取样管长度布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理78质量风险管理与药品检查培训课程参考资料PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理

PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技术报告#28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试

PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范

ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number479质量风险管理与药品检查培训课程FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValid