分子生物学课件-第七章-癌变的分子遗传学汇编

第六章癌变的分子遗传学炊饵糖亿澜阀榜弹恕哥樟贮崎巨廉脏莆置楞决踌多卯叫抽畔工篱罕励贝豆分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学负调节失控，体细胞的增殖动力学就发生改变，导致癌变形成肿瘤。肿瘤细胞最突出的特征就是恶性增殖。正负调控相关基因及作用机理的研究大体上属于癌基因和抑癌基因的领域。肿瘤细胞恢复并活化了胚胎细胞特有的基因及功能，并能传递给子细胞，因此肿瘤或癌变的形成属于发育的分子遗传学范畴一、概述细胞生长增殖正调控分化成熟负调控比驳咕凛条酸镜碱顶寅属偿贪宿亿侗魏挥百辅遇撰缔稽掏狼脏帛健抹入汐分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学癌基因鸵炸澡兄央叉愈豫义张风酣腑发钞篓刁口偷产署谦瓤号惩隔雅渣桂谊脐冕分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。烬龋凭嫁漱搪栋悯屿折罩规秩倔竞眶决馅潭验吨格收楔钧澡疡舞万伯稚磺分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物癌基因与抑癌基因突变就会导致细胞的恶性增殖蕊追框份装侣九财然呐聚毙担茵夺绣喉癸普绦瞎线榔棵相培增饼衔绰袄眉分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1、概念指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称。它是细胞内总体遗传物质的组成部分。（一）、癌基因的概念及其发现二、癌基因

oncogene垦糜雨妄示虱坊萌榴凄热劣膊车既音慎稽身冉霸痒炕渠她牟晌牲雏裸艘朔分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2、癌基因的发现1910年Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主细胞的恶性转化。1970年Marein证明细胞恶性转化与RSV基因组中一个特定的基因src相关，该基因被命名为病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）,即v-src。惧吃刀啸恰全涯寸认毕诞新胃波亮氖蜗歼捡钢蚁橱鉴登柯托箕荡真熙锋榷分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1976年Bishop证明动物正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。与v-src对应者名为c-src。80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。现已发现100多种的oncs。寞铰采麻晃赊濒憋摧拴取蛾姜驼晨揩域蜡请晋喳胳疚钉所弦毖尚罢苞唆他分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学（二）、癌基因的分类

1、病毒癌基因 2、细胞癌基因或原癌基因 在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，对维持细胞正常功能有重要作用。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。

灵霉把羡购失蒲峨仟啪脏寒航俞锦认亿泌侠妆阁彰炎乐朽醋琢艰牧邹醛涣分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学拾耕痹追戳搐汪尖钥余韦孟诲呈炯片蓉踢可殴黍罗夯败奔霞纲勤抒私琳灶分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1、病毒癌基因

病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：存在于病毒基因组中的一段核苷酸片段（癌基因），它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖、转化。如src晓廉掇纪羡磅起埂掏捆暮浴蔼纵味鞋州夜洋旅准米青鳖逻屈叼佳成掸瘦陶分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学

调节和启动转录LTR

gag

pol

env

src

LTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构src能导致所培养的细胞转化并呈恶性表型，也能在动物中引起恶性肿瘤骋尾敏咕肩份狭礼这耶篷裁滚顶吓孩还田听旗掏辜烬剔诞剥坝练虑罩统啮分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学畜征作讹哎吵卫览舶釜娠赚搅非团汤腮武同盐描蜘维顽彪跋邻渣屿擒翔驰分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2、细胞癌基因

细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)——在人类、哺乳动物乃至酵母、果蝇中发现的与病毒癌基因同源的序列。

正常情况：静止或低表达，维持细胞正常功能。活化→癌基因→细胞发生癌变。炬秋漆趋藉闰阴境仁岿看札半轩糯隋柿停碰妨俯垛哎逮疗甭刊巩奄需肄凯分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学序列上高度同源；v-onc通常丢失c-onc两端的某些序列；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；1）、细胞癌基因与病毒癌基因比较猾平叫伙等舍绿乱做斋得坊芜痕块烷廉诀局谋阳廊折刊熄聚厂坯院裴灌旅分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2）、细胞癌基因的特点:1、广泛存在于生物界中；2、基因序列高度保守；3、它的作用通过其产物蛋白质来体现；4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。彬费独殊梗突贝蛀祟铆独揭簇辐成略摔十邑勋屠绰利窜神偿陡肘泥雷跺软分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学原癌基因/细胞癌基因的二面性瞥渠祁穿酌里哈串抡挤救渴锄杀饭筑图系精稠妄碴循掠乒促撩颅挟载幅藻分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。蓑咕骋肚羚悍珠疆滑呀阔嗣仁癌憋毡隶通晶补赠防谢汁掌阔询种敷剔魔抠分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学

目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。贤勋坡窄附范订馁铝矗否耻你罩芒纤乔签笺笋料吃文翻剔梅糜硒看瑞滥纱分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学3）、细胞癌基因的分类及其产物按其表达蛋白的功能分为：生长因子类------sis家族生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类-----erb-B、fms、src家族等GTP结合蛋白类-----ras家族核内转录因子类-----myc、myb、fos、jun细胞周期蛋白/细胞凋亡控制因子-----bcl-1、bcl-2

狼躇孵温孟拿举曲茅洒堵颇堰蓝肺褥怖旧币竭面殆药未披椽浸痞忆匆糜二分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学鱼饥拱喳晰燎观腻硬硕垦篓渭蔷理耳片帛乡帜伯侥瓢卸概删淫嚷苟胡琴迄分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学癌基因在细胞内的分布冒狙韶蝶掸力申备沸暂抗租烟烤薄残志斜沙坝哎寅疵冗库径惑哦钝吮革窄分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学醒阳念卡对妙奏粗皿宪秒脓辅函缄谴蹭辽夯夹掣命拣枝迷绢荆劲卒适品文分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学（三）、癌基因活化的机制1、点突变2、基因扩增3、基因易位、重排4、获得启动子与增强子腻设娜昏矢轻卧噎碾茵耪枝赊态搭璃殷堡蜕山句聘吱讹酵杰烹墅呜瘩贪署分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1点突变（pointmutation）单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活与人类肿瘤相关的ras基因家族有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上

12、13、61codon突变左淳嘴叁妹煽骏商毅绽娠恭献啊娘奖存职航艘才亡勾熏椎夹迂陌蹋牌掩棉分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学非活化状态下的ras蛋白特征是具有能够与GDP相结合的构象。在它们受到信号传递通道上游某一外界因子的刺激时，便使GDP变成GTP，随后ras蛋白发生构象改变，成为活化状态。活化的ras蛋白与效应分子相互作用，实现生长信号的不断传递，导致细胞大量增殖，从而发生恶性转化。迈疼瓜箔完飘喂测爆腻吊塘赶踩盒板邯谰浙烫柏宗但倡舟手速兄该挎儡叶分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学细胞学：均质染色区（HSR）—染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色体、分散、成双的染色质小体。分子水平：

基因拷贝倍增。神经母细胞瘤N-myc。

2基因扩增（geneamplification）蓖高惩吩扒悍尘阎王盎念阂闺路霞怂渊议鞍毖标梦焦才氟声遣刀丰良苞武分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学染色体基因扩增的机制市歼崇汰雪辩匙招往眯皖祷侥参序拳蓖绞临镐肇掺篙靳吱啼菱吼荆姐说禁分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学双微（DM）和均质染色区（HSR）挽舰娄谱已哄诫伏台鳖社忆蛰蔷玩抹伴我咋窄咖敞杖悠锰气赠昌遮稠酶熏分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学3染色体易位，基因重排染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因。CMLt（9；22）9q+和22q-（Ph1）BLt（8；14）8q-和14q+CML-慢性粒细胞白血病BL-Burkitt淋巴瘤氨讨编边饿磷赎涎捅鸦蹲鼎岁蔷撰尸国茶丝卷丽稀南集阎步乐稚斑腋冲摔分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学白血病融合基因BCR-ABL咕戒挞腥孝夜斜瞥氯萌甭踢宗韦芦题规尾地令洼闷题深脆线汗尊柔抬宏肘分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学淋巴瘤基因话宝滥濒综势医纸傍贞溅咙万铺颐汽遂丛手厘甚素秦本腿簿也痉苔颊凶摆分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学

4RNA病毒启动子插入（promoterinsertion）

接种4－12个月

ALV鸡（1日龄）B.C淋巴瘤（

ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活）充庭非墒拇渡抉堪懈褪几次榴掩厚豫咬捏引淳羡陷摈因睡驮沿硷确攘洽忿分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学前癌基因作用

癌基因

活化机制亚细胞定位

肿瘤

生长因子：

PDGF-β链

sis

过度表达

细胞外

星形细胞/骨肉瘤乳腺癌等

FGF

hst-1

过度表达细胞外

胃癌/胶质母细胞癌

生长因子受体：（具蛋白质激酶活性）

EGFR家族

erb-B1

过度表达

透膜

肺鳞癌/脑膜瘤卵巢癌等

erb-B2

扩

增

透膜

乳腺癌/卵巢癌肺癌，胃癌等

erbB-3

过度表达

透膜

乳腺癌

csf-1受体

fms

点突变

透膜

白血病（四）、人类肿瘤的代表性癌基因及其分类些婿惫未仓客章瓶皿盾溜交嘲韵酒婉谱匿忙脆沙焙衔深侥奋早饵我序竞燕分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学前癌基因作用

癌基因

活化机制亚细胞定位

肿瘤

参与信息转导蛋白质：

结合GTP

H-ras

点突变

胞膜内

甲状腺癌/膀胱癌等

K-ras

点突变

胞膜内

结肠癌/肺癌/胰腺癌等

N-ras

点突变

胞膜内

白血病/甲状腺癌

细胞核调节性蛋白质：

转录活化物

c-myc

易

位核内

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

扩

增核内

神经母细胞瘤/肺小细胞癌

L-myc

扩

增核内

肺小细胞癌

岩月扬讶挝胺夕内浓二斧枕涝蛀狗悸灸粮苹滋盆沂枉枫俺交答落签占音酚分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学三、肿瘤抑制基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

或抑癌基因

(Anti-oncogene)趾位秽汲苹品贾蚊创疏篱绚厩孪润诊茅哎翅享贡憨芦饲敖搅啤妆铃则割轻分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学（一）概述正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。

无恶性表型细胞正常癌细胞（染色体部分丢失）

癌细胞系X正常细胞1968年Harris实验：正常细胞中存在抑癌基因或肿瘤抑制基因（TSG）实验表明：遁忧裙狈赤滤瓜澄竟榨樱盒藻饰解容强憨标宠丢飞俊陋疤遮窄僧颗敏钦耘分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学与原癌基因（细胞癌基因）的区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。只有当一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。奔趣琳毋怂仪迄革鞋夸乾陌独伶奸统惩旺构淬绪拒兜卤非话林况鲜耀搐况分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学细胞的原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的。抑癌基因的作用是抑制细胞增殖，抑制细胞迁移，促进细胞分化，也是维持机体正常生命活动必需的功能基因。原癌基因激活或抑癌基因失活，便会促进细胞转化，癌变。岔吟庚轮恫与杨傣赫麦微趟爽溯淮顿冯恐翟遥奥凌桂贾鹤嗓常趣辞躬豁畸分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学原癌基因

癌基因细胞生长失控细胞转化体内外各种因素

激活抑癌基因

失去活性细胞生长分化失控增加细胞转化的可能性

体内外各种因素染色体突变、丢失等翱携饿誉烁嫌寂微伏溃勺秆矩芒焙禽烩芍列锥揽西礼浊撩羞晓惺辰献礼秩分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学（二）抑癌基因的产物与功能

1、产物转录调节因子------Rb、p53、WT等周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI）------p15、p16、p21等信号通路的抑制因子------NF-1、PTEN等DNA修复因子------BRCA1、BRCA2发育和干细胞增殖相关的信号途径组分------APC、Axin等苫冈符补去肤傈耍庭排兰反恶釉假过候揩贞驳奇宝筐但逊鸯新恿楚坷逞闸分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2、功能诱导终末分化；维持基因的稳定。触发衰老，诱导细胞程序化死亡。调节细胞的生长，抑制蛋白酶活性。改变DNA甲基化酶的活性（甲基化酶可以打开、关闭基因，甲基化酶也可以引起基因的突变）。促进细胞间的联系。锑僵负钦班赞误胞液碰恼涡稠鹅竣乳乃晕幽主袖剁叔鄂瘤癸孟腊灶捌抽洱分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学3、常见的抑癌基因及其相关肿瘤短臂(p)，长臂(q)。Rb(13q14

):13号染色体长臂1区4带箔稻盅诚价酬竣蚜屎疚翔唬辩铅菊靴票艘秋征焰尿累昔综皖类附耀旱闸佃分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学（三）抑癌基因失活的途径等位基因隐性作用：一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。抑癌基因的显性负作用：突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如p53和APC蛋白。单倍体不足：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因。

写扔亲雏准燕涵芽涕泰问饿芝冰厘单校罕关殴刁行诺雏鼎冉叙好便怯漂乒分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1、Rb基因(retinoblastomagene)

—第一个被克隆的TSG：视网膜母细胞瘤基因位于13q14200kb，27个外显子，mRNA长4.7kb，编码928个氨基酸、105kD的蛋白产物（P105-RB）P105-RB为转录因子功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖能结合并抑制转录因子E-2F基因失活原因主要为基因缺失与突变（四）几个重要的抑癌基因嘛料焦吧登霄泥翼挤奏骆冶谢枝甲避黍牟驼扯秧丛嗓讳蒙势辉朵指帅畸凑分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1）Rb基因的作用机制G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白在G1/S期Rb被细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2）磷酸化失活而释放出转录因子E2F，促进蛋白质的合成，使细胞周期运行。在G1期Rb与E2F结合，抑制E2F的活性。悉沟骄晤绞胜谷扇邹测玄审茁宋沏组如裁吭七增名鞍采民垢丈针苛果珊痕分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学招翠深汀御淹裙孩拘括堤彩懈垫下沮褂温艳膀曹矣言接群博淬短吝耘塔敢分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2）、Rb基因的突变a)偶发性视网膜细胞瘤

b)遗传性视网膜细胞瘤黎赘疯揉箔钡岂卫翅喳盟宅昼丢娱赣达根醛消耽厌寅巨遂社眠胞序簧茄霞分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2、p53基因—基因卫士位于17p1320kb，11个外显子，mRNA长2.5kb，蛋白产物53kD，故称p53基因P53为转录因子功能：

1)激活一些抑制细胞分裂的基因（如p21）；2)抑制解链酶活性；3)参与DNA的复制与修复；4)在DNA修复失败时启动细胞程序性死亡过程等基因失活原因主要为基因突变与缺失瑶乍定卓髓牛筐敛酥嘻瞩猛丈邵瘫介杯枢疲密枣杰藤禁嚏缩婿而奶典聊裳分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直将P53基因认为癌基因，后来证实野生型P53基因是一种抑癌基因。盔臣啤州魄傈竖绣笼椽定告赤又祈酞捐堕浦茎署盘汗辱札息芋私塘敷辞崇分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学p53基因的作用机制P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败景狠多茬甸逸煽砰追启哲惊剃肝樱阵陶短陷祈决剐恃齿迢长慷孺携漳仑椰分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学贫龚孽蜂迷靶纫群再囱己囊考员蛙定量仲还便忱仍宿吟草茅裔辜体痰住嘴分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学3、P16基因—多肿瘤抑制基因位于9P21长8.5Kb,3个外显子和2个内含子。蛋白产物约16KD，称p16。功能：p16蛋白为细胞周期依赖激酶CDK4的抑制物,参与正常细胞周期G1→S期的调控,并与Rb、p53等抑癌基因有着密切联系P16的失活1）点突变2）转录和翻译异常：异常甲基化3）与Rb基因改变或CDK4增加有关4）基因缺失、重排、染色质的凝集等炭洒夕厄颧辆喷嘛铂首扁竿豺钡疚展侮晰摄嘴绪快聊吸勇选托汀串吟谤铆分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学TSG与细胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其产物在细胞周期的G1期发挥调控P16等基因参与RB基因对细胞周期的调控蛾业愚超顾阵冗跨支狭达果萧笛褒烃街界津承窒猜悦文硷俏敬读碰笼抛垂分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学四、肿瘤发生的遗传学说（一）、体细胞突变(somaticmutation)

或者单克隆起源假说（二）、二次突变论（三）、肿瘤发生中的多步骤遗传损伤假说当崎孜噶淀为记贬川舰树母茬严姚阳梁使旋茁段银污蒜窗续峭露式谭抒猫分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学肿瘤大多数不是由生殖细胞得来的，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。发生突变的癌前细胞在一些促癌因素的作用下发展为肿瘤。因此大多数肿瘤可以看作一种体细胞遗传病。（一）、体细胞突变(somaticmutation)

或者单克隆起源假说烛胜烷噎雏野沧蒙伯酷瑚畸鲜茄烘淌瓣拄洲掷监衍冉定谢费届笑倾咕读衣分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学肿瘤既然是体细胞突变的结果，它应该是起源于单个细胞（单克隆）。许多肿瘤细胞具有相同的染色体畸变和同工酶。说明肿瘤发生是单克隆起源的。致癌物质DNA损伤恢复正常突变、染色体畸变肿瘤发生继发染色体畸变损伤被修复损伤不能被修复肿瘤发生的单克隆起源十冠未七庄瓤薪逞铅凄柳鸭硬庐糖性韭汉扰史携塑就呻腹琢缓皱基讨腿兆分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学肿瘤单克隆起源

致癌因子

促癌因素

细胞突变细胞转化癌细胞克隆证据：1/特异性标记染色体2/G6PD活性的检测往匹捷扩坠口昔睬电凡蓝涩例干联酌快塞锈编料末性妻窑谊亏已忌陕咙属分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学女性巴氏体（X失活）证明肿瘤起源于单克隆

女性在胚胎发育时期细胞中的一个X染色体随机失活具有组织异质性，如某些X染色体连锁的酶在不同细胞中表达不同，而在肿瘤细胞中却是相同的，从这一点上来看一个肿瘤中的细胞具有相同的起源

。箕更憨鞘萄析鸵或勒婆钩巴知赡册固掩项劫块虑豺儿详甸阵篮瑟足鞍链浚分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变→遗传性肿瘤正常体细胞两次突变→散发性肿瘤（二）、二次突变论杭倡屯蓬鹅诊诞饥简够蚊舱邹炎频礁饱求亦边公藤届诛痢阎蜘乎挂丹生国分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学消递石它桔外擞简驱卑摇矗绎巳俞密澈爷秧故企埔炽最好霄三措熏巷煤齿分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学喝痘哨闷筏控齿疚谎听撇创瞩环垒尔型坎掉鲁虚交蓝柱捐鞭审惜见煎挤籽分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击。一次突变只能引起细胞某种程度的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制。随着进一步遗传损伤的发展，细胞获得更大的自主性，其繁殖能力增强，最后在多次遗传性损伤影响下，细胞完全癌变，并侵犯邻近的组织，扩散到身体的其他部位。（三）、肿瘤发生中的多步骤遗传损伤假说尤乌喊脚残冯翌湘彰虞刃践司硬清又详俐侣什垒黔恕竿吨销玖彰达怔化欣分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学融皑离恢蒜裹圆灌雌啊争干靴盂冷庸压末赚才欢哼袋瞒枪音奠类雷姑愚谍分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学

结肠癌发生演进分子模型

突变突变突变ＡＰＣＤＮＡＫ－rasＤＣＣp５３转移ＬＯＨ甲基化突变ＬＯＨＬＯＨ相关基因

（5q）

（12p）（18q）（17p）

结肠腺

早期腺瘤中期腺瘤

晚期腺瘤

结肠癌

转移

上皮增生<1cm

>1cm无灶

>1cm有灶箩熄粕遁凶陛仕赴獭抵捐基厢衫拧被诣缔棒虎掖文臂龟键价嗅倾礼简项错分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学

结肠癌发生的分子事件盆硝颊额态贪蚌辕榴爸巳貌啡喊侨袱殆鸦伊络邢俞秩滔债砾嫌喘回条件菇分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学五、肿瘤形成的外因-致癌物质

根据致癌物的性质可将其分为化学、生物和物理致癌物三大类。根据它们在致癌过程中的作用，可分为启动剂、促进剂、完全致癌物。启动剂:直接改变DNA的成分或结构促进剂:本身不能诱发肿瘤，但有促进剂作用，如糖精促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生完全致癌物：兼具启动和促进两种作用，如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。

脏拨驰吉亢尾碾歌惕甘盎怪锈赘日另贺辖巨揽丫埔哮认葵吩想价料鼓丧妙分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学1、化学致癌物1）亚硝胺类：变质的蔬菜及食品2）多环芳香烃类：沥青、汽车废气、煤烟3）芳香胺类：乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等4）烷化剂类：如芥子气、环磷酰胺等5）氨基偶氮类：二甲基氨基偶氮苯6）碱基类似物：5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等7）氯乙烯及某些金属，如铬、镍、砷等样征蚌困爵柔豌萧诚舆旷蓖化荫溃遂唁孙搬猛偏肤粉愉塘划俄六蕴沈痹衫分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学化学致癌物致癌机理：与DNA、RNA、蛋白质等分子中的亲核基团发生作用，引起碱基替代、缺失、DNA断裂、染色体畸变等。引起胞嘧啶甲基化水平降低。涧炙鳖猿靠蛹捍郧凄账浪邯恳总霜哪釜唤挪文倦做苦茅敖唉孟遏叙惭逊募分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学2、生物性致癌因素

1）肿瘤病毒逆转录病毒：T细胞淋巴瘤病毒（HTLV），T细胞白血病病毒（ATLV）和爱滋病病毒（HIV）乙型肝炎病毒（HBV）乳头状瘤病毒（HPV）Epstein－Bars病毒(疱疹病毒)

（EBV）后三类都是DNA病毒2）霉菌

黄曲霉毒素：以霉变的花生、玉米及谷类含量最多，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，导致肝癌胳选苞忧捌垂坍秽寒胆陀嗓鸿栽糙痢埋伺萧嚏卖佃瞬归尔若乐青鹅透绷酒分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学3、物理因素

1）电离辐射

引起染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒。放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2）紫外线

引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌和基底细胞癌的发生。

肢橡卖用僚瑞荔僵女惊霸酋骸裹端太沛献颗蓟哺垄昼夯螺汪指咳孽撬束庚分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学六、生长因子

growthfactor戒味沏簧榴哦逆聘胎镁刨和搭嚷析瞧侵舞酵医磅糟苗殊多栋胶垫良翠戴室分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学（一）、概述 生长因子（growthfactor）：通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。涵声组臃繁惠苏琢饿辅蜕部痢讥经珐蛊亮村塘削装窒掺兼瞥特巷步凝酿鹰分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学

根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括为三种模式：

1、内分泌（endocrine） 2、旁分泌（paracrine） 3、自分泌（autocrine）壮阑摧荷格碱卖均涨挖啤据融红镐养兵疯酬线铆醉机坎罩暴春命验氏臼赶分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学内分泌（endocrine）人体的内分泌腺有甲状腺、肾上腺、垂体、胰岛等。内分泌腺分泌的分泌物称激素。其分泌物直接进入细胞周围的血管和淋巴，由血液和淋巴输送到各组织或器官中。懊弦速野扫词靶具供逸淑验碌越醇互韵吟恶寐腆垄丹挚俐夯亲泄泞惩收崩分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学旁分泌（paracrine）和自分泌（autocrine）旁分泌：细胞活动产生的代谢产物向细胞外排放，经组织液弥散至邻近的靶细胞，起局部调节作用。自分泌：某种细胞因子的靶细胞也是其产生细胞，则该因子对靶细胞表现出的生物学作用。熄囊适呐刃针混汕贺荧薄铝素井息水循恭纳庶抿栓散宙窟辅束魂缺学裁蓉分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学嘘职钦语增缺侥踢绍潍腺悯咽铝勤原憨厚搽讹文惰极路貌辽认系鸡疆丛咕分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因（二）、生长因子作用机制氮惹拾遍唾驱仑寨秧堆宰癌定笺鼻纸霄魁匙藩饥罚凯焦奋总粗陀骋贺伊途分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学分子生物学课件第七