液体制剂课件

第二章液体灭菌制剂生产2.1概述

二、液体灭菌制剂主要形式注射剂粉针剂输液剂1第二章液体灭菌制剂生产溶液型：乳液型：注射用无菌粉末：混悬型：水溶液和油溶液水难溶性或延效给药的药物，可制成水或油的混悬液水不溶性药物采用无菌操作或冻干技术制成的粉末，临用前配制或稀释成溶液三、注射剂分类21.定义：热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素（endotoxin)，微量即可引起恒温动物体温异常升高。2.组成：磷脂、脂多糖、蛋白质，其中，脂多糖具有很强的热原活性蛋白质。3.

热原的性质耐热性：60℃以下1h没事，100℃加热不降解，但在250℃中30-45min、200℃中60min、180℃中3-4h可破坏。(2)过滤性：约1-5nm,可以通过微孔滤膜，但可被活性炭吸附。(3)水溶性：由于磷脂结构上有多糖，可溶于水。(4)不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气带入。(5)其他：热原可被强酸、碱破坏，可被强氧化剂破坏，超声波和表面活性剂可使之失活。<热原简介>34.除去热原的方法(1)高温法：250℃中30min以上(2)吸附法：用优质针剂用活性炭处理，用量为0.05%-0.5%(W/V)。(3)超滤法：用3.0-15nm超滤膜处理。(4)酸碱法：用重铬酸钾硫酸或稀氢氧化钠处理。(5)离子交换法：(6)凝胶过滤法：用反渗透法通过三醋酸纤维素膜除去热原。(7)其它：采用二次以上湿热灭菌法。<热原简介>4第一篇药物制剂生产5第一部分口服固体制剂生产

药物加适宜辅料经一定生产技术加工成固体状给药形式

第二部分液体灭菌制剂生产

直接注入或穿过皮肤组织、黏膜而应用于人体的一种经过灭菌的药物剂型第三部分中药制剂生产

药材、药材提取物等中药原材料制成一定形式、规格，用于防病、治病第四部分生物制剂生产采用生物学工艺制备及分离的生物活化制剂，包括疫苗、菌苗、血液制品等等。药物制剂生产篇6第二章液体灭菌制剂生产2.1概述

2.2流体的流动和输送

2.3制药用水生产

2.4药液的精制

2.5药液的灌封

2.6灭菌和质检

2.7注射剂包装（外包）

2.8粉针剂生产

2.9输液剂生产772.6灭菌和质检一、基本概念

1、目的：确保注射剂产品的无菌以及不滋生热原。

2、灭菌的方法：湿热灭菌、微波灭菌、高速热风

3、灭菌参数D：降低90%微生物所需时间

Z：降低一个㏒D所需温度数

F及F0：杀菌致死值

灭菌后必须进行质检：热原、pH、标示含量、澄明度等。注射剂中混入未滤去的不溶物、容器等剥落物及空气尘埃等，在体内会引起肉芽肿、微血管阻塞等对人体不同程度的损坏——必须进行澄明度检查加以剔除。8二、灭菌设备1.热压灭菌检漏箱p104内外两层：外层为保温层，内部为带有轨道的格车，车上有活动的铁丝网格架。灭菌：开蒸汽阀，蒸汽通入夹层中加热达到所需压力后将装有安瓿的格车推入灭菌箱内严密关闭箱门，控制压力，到达时间后，先关蒸汽阀，再开排气阀排出箱内蒸汽。检漏：检查灌装过程中出现的冷爆、毛细孔等质量问题。降温抽真空后或趁热直接注入有色溶液，安瓿内压低于外部溶液压力，有问题的安瓿会吸入有色溶液，从而分辨出来。冲洗:检漏后安瓿表面有色迹，淋水排管放出热水冲洗。整个灭菌检漏结束，从箱中运出，干燥后剔除漏气安瓿。

2.6灭菌和质检9二、灭菌设备

按操作规程！严格控制灭菌时间和温度！2.双扉程控消毒检漏箱（真空检漏）102.6灭菌和质检工作原理与热压灭菌箱相同，只是外形及箱门不同，双扉门采用拉移式机械自锁保险，通过控制内部压力自锁，密封性好。程控调节温度压力时间等来完成灭菌检漏。10三、质检澄明度、热原、无菌、PH等澄明度检验——经灭菌，检漏、外壁清洗擦干净的安瓿通过一定强度的光线照射，人工或光电设备可进一步判别是否存在破裂、漏气、过满或不足等问题。不合格安瓿加以剔除。2.6灭菌和质检灭菌液体制剂的澄明度检验是每支必检！11三、质检

澄明度检查方法

1、人工检查：强度大，眼易疲劳40W日光灯，工作台及背景为不反光黑色。2、异物光电自动检查机：效率高、漏检率低

注射液变速旋转，光电检查机将狭缝光束照射下产生变动的散射光检出p107122.6灭菌和质检12第二章液体灭菌制剂生产2.1概述

2.2流体的流动和输送

2.3制药用水生产

2.4药液的精制

2.5药液的灌封

2.6灭菌和质检

2.7注射剂包装（外包）

2.8粉针剂生产

2.9输液剂生产1313

2.7注射剂包装（外包）经质检合格的注射剂安瓿还需于瓶身印写药名、含量、批号、有效期及商标等，印字后每10支装入贴有标签的纸盒里。注射剂包装由印字包装机完成，包括：开盒机、印字机、装盒关盒机、贴签机等单机联动。“人尽其力,物尽其能”相互协调,保证质量。14

2.7注射剂包装（外包）一、开盒机根据规定的安瓿尺寸，纸盒也有相应规格标准。工作时，推盒板组件受弹簧作用，将纸盒推到开盒台上，进而随传送带运动，经翻盒爪时受其作用盒底上翘，越过弹簧片，开着口落下，遇到翻盒杆将张口扩大，落下后被下一只盒子推向前方。1515

2.7注射剂包装（外包）二、安瓿印字机p110在安瓿瓶体用油墨印字后将安瓿摆放于纸盒里。16工作原理：两个反向转动的送瓶轮将安瓿逐只送到推瓶版前，油墨通过对滚从橡皮轮加在字轮上，再传给印字轮。推瓶板往复运动将安瓿推到印字轮下，印字轮压住安瓿同时拖着其反向滚动，将字印在安瓿上，随后将安瓿摆放于纸盒内。16

2.7注射剂包装（外包）三、贴标签机p11117工作原理：装有安瓿和说明书的纸盒在传送带前端受悬空的档盒板阻挡，推板往复运动逐个将纸盒送到上浆滚筒前与之接触时，自动将胶水涂布于纸盒表面，真空吸头将标签架最下面一张标签拉下，另一个摆动的压辊将标签压在纸盒上，推板推动下结合压辊压力使标签贴在纸盒上。17第二章液体灭菌制剂生产2.1概述

2.2流体的流动和输送

2.3制药用水生产

2.4药液的精制

2.5药液的灌封

2.6灭菌和质检

2.7注射剂包装（外包）

2.8粉针剂生产

2.9输液剂生产18182.8粉针剂生产定义：以固体形态分装,使用前加入注射用水或其它溶媒溶解而使用的灭菌制剂。适用：在水中易降解失效的抗生素、生物药制品。生产方法：无菌分装原料药能制成无菌粉末

冷冻干燥过滤、灌装、冷冻干燥、充气、封口19一、准备工作

粉针剂分装容器有西林瓶、直管瓶、安瓿瓶三种，其中西林瓶分装占据绝大部分，直管瓶由于使用不便目前已被淘汰，安瓿的分装设备能耗大，小品种生产，尤其冷冻干燥制品使用。2.8粉针剂生产无菌室：恒温、恒湿（45-60%）、洁净度≤1万级

20（一）粉针容器处理(西林瓶)1、洗瓶机：(1)毛刷式:理瓶机和冲瓶机理瓶机：将西林瓶排列整齐并送入冲洗工序。冲洗瓶：整理后的西林瓶送入进瓶转盘，转动送入进瓶轨道，轨道上装有淋水管，对瓶内外淋水，由一个转动的毛刷刷洗瓶外表面，随后送入刷瓶转盘，毛刷进入瓶内刷洗，刷洗结束后，瓶子进入冲瓶轨道，轨道装有喷嘴，喷出净化压缩空气，去离子水、蒸馏水冲洗，最后由净化压缩空气吹干。(2)超声波式洗瓶机同前安瓿清洗212.8粉针剂生产21（一）粉针容器处理(西林瓶)

2、烘干设备：

(1)电热隧道式灭菌烘箱(同前)

(2)对开门洁净烘箱前后开门，进出风口配有高效过滤器，内加热风循环，开门联锁等。自净高效型平流循环风式烘箱，离心机作用下将热空气从一侧高温高效过滤器送入，另一侧返回，自循环净化可达到100级洁净度。222.8粉针剂生产22（一）粉针容器处理(西林瓶)

3、胶塞、铝盖处理(1)胶塞处理：先用0.3%盐酸煮沸5-15min，过滤的自来水冲洗1-2h，蒸馏水冲洗2次，硅化处理后烘干灭菌。(2)铝盖处理：洗涤剂清洗，去离子水冲洗，干燥灭菌。烘干设备：电烘箱，电热丝加热空气，风机强制循环热风。(3)胶塞灭菌：灭菌烘箱，离心风机将热空气从两侧送入烘箱，顶部返回；自净型则采用顶送侧回风。232.8粉针剂生产23二、粉针剂生产（一）无菌分装将药物制成无菌粉末后在无菌条件下分装在灭菌容器中密封。1.螺杆式分装机：螺杆间隙旋转分装剂量：0.12-1.2g2.8粉针剂生产24二、粉针剂生产（一）无菌分装

2.气流式分装机：利用真空气压对药物粉末进行分剂量灌装。速度快，装量误差小252.8粉针剂生产药粉剂量孔对准授粉口时，真空接通，药粉经滤粉片过滤吸入剂量孔内，剂量孔回转180度对准装粉位，净化压缩空气将药粉吹入瓶中，转过60度后吹净滤粉片。25（二）冷冻干燥

必须在固体状态下保存，又无法直接制成无菌粉末的药物，用冷冻干燥方法。将药物配成溶液，经无菌过滤、灌装后冷冻干燥，充氮气，封口。冷冻干燥脱水：在一定真空度和低温下将水份从冻结状态下升华除去优点：药物不会发生氧化或受热降解，产品多孔疏松、使用时加水极易溶解。2.8粉针剂生产

二、粉针剂生产262.8粉针剂生产托盘式管制瓶式冷冻干燥工艺27产品冷冻干燥过程

医药品用冷冻干燥器p122链霉素硫酸盐的冷冻干燥曲线2.8粉针剂生产预冻干燥升华升温进一步干燥预冻温度比共熔点低几度28

冷冻干燥机p121

干燥室

制品的冻干，两组盘管

冷凝器捕集制品升华水气，使之在盘管上冷凝结构

制冷系统

冷气排管

凝结管

真空系统机械泵增压泵

加热系统

油泵油箱电加热

2.8粉针剂生产29粉针扎盖设备：药粉吸湿稳定性下降，需要加塞后扎上铝盖。盖上胶塞的瓶子由进瓶转盘送入轨道，经过铝盘轨道将铝盖防置于瓶口上，星轮将瓶子送入轧盖头部分，轧盖头高速旋转，轧盖刀压紧铝盖下边缘，同时瓶子旋转，将铝盖下缘轧紧于瓶颈上。

三、西林瓶轧盖2.8粉针剂生产30瓶子经螺旋导轨使瓶口向上送到贴签部位，吸签手真空方式将标签吸出，送到吸签轮，胶水靠海绵作用涂在签反面，转至瓶处贴在瓶身。

四、西林瓶贴签p124312.8粉针剂生产31第二章液体灭菌制剂生产2.1概述

2.2流体的流动和输送

2.3制药用水生产

2.4药液的精制

2.5药液的灌封

2.6灭菌和质检

2.7注射剂包装（外包）

2.8粉针剂生产

2.9输液剂生产32322.9

输液剂生产定义：由静脉以及胃肠道以外的其他途径滴注入体内的大剂量注射剂100ml以上甚至数千毫升。输液剂主要用于抢救危重病人，应付自然灾害，提供全胃肠外营养，使用范围广。分类：电解质输液营养输液胶体输液含药输液3334水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装