晚期胃癌术后放化疗杨林课件

晚期胃癌术后放化疗杨林晚期胃癌术后放化疗杨林晚期胃癌术后放化疗杨林胃癌现状(1)胃癌是世界范围第2常见肿瘤，日本第1高发，其次哥斯达黎加、秘鲁、巴西、中国、韩国、台湾。2006年美国新诊断上消化道癌3.683万例，胃癌2.228万例，死亡1.143万例。大部分患者确诊时为局部晚期，术后复发率40%-65%；在日本，D2手术切除为标准治疗，5年生存率>50%，手术死亡率<2%；美国MSKCC报告—199例局部复发:淋巴结转移48%，吻合口复发32%，胃床复发20%；188例远地转移：肝转移37%，肺转移16%，骨转移16%，淋巴结转移14%，脑转移6%。(2007ASCOGI肿瘤会议)2

胃癌现状(1)胃癌是世界范围第2常见肿瘤，日本第1高发，其次哥斯达黎加、秘鲁、巴西、中国、韩国、台湾。2006年美国新诊断上消化道癌3.683万例，胃癌2.228万例，死亡1.143万例。大部分患者确诊时为局部晚期，术后复发率40%-65%；在日本，D2手术切除为标准治疗，5年生存率>50%，手术死亡率<2%；美国MSKCC报告—199例局部复发:淋巴结转移48%，吻合口复发32%，胃床复发20%；188例远地转移：肝转移37%，肺转移16%，骨转移16%，淋巴结转移14%，脑转移6%。

(2007ASCOGI肿瘤会议)2胃癌现状(2)

近年来，北美报告胃癌的发病部位上移,位于食管-胃连接处的腺癌明显增多；日本分析过去15年171.7万例胃癌部位的变化：胃上1/3肿瘤明显增加特别是老年男性；男女两性均可见胃中1/3肿瘤增加；所有年龄组患者胃下1/3肿瘤减少；国内（北京）分析24年来近10万人次胃镜检查的结果，胃癌的检出率1.02%~2.36%，平均为1.64%，24年来检出率无明显变化。3

胃癌现状(3)北美SWOG的INT0116试验证明胃癌术后辅助LV/5-FU联合放疗有存活益处，从而使之成为美国NCCN推荐可切除胃癌术后的标准治疗之一；英国MAGIC研究提示术前术后辅助ECF方案化疗可提高胃癌病人存活率，也被推荐为标准治疗；4有研究表明胃癌根治术后，40%~65%患者出现肿瘤局部复发，复发部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴结区域InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics20025

胃癌术后复发与存活(亚洲)早期胃癌复发率1.5%-13.7%，血源性播散多见，LNM其次，腹膜种植性转移较少；进展期胃癌复发率50%-70%，腹膜种植性

转移多见，LNM其次，血源性播散较少。进展期胃癌术后复发转移后中位生存期：腹膜复发24.7月残胃复发或区域淋巴结转移34.8月肝脏等血行播散16.8月其他部位转移26月。67GayaSpolverato,etal,JAmCollSurg,

2014Oct;219(4):664-75美国多中心回顾性分析7

复发模式及比例8GayaSpolverato,etal,JAmCollSurg,

2014Oct;219(4):664-7517.3%13.8%11.3%8GayaSpolverato,etal,JAmCollSurg,

2014Oct;219(4):664-75复发时间与生存分析中位复发时间27.7月5yOS局部区域：14.7%腹膜种植：9.9%远处转移：4.7%910作者（年代）病例数D1/D2局部区域复发(%)

远地转移(%)Macdonald(2001)556D118.17.2Lim（2004）291D2局部7，区域1220Kim（2005）990D28.1820.7

Tsang（2007）6354%D29.5238Kim（2012）90

D25.6

18.9Zhu（2012）351D28.2612.8

D1/D2根治术+放疗的复发模式20-40%<10%LRR10-20%D1D1+RT/D2D2+RT10提高胃癌治疗水平的途径外科技术的进步人群普查流行病学资料预防教育改进现有治疗新药研究与开发了解肿瘤细胞生物学行为癌细胞基因研究方面的进展11

2004年美国临床肿瘤年会将进展期胃癌术后辅助放、化疗作为胃癌术后治疗的“金标准”12INT-0116:随机分组单纯手术手术+化放疗随机分组胃癌根治术后同步化放疗(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,200113INT-0116:总生存率手术化放疗P中位27月36月0.0053年OS41%51%0.005中位(2004)26月35月0.006胃癌根治术后同步化放疗(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,200114INT-0116:无复发生存率手术化放疗P中位19月30月0.0013年OS31%48%0.001胃癌根治术后同步化放疗(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,20011516

INT-0116556例

IB-IV期MO胃癌贲门癌

90%<D2根治性切除术

韩国回顾性多中心研究

990例

II-IV期M0胃癌

D2根治性切除术

ARTIST研究

458例

D2根治性切除术2001200520122014

ARTIST研究更新肠型，LN（+）胃癌术后放疗适应症16胃癌术后放疗的循证

INT-0116

556例

IB-IV期MO胃癌贲门腺癌

R0切除术

D0:54% D1:36%

D2:10%MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,200117胃癌术后放疗的循证

INT-0116

556例

IB-IV期MO胃癌贲门腺癌

R0切除术

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001入组D0/1/2随机CRTD0/1/218胃癌术后放疗的循证

INT-0116

病例资料(1991-1998)

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,200119INT-0116

无复发生存

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001单纯手术手术+术后化放疗P中位19月30月0.0013-yDFS31%48%0.001胃癌术后放疗的循证

D0:54%D1:36%D2:10%20INT-0116

总生存

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001单纯手术手术+术后化放疗P中位27月36月0.0053-yOS41%51%胃癌术后放疗的循证D0:54%D1:36%D2:10%21INT-0116

失败模式

MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001胃癌术后放疗的循证D0:54%D1:36%D2:10%单纯手术手术+术后化放疗局部29%19%区域72%65%远地18%33%22INT-0116

术后同步放化疗提高生存率推荐为T3、4/N+胃癌/贲门癌术后辅助治疗MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001胃癌术后放疗的循证

D0:54%D1:36%D2:10%23

2006年07至2009年01月在安徽医科大学第一附属医院就诊的胃癌术后患者资料，按照患者接受的治疗措施分为术后同步放化疗组（33例）和单纯化疗组（33例）。24

66例进展期胃癌术后患者分组资料比较(例)

内容单纯化疗组同步放化疗组2 P值

N 33 33 性别

男 26 20 2.58 0.108

女 7 13 部位

近1/3端 20 18 0.25 0.618远2/3端 13 15分期 II 9 9 2.12 0.347

IIIA 16 11 IIIB 8 13 手术方式 D1术式 12 9 0.629 0.428D2术式 21 24 病理类型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085

粘液腺癌及印戒细胞癌11 5 25研究对象与方法同步放化疗组术后2周FOLFOX4方案奥沙利铂85mg/m2d1+亚叶酸钙200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600mg/m2持续泵入22小时d1d2休息2周同步放化疗放疗第1天开始行FOLFOX4方案同步化疗每3~4周重复FOLFOX4方案化疗2~3个周期结束后注意：放化疗期间预防性应用止吐、抑酸药物、胃粘膜保护剂及营养支持治疗。26研究对象与方法单纯化疗组术后2周FOLFOX4方案奥沙利铂85mg/m2d1+亚叶酸钙200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600mg/m2持续泵入22小时d1d2。每三周一次，共6—8个周期。注意：化疗期间预防性应用止吐、抑酸药物、胃粘膜保护剂等治疗。27研究对象与方法靶区与剂量靶区剂量CTV主要包括瘤床(根据术前上消化道造影、CT、术中银夹确定)、吻合口、部分残胃、区域淋巴结等。PTV在CTV的基础上外放0.5~1cm。95%PTV剂量为DT45~50.4GY，常规分割，1.8Gy一次，每周5次。危及器官限制剂量：脊髓<45Gy、2/3单肾<20Gy、60%肝脏<30Gy、心脏V30≤40%、尽量减少小肠的照射剂量。28放疗靶区部分残余的胃瘤床（治疗前肿瘤所在的范围）区域淋巴结29胃癌术后放射治疗靶区－残胃平衡残胃复发风险和正常组织放射治疗并发症（一侧肾2/3必须在照射野外）N+:需照射残胃T3/T4N0：病理证实切缘＜5cm，需照射残胃30中1/3胃：残胃＋相邻胰体下1/3胃：残胃＋胰头＋胰体＋十二指肠第1、2部上1/3胃：左半横膈胃癌术后放射治疗靶区－瘤床31

随访患者术后2年内每3个月返院随访1次，后每6个月1次。如未按时返院随访则采用电话，信件方式随访。随访至2014年1月31日，随访时间8个月~86个月(中位随访月数47个月)。

共有4例失访，单纯化疗组和同步放化疗组各2例，随访率为93.9%。32同步放化疗组和单纯化疗组总生存时间的Kaplan-Meier法生存曲线同步放化疗组1、3、5年生存率分别为97%、87.9%、48.5%，单纯化疗组分别为90.9%、60.6%和33.3%，2=5.92，P=0.015，差异有统计学意义OS33同步放化疗组1、3、5年无瘤生存率分别为78.8%、66.7%、48.5%，单纯化疗组分别为69.7%、45.5%、33.3%，2=7.41，P=0.006，差异有统计学意义。PFSDFS34结果COX模型分析

因素回归系数标准误风险度（95%CI)P值

治疗方法

-1.321

0.160

1.781（1.483~2.102）<0.001部位0.5970.0970.543（0.231~0.858）0.012分期

0.4010.1051.407（1.236~1.764）0.004选择年龄、性别、部位、分期、手术方式、治疗方法指标进行COX模型分析，发现治疗方法、肿瘤部位、肿瘤分期对生存时间有显著影响。35胃癌的放疗：以同步放化疗为主放疗同时加用化疗可起到放疗增敏和协同杀伤作用术前、术后或姑息性放疗是胃癌治疗的一部分术前放疗可改善局控率和生存率术后放疗降低局部复发率对于局部无法切除的胃癌，放疗联合5-FU可提高生存率NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Gastriccancerv2;201336适用对象第一诊断为胃癌，符合以下情形：1.无法切除的局部晚期胃癌；2.手术困难的局部晚期胃癌推荐术前放化疗；3.D1术后或局部复发高危患者,应推荐术后放化疗；4.或符合姑息性放疗指征，无放疗禁忌。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Gastriccancerv2;2013.37NCCN指南建议：建议采用CT模拟定位及三维适形放疗；使用固定装置部分患者适用IMRT推荐剂量：45－50.4Gy，每日分割剂量为1.8Gy照射范围及对重要脏器的保护联合化放疗（术前/术后联合化放疗）：宜采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨为基础方案的同步化放疗SiewertⅠ型和Ⅱ型肿瘤应该与食管癌放疗指南相对照使用，SiewertⅢ型则需要根据临床不同情况，考虑对照食管癌或者胃癌放疗指南。可根据肿瘤负荷的位置做相应更改。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Gastriccancerv2;201338胃癌术后辅助治疗建议切缘阴性低复发（局限于胃壁，淋巴结阴性）观察高复发（穿透胃壁，淋巴结阳性）术后放化疗预防复发切缘残留放疗加化疗(ⅠⅡ期试验)不可切除术前新辅助治疗（放疗＋化疗）切除术/IORT术后姑息性化疗39RANDOMISE入选标准:

ResectedStageIB-IVM0Gastricorgastroesophagealadenocarcinoma5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2胃癌术后辅助放化疗SWOG9008

（INT-0116研究）281例275例大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T3~4期85%有淋巴结转移D0:54%D1:36%D2:10%主要研究终点:OS,RFS次要研究终点:安全性MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,20015FU/LV40INT-0116:病人特点T分期(%)单纯手术(n=275)同步化放疗(n=281)T1-231%31%T361%62%T48%6%胃癌根治术后同步化放疗(RCT)MacdonaldJS,etal.NEJM,345:725,2001淋巴结阳性单纯手术(n=275)同步化放疗(n=281)016%14%1-341%42%443%43%原发部位手术(n=275)化放疗组(n=281)胃窦56%53%胃体25%24%贲门18%21%多中心<1%2%INT-0116:部位41MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放疗仅手术(P<0.001)41%50%48%31%(P<0.001)INT-0116研究：术后同步放化疗提高OS与RFS

观察组

治疗组

局部51（19%）21（7%）区域126（46%）76（27%）远处32（12%）36（13%）

复发部位总生存率无复发生存率4215年长期随访，OS、RFS仍然获益明显StephenRSetal,JClinOncol,2012,30:2327-2333.43INT0116试验毒性反应44

D2根治术后是否还需要做辅助性同步化放疗？45Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTIST病理证实胃癌D2根治术，R0切除病理T2b-4N+M0>16岁,ECOG0-1耐受化疗和放疗入组条件D1根治术R1切除IA-IB(T2aN0)M1或远转排除条件46D2resectedGCN=4586周期XP化疗

Xeloda1000mg/m2bidd1–14

Cisplatin60mg/m2day1q3wXeloda

1625mg/m2/day+RT45Gy

for5weeksXP

2cycles

XP

2cycles

R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

N主要观察目标:3-年DFS次要：OS,安全性

Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTIST47Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTISTXP(N=228)XP/CRT(N=230)方式No.%No.%年龄,中位5656男性153(67.1%)143(62.2%)ECOG0196(42.1%)132(57.9)99(43.0%)131(57.0%)原发部位近端中部胃窦多发/弥漫9(3.9%)112(49.1%)87(38.2%)20(8.8%)13(5.7%)107(46.5%)90(39.1%)20(8.7%)48Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTISTXPXP/CRT/XP临床分期No.%No.%IBIIIIIAIIIBIV(M0)50(21.9)86(37.7)48(21.1)17(7.5)27(11.8)49(21.3)84(36.5)53(23.0)18(7.8)26(11.3)计划227例事件发生，实际发生127例49Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTISTXPXP/CRT/XP区域淋巴结No.%No.%N0N1N2N335(15.4)123(53.9)52(22.8)18(7.9)27(11.7)130(56.5)49(21.3)24(10.4)50Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTIST全组病人淋巴结阳性组3年DFS78.2%3年DFS74.2%3年DFS77.5%3年DFS72.3%51Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTIST亚组分析结果52Leeetal.JCO,30:268,2012胃癌D2术后放化疗:ARTISTXPXP/CRT/XP失败部位No.%No.%P局部区域19(8.3)11(4.8)0.3533远处转移56(24.6)47(20.4)0.5568失败部