抗生素-β内酰胺类抗生素（药物化学课件）

非经典β-内酰胺抗生素

和β-内酰胺酶抑制剂一、分类二、非经典β-内酰胺抗生素三、β-内酰胺酶抑制剂

碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺类

氧青霉素类青霉烷砜类非经典的-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂一、分类

氨曲南结构简单，易全合成；对各种β-内酰胺酶稳定；对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；耐受性好，副作用发生机会少。单环β-内酰胺类二、非经典β-内酰胺抗生素

氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱的β-内酰胺类抗生素的一个新方向。氨曲南的优势1、氧青霉素类

第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。三、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸

奥格门汀是克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。

拓展----奥格门汀2、青霉烷砜类舒巴坦

为广谱、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂与克拉维酸相比：稳定性高，T1/2长，抑酶活性稍差，口服吸收差，一般静注给药。若与青霉素类或头孢菌素类联合使用，可明显增效。

青霉素类抗生素一、概述二、青霉素G三、青霉素钠四、半合成青霉素五、其它青霉素类药物β-内酰胺环四原子环组成的β-内酰胺环抗生素

一、概述β-内酰胺环的特性发挥抗菌活性的必需基团——与细菌作用开环，发生酰化作用抑制细菌的生长

分子张力比较大稳定性差——化学性质不稳定易发生开环导致失活

β-内酰胺类抗生素的结构特征2位羧基β内酰胺环α位酰氨基并合杂环内

酰胺

类抗生素1.经典型青霉素类头孢菌素类2.非经典型碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺3.酶抑制剂ββ-内酰胺类抗生素的基本母核基本结构

青霉素类头孢菌素类

碳青霉烯类单环β-内酰胺类123456712345678氢化噻嗪环******12345676-氨基青霉烷酸6-APA7-氨基头孢烷酸

7-ACA6R,7R

以微生物发酵而产生的β-内酰胺类抗生素为母体通过化学合成方法进行结构修饰得到的更为优良的β-内酰胺类抗生素药物提高抗菌作用扩大抗菌谱增加稳定性减少耐药性降低毒副作用改善生物利用度改变给药途径药物结构改造的目的

天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。

二、青霉素G结构和化学名称（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸药物发现由青霉菌的培养液中分离而得第一个用于临床的抗生素

1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。

工业生产用微生物发酵的方法制备天然的青霉素有多种成分青霉素G：含量最高，抗菌作用最强，供药用为其钾盐和钠盐。青霉素V：抗菌活性较低，但较青霉素G更稳定，不易被胃酸破坏青霉素K青霉素N青霉素X青霉素F双氢青霉素F不耐酸不耐酶抗菌谱窄过敏反应

耐药性青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N

临床上主要作用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。如败血症、肺炎、扁桃体炎、中耳炎、心内膜炎、骨髓炎、流行性脑膜炎、创伤感染等。用药前做皮肤试验！三、青霉素钠A.干燥时对热稳定，水溶液室温下易失效。B.遇酸、碱、氧化剂、醇、青霉素酶迅速失效。C.

本品的水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素的白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解。D.

碱性条件与羟胺反应，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸，后者在酸性溶液中与三价铁离子生成酒红色配合物。E.

显钠盐火焰反应不稳定性

在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

1、碱性、OR、β-内酰胺酶不耐酶

在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。2、弱酸（pH=4）不耐酸3、强酸（pH=2）

在强酸条件下或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，在分解为D-青霉胺和青霉醛。不耐酸剂型青霉素的缺点对酸不稳定只能注射给药，不能口服

抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好耐药性较强有严重的过敏性反应（开环自身聚合成高分子聚合物）

胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解

失去活性交叉过敏β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应

－过敏原的抗原决定簇青霉噻唑基

－不同侧链的青霉素类药物都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基在α位引入吸电子基团

阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。

在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。在侧链α位引入极性亲水性基团如：氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素四、半合成青霉素半合成青霉素的原料和母体半合成青霉素的合成方法酰氯法酸酐法羧酸法固相酶法半合成青霉素的合成路线酸酐法酰氯法羧酸法1.酰氯法三乙胺阿莫西林

6-APA

2.酸酐法三乙胺6-APA

3.DCC法4.固（定）相酶法DCC6-APA

酶耐酸青霉素青霉素V

第一个耐酸青霉素,可口服本品口服后不被破坏，吸收率为60％，其吸收不受胃中食物的影响临床用途完全等同于青霉素G

耐酸青霉素设计原理（同系物原理）天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。

R

=

-CHOC6H5CH3

R

=

-CHOC6H5C2H5NSHHOCOOHNHOR非奈西林丙匹西林口服吸收良好，血药浓度高，持续时间长耐酶青霉素苯唑西林钠

第一个耐酶青霉素本品不为金葡菌所产生的青霉素酶所破坏对产酶金葡菌菌株有效但对不产酶菌株的抗菌作用不如青霉素G

耐酶青霉素的设计原理

通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。

氯唑西林苯唑西林钠奈夫西林甲氧西林临床用途

主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染内脏感染皮肤感染软组织感染广谱青霉素氨苄西林

第一个广谱青霉素，对G(-)有效对革兰阳性菌的作用与青霉素G近似对耐青霉素G的金黄色葡萄球菌无效

.

3H2ONSHHOCOOHNHOHNH2广谱青霉素的设计原理青霉素N

对G+菌的作用低于青霉素G，但对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发，合成一系列含有-NH2，-COOH，-SO3H的侧链的半合成青霉素。

阿莫西林美洛西林哌拉西林抗菌谱和临床用途

抗菌谱较广淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒副伤寒杆菌、痢疾杆菌、奇异变形杆菌、布氏杆菌等。

主要用于敏感菌所致的感染泌尿系统感染、呼吸系统感染、胆道感染、肠道感染、脑膜炎、心内膜炎等。构效关系羧基是活性必需基团，简单酯化可失活，但有时可做成前药变为硫代酸或酰胺活性保留，还原成醇活性消失结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用四元环和五元环的骈合是活性所必需的甲基或甲氧基取代，活性降低三个手性中心，是活性必需的两个甲基不是活性必需的基团NSCH3CH3HOHOHHNHORO课堂互动

耐酸、耐酶及广谱青霉素类药物在结构和用途上各具有什么特点？典型药物---苯唑西林钠【结构特点】根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。·H2O五、其它青霉素类药物性质1.溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。2.弱酸性条件下，水浴加热重排成苯唑青霉烯酸治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。可口服、也可注射用药。阿莫西林化学性质本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）pH=6稳定糖类、多元醇可加速其分解革兰氏阳性球菌作用强、易产生耐药性，主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂对酸稳定，口服吸收好。

阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合反应。注意

为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。

匹氨西林课堂讨论注射用氟氧西林钠生产厂家：桂林南药股份有限公司适用范围：敏感G+引起的各种感染（①皮肤及软组织感染；②呼吸道感染；③其他），包含产β-内酰胺酶的葡萄球菌和链球菌。本品对青霉素酶稳定性好，对产青霉素酶耐药金葡菌有强大杀菌效果。从构效关系上分析氟氧西林耐酶的原因，要想得到耐酶青霉素，应该对药物结构作何种修饰。头孢菌素类抗生素一、概述二、合成方法三、构效关系三、典型药物天然头孢菌素（如：头孢菌素C）基本母核：7-氨基头孢烷酸7-ACAD-α-氨基己二酸

稳定、耐酸耐酶、毒性小极少交叉过敏但抗菌活性低

青霉素是四元－五元环稠合系统，而头孢菌素是四元－六元环稠合系统，β-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定；双键与氮原子孤电子对形成共轭使β-内酰胺环趋于稳定。一、概述对Ⅰ（7位侧链α-位）的结构改造：

引入基团

效果

举例亲水性基团-NH2-SO3H,-COOH结合3位的改造广谱改进口服吸收头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢哌酮、头孢磺啶亲脂性杂环增强抗菌效力头孢噻吩、头孢匹唑林顺式肟增加耐酶性，扩大抗菌谱头孢他啶、头孢克肟对Ⅱ的结构改造：7位氢原子换成α-甲氧基，空间位阻作用会影响药物和酶活性中心的结合,如头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑等。对Ⅲ的结构改造：硫原子被生物电子等排体氧原子取代后可以得到氧头孢烯类结构,如拉氧头孢;用生物电子等排体-CH2取代时,可以得到碳头孢烯类。对Ⅳ的结构改造：用-CH3、-C1、硫代杂环等基团取代时，结合7位的结构改造可以得到头孢噻啶和头孢唑林等；具有氨噻肟结构的半合成头孢菌素继续进行结构改造，如在3位引入季铵基团，则得到的药物耐酶且扩大了抗菌谱,表现在对金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌产生了抗菌效力。如头孢匹罗。亲脂性基团（苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环类）扩大抗菌活性增强；若以氧原子或亚甲基取代，活性保留，得到另一类型的β-内酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学抗菌活性基团，成酯，改善吸收，提高生物利用度四元环和六元环的骈合是活性所必需的芳核的α位引入亲水性基团（-SO3H,-NH2,-OH,-COOH)扩大抗菌谱引入甲氧基，增加对酶的稳定性，提高对厌氧菌的活性半合成头孢菌素头孢菌素对革兰阳性菌对革兰阴性菌对β-内酰胺水解酶肾脏毒性常用药物第一代++++++++头孢氨苄头孢拉定头孢唑啉头孢匹林第二代++++++++头孢孟多头孢克洛头孢呋辛头孢替坦第三代+++++++-头孢哌酮头孢他定头孢曲松头孢噻肟第四代++++++++++++-头孢匹罗