多基因遗传病课件-002

多基因遗传病

1.常见病及复杂性状的决定因素

2.多基因遗传病发病机制的相关学说

3.多基因遗传病致病基因的研究方法4.几种常见的多基因遗传病1质量性状：在单基因遗传的性状中，变异在群体中呈不连续分布，可分为多个明显差异的个体群。2数量性状：变异在群体中呈现连续分布特点。微效基因（minor）、加性基因（additive）加性效应（addiyiveeffect）多基因遗传（polygenicinheritance）3第一节常见病及复杂性状的决定因素一.环境因素与遗传因素共同决定的特性人类绝大多数的表型性状是由环境因素和遗传因素共同决定的（身高、体重、IQ、肤色等）人类的绝大多数常见病也由环境因素和遗传因素（主效基因、微效基因）所决定（高血压、糖尿病、肥胖症、冠心病、肿瘤等）4二.常见病(或复杂性状)的多基因遗传人类身高是有多基因控制的性状56三.多基因遗传的特点两个极端变异（纯种）的个体杂交后，子一代都是中间型，但存在一定范围的变异两个中间类型的子一代杂交后，子二代大部分为中间类型，但其变异范围更广，可出现极端变异个体。一个随机杂交的群体，变异范围广泛，多数为中间类型，少数为极端变异个体。环境因素对性状表现有不同程度的影响。7四.多基因遗传病的特点属于常见病，每种疾病发病率高于0.1%具有家族聚集倾向，但不符合任何单基因遗传方式，同胞中发病率低于1/2或1/4患者的双亲与患者同胞、子女的亲缘系数相同，发病风险相同8

一些多基因遗传病发病率的种族差异病名日本美国脊柱裂0.0030.002

无脑儿0.0060.005

唇裂腭裂0.0030.0013先天性畸形足0.0140.055先天性髋关节脱位0.010.007发病率有种族差异9

一些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险

亲属级别唇裂先天髋关节脱位先天性幽门狭窄一般群体0.0010.0020.005单卵双生0.40.40.15一级亲属0.040.050.05二级亲属0.0070.0060.025随亲属级别的下降，患者亲属的发病风险迅速降低近亲婚配时，子女发病风险增高10五.多基因遗传病的遗传易感性和易患性易感性(susceptibility)指相关遗传变异的携带者对某一疾病易感，特指由遗传因素决定的患病风险。易患性(liability)是指在多基因遗传病的发病中，遗传因素和环境因素共同作用决定某一个体并使其患某种疾病可能性。当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。1112由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值，阈值是指在一定环境条件下，发病所需的最少致病基因数。13易患性平均值与阈值间的关系：一种多基因遗传病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性平均值越高，阈值越低，而群体发病率越高。相反，易患性阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低，阈值越高，而群体发病率越低。14六.遗传度遗传度（heritability）：在多基因遗传病中，个体受遗传因素和环境因素的共同影响。这一概念可用方差表示：

表型方差(VP)=遗传方差(VG)+环境方差(VE)

其中遗传因素所起作用的大小可用广义遗传度或狭义遗传度表示：

广义遗传度反映全部遗传组分所起的作用。

进一步分析，遗传方差还可分为三个组成部分：

狭义遗传度指加性方差占表型方差的比值，反映加性基因产生的加性效应，更确切估算可遗传的变异对表型的影响。

遗传方差(VG)=加性方差(VA)+显性方差(VD)+上位性方差(VI)15多基因遗传病中，遗传度指相对于所有因素对疾病贡献中遗传因素的贡献。遗传度愈大，表明遗传因素对疾病的贡献愈大。遗传度为100%时，仅见于外显率为100%的单基因遗传病多基因遗传病中，遗传度高的常为70%-80%，表明遗传因素在决定疾病易患性变异上起重要作用多基因遗传病中，遗传度低的常为30%-40%，表明遗传因素在决定疾病易患性变异上起的作用不明显，环境因素在起重要作用16多基因遗传病遗传度的高低在临床实践中具有重要意义，计算方法有两种：

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19B——亲属易患性对先证者易患性的回归系数k——亲缘系数Xg——一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc——对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr——先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag——一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数ac——对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间的标准差数ar——先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数qg——一般群体发病率qc——对照组亲属发病率(pc=1-qc)qr——先证者亲属发病率Ar——先证者亲属中的病例数Vb——b的方差Sh2——h2的标准误h12、h22、h32、⋯⋯、hn2——分别为各级亲属的遗传度S1、S2、S3、⋯⋯、Sn——分别为各级亲属遗传度的标准误Xg、Xc、Xr和ag、ac、ar均可由一般群体发病率、对照组亲属发病率和先证者亲属发病率查Falconer表得到20例1.100个房间隔缺损先证者的家系调查

一级亲属总数患者人数先证者同胞27910先证者双亲2007先证者子女1905总计66922列表人群人数患者Ar发病率qrp=1-qx值a值一般人群--0.0010.9993.0903.367患者亲属669220.0330.9671.8382.23121

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如果在研究的过程中缺乏一般人群发病资料时，可选择与病例组匹配的对照组，调查对照组亲属的发病率，用先证者亲属和对照组亲属的发病率计算遗传度。

23多基因遗传病遗传度的高低在临床实践中具有重要意义，计算方法有两种：

24例1精神分裂症调查发现，25对单卵双生子中有20对同病，而在20对双卵双生子中仅有2对同病。例2在狂躁型抑郁症15对单卵双生子中有67%为同病，而在40对双卵双生子中仅有5%为同病。25第二节.多基因遗传病发病机制的相关学说一.常见遗传变异——常见病学说该学说认为普遍存在于人群中的常见遗传变异(等位基因频率⩾5%的变异)是引起常见疾病的遗传学基础。人类单倍体图计划(HapMapProject)就是基于这一学说应运而生的，并催生了基于人类单倍体图的全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)策略去鉴定常见病的致病基因及其变异。二.罕见遗传变异——常见病学说美国学者在研究人类高密度脂蛋白水平的研究中提出的理论，该理论认为，人群中一些罕见的遗传变异(˂5%)也可导致多基因遗传病。多个罕见遗传变异相加及相互作用，并在环境因素的作用下，可导致这些罕见遗传变异的携带者产生相应的疾病，且罕见的遗传变异一般认为比常见的遗传变异具有更强的表型效应，如精神分裂症。常见遗传变异及罕见遗传变异通过影响变异携带者对疾病的易感性、疾病的进展及药物反应而对疾病的发生、发展起作用。如吸烟与肺癌的关系。26第二节.多基因遗传病发病机制的相关学说由于个体遗传背景的不同，处于同一环境因素之中患有同一种疾病的不同个体，疾病进展情况是不同的。有人病情迅速恶化，也有人病情发展缓慢，甚至痊愈。同样，由于个体遗传背景不同，药物代谢酶的不同，对药物的治疗反应和副作用也不同；有的人对某种药物很敏感，有的人完全没反应。27第三节.多基因遗传病致病基因的研究方法一.关联研究:基于统计学方法去寻找多基因遗传病相关基因的研究方法(一).全基因组关联研究：(二).病例-对照研究：(三).以家庭为基础的关联研究：二.非参数性连锁分析

28三.致病性基因的确定判定致病性基因的方法主要包括：1.功能性研究——研究相关基因的功能及生物学效应2.基因表达的研究——在受疾病影响的组织中的表达情况及其与疾病发生发展的关系3.动物实验研究——敲除、沉默、转入或突变等方法去证实所要研究的基因可能具有的功能4.生物信息学研究29四.多基因遗传病再发风险的估计(一).患病率与亲属级别的关系

303132查图例原发性高血压的群体发病率为6%，遗传度为62%。通过Edward公式获得的一级亲属发病率为24.5%，而查图获得的为16%。脊柱裂的遗传度为60%，发病率为0.5%。通过Edward公式获得的一级亲属发病率为7%，而查图为5%。33(二).患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关

家庭中患者人数多，发病风险高34(三).患者亲属再发风险与患者患病严重程度有关病情严重，发病风险高。单侧唇裂患者一级亲属发病率为2.46%双侧唇裂患者一级亲属发病率为4.21%唇裂伴有腭裂患者一级亲属发病率为5.74%35(四).多基因遗传性疾病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关

综上所述，估计多基因遗传病再发风险时，必须全面考虑各种相关资料进行具体分析才有可能读出切合实际的结论。36第四节.几种常见的多基因遗传病一.精神分裂症(一).罕见遗传变异(等位基因频率˂1%)电压门控钙离子通道中的遗传变异编码突触连接网中的蛋白质遗传变异，如活性调节细胞骨架相关的折叠蛋白和N-甲基-d-天门冬氨酸受体蛋白编码基因的突变脆性染色体蛋白FMRP编码基因的突变(二).罕见拷贝数目变异(˃1kb的片段重复、缺失或复杂性改变)

包括15q11.2缺失、17q12缺失、3q29缺失及16p11.2重复(三).新生突变既可来自于生殖细胞的变异，也可来自于胚胎发育期的变异(四).染色体畸变包括5q11-q13部分三体、t(2;18)(p11.2;p11.2)、t(1;7)(p22;q22)、9p11-9q13倒位、4p15.2-q21.3倒位、5p14.1部分三体、8q24脆性位点、10q24脆性位点、22q11.1缺失、5q21-q23.1缺失及性染色体并非整倍数等，这些异常只出现在个别案例中。37二.糖尿病(一).1型糖尿病是一种自体免疫异常造成的胰岛β细胞受损而导致的胰岛素合成减少使携带者抵抗发生1型糖尿病的基因：①HLA-DQ位点第57位氨基酸如果是天门冬氨酸则使携带者具有抵抗1型糖尿病的效果，而其他氨基酸使携带者则对1型糖尿病易感；②11p15中的可变串联重复序列较长的携带者有抵抗1型糖尿病的作用。使携带者对1型糖尿病易感的免疫基因：①白介素及其受体基因如IL-2RA、IL-10、IL-19、IL-20、IL-27；②干扰素基因IFIH1基因位置基因全称11p15.5INS胰岛素insulin1p13.2PTPN22酪氨酸蛋白磷酸酶，非受体型，226p21.31ITPR31，4，5-三磷酸肌醇受体，3型12q24.13OAS12，5-寡腺苷酸合成酶1Xp11.23FOXP3FORKHEAD盒P312q24.31HNF1AHNF1同源盒A15q26IDDM3胰岛素依赖型糖尿病311q13IDDM4胰岛素依赖型糖尿病438二.糖尿病(二).2型糖尿病隐性起病，持续时间长，可因各种并发症而造成一系列严重后果，甚至死亡。环境因素被认为在2型糖尿病发病中起重要作用，主要包括饮食、运动和肠道菌群。已知的2型糖尿病相关基因很多，却鲜有较强的表型效应，是典型的微效多基因遗传病，且与1型糖尿病相关基因没有重复，说明二者的病因不同。发现的位点很多，研究集中于22个。位点基因全称10q25.2-q25.3TCF7L2类转录因子7-2型3p25.2PPARG过氧化物增殖激活受体γ11p15.1KCNJ11钾离子通道，内流，J家族，11号成员4p16.1WFS1WFS1基因17q12HNF1BHNF1同源盒B12q24.31HNF1AHNF1同源盒A10q23.33HHEX/IDE蝌类表达同源盒8q24.11SLC30A8溶质载体30家族(锌转运体)，8号成员16q12.2FTO脂质相关和肥胖相关基因6p22.3CDKAL1类CDK5调节亚单位相关蛋白1-1型9p21.3CDKN2A/CDKN2B细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B39二.糖尿病(三).某些特殊类型糖尿病：主要为单基因遗传的糖尿病。包括：青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onsetdiabetesmellitusoftheyoung,MODY),AD,已知可由至少8个基因突变引起。葡萄糖激酶(glucokinase)突变引起的MODY，只有轻度血糖改变，只需饮食控制；调控胰岛B细胞发育的转录因子突变如NHF1A、NHF4A会引发严重的糖尿病，需药物治疗。新生儿糖尿病：已知至少14个基因突变可引起本病。①过渡型新生儿糖尿病，由父源的6q24区域的基因过表达引起，可缓解，但反复发作。②持续性新生儿糖尿病(diabetesmellitus,permanentneonatal)，由胰岛素基因INS等基因突变引起。40三.支气管哮喘支气管哮喘(bronchialasthma)简称哮喘，是一种以气道慢性炎症，气道高反应性和可逆性气流受限为特征的呼吸疾病。该病为多基因遗传，发病具有家族聚集倾向。我国发病率约为0.5%-5%。(一)哮喘的临床特征哮喘是由于多种刺激因素引起的支气管反应性增高的疾病。临床表现为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可在数分钟内发作，持续数小时或数天，可经治疗后缓解或自行缓解。严重时可持续数周，反复发作，长期反复发作可并发慢性支气管炎或肺气肿。

哮喘可分为外源性和内源性两种。外源性哮喘常于幼年期发病，具有明显的对过敏原的变态反应史；内源性哮喘常于成年发病，支气管迷走神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重。一般认为，外源性哮喘的产生与异常免疫反应有关，内源性哮喘则多由于自主神经功能紊乱所致。(二)哮喘发生的遗传因素研究发现，PTGDR(prostaglandinD2receptor)基因变异与哮喘有关，GPRA基因可能与哮喘有关，IRAKM(interleukin1receptor-associatedkinaseM)基因(12q14.3)与早发性持续哮喘相关。41哮喘候选基因候选基因基因定位研究对象KCNS3电压门控延迟整流钾通道亚家族S成员32p24中国