药物设计原理和方法

TheprincipleofDrugDesign—第四章药物设计的原理与方法TheprincipleandmethodsofnewDrugdesign根本原那么拼合原理局部修饰生物电子等排原理软药原理前药原理2023/7/26先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体先导物的优化方法在前章已作了局部介绍，多数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以认为是先导物的优化2023/7/26利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物〔analogs〕、同源物〔congenes〕、同系物〔homologs〕或衍生物〔deravatives〕，通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或根本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点具体的方法除了第三章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化〔前药原理〕、软药等方法。下面分别作以介绍2023/7/26第四章药物设计的原理与方法药物设计的根本原那么拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药设计2023/7/264.1药物设计的根本原那么1、优化前的准备工作知己知彼，不打无准备之仗，才能百战不殆※清楚先导化合物的性质※明确修饰优化的目的※确定优化目标※制定具体路线2023/7/262、优化的准那么⑴最小修饰原那么在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反响来实现，如复原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原那么，方法简单，易于成功，但往往被无视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。2023/7/26经过微小改动得到的药物改造前改造后改造部位结果麦角胺双氢麦角胺双键还原提高a-胆碱阻断效果，降低毒性氯噻嗪氢氯噻嗪双键还原活性提高20倍氯喹羟基氯喹H→羟基毒性降低吗啡可待因-OH→-OCH3作用改变（镇痛→镇咳）乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰基→氨甲酰基选择性提高外消旋苯丙胺右旋苯丙胺拆分副作用减少甲磺丁脲）氯磺丙脲甲基→氯延长作用时间（2023/7/26毒覃碱M1受体局部冲动剂IC50=3nMIC50=15nM2023/7/26⑵正确利用与化合物相关的生化知识

中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的别离药物设计和先导物优化过程中，要想得到符合要求的药物，应该尽早尽可能的利用与化合物有关的生物化学性质。对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要。在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题。2023/7/26根据分子中的官能团或片断与生物体系间可能的相互作用，借用相关的知识和工具，预测化合物的生物化学行为。※如肼类、羟胺类可与含吡哆醛的辅酶作用，电子供体或电子接受体可以与氧化复原酶作用等等。体内药物的代谢遵循一定的规律，某化合物的代谢产物，从结构上是可以预测的，因此可以采取相应的措施加快代谢或者延缓其生物降解。2023/7/26⑶结构参数的应用与取代基的选择

从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数〔如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的适宜程度等〕，在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数。如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构2023/7/26⑷从经济角度考虑

当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物。对于光学异构体的药物〔包括外消旋和单一对映体〕，一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好。如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最正确的设计。2023/7/26即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般假设外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。2023/7/264-2拼合原理根本原理及方法具体应用2023/7/264-1.拼合原理〔combinationprinciple〕1、拼合原理的定义：

将两种结构不同的药物通过共价键拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。有时将其称为挛药(TwinDrug)

药物设计的原理及方法一、根本原理2023/7/264-1.拼合原理〔combinationprinciple〕2、拼合操作利用不同的链接基〔linker〕连接，以调整两个药效团间的空间距离D1-Cn-D2两个分子不经连结基团而直接连接；D1-D2经重叠某些结构而键合。

2023/7/26连接方式三种头-头；尾-尾；头-尾

对称连接2023/7/262023/7/26类型1.前药类似物这类拼合药物在体内分裂成原来的两种药物，分别起作用，可以认为是前药，它们一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用，从而改善药学和药代动力学性质；2.多靶点配体药物〔multi-targetliganddrug〕这类拼合药物在体内不分解以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物。其设计思路是通过综合分析，设计出能够选择性的同时作用于同一种疾病的多个不同靶点的药物。2023/7/26利用拼合原理还可以设计出相应多靶点配体药物〔有时称为双重作用药物，dual-actingdrug〕：※与两个不同的受体作用※与一个受体的两个不同的结合位点作用※与两个不同的酶作用※与一个酶和一个受体作用※与两个核酸作用※与一个酶一个核酸作用2023/7/26分子重复〔molecularreplication〕分子重复是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。合成药包括血管扩张剂山梨烟酯〔Sorbinicate〕等。2023/7/26另一种重复的方式是由烷基链连接的，如7个亚甲基连接两个他克林分子的化合物，其对胆碱酯酶的抑制活性比母药他克林强1000倍2023/7/26Veraguensin可作为血小板活化因子抑制剂IC50=1.1μmol/L，进一步改造后活性增加Veraguensin利用相关分子连接2023/7/26二、拼合原理的应用实例早期的设计实例作用于受体的拼合药物作用于酶的拼合药物作用于核酸的拼合药物2023/7/261、早期的设计实例

⑴、扑炎痛〔Benorilate)阿司匹林和对乙酰氨基酚〔扑热息痛〕都是解热止痛药⑴阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡⑵对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。2023/7/26combinationprinciple

.阿司匹林扑热息痛2023/7/26氨苄西林：半合成β-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺酶，能使β-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦：β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用☆

二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。△提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。△同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度；⑵、氨苄西林与舒巴坦的拼合2023/7/26combinationprinciple

.2023/7/26⑶、β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合■β-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入)●喹诺酮类药物那么具有干扰细菌核酸的功能将头胞噻肟(Cefotaxime)〔β-内酰胺类〕和罗氟沙星(Fluroxacine)〔喹诺酮类〕通过酯键连结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内，水解后释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对肠杆菌属及其它革兰氏阴性菌和阳性菌有强烈的抑制作用。2023/7/26β-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合上述设计是基于下述原因考虑的1、β-内酰胺类和喹诺酮类药物疗效确切，研究深入2、二者抗菌谱有一定的互补性：※头胞类对革兰氏阳性菌作用较强※喹诺酮类对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌和β-内酰胺耐药株作用较强3、二者的作用靶点有一定差异：喹诺酮类和β-内酰胺类的靶酶分别是DNA促旋酶和转肽酶,不同的作用机制有利于降低细菌对双重作用抗生素的耐药性4、性质上的互补：β-内酰胺类头胞菌素有耐药性问题，喹诺酮类没有；喹诺酮的溶解度小,具有中枢神经系统毒性，光毒性和关节损害等副作用,可通过与β-内酰胺类形成前药得以弥补2023/7/26抗菌药的拼合头胞噻啶与环丙沙星的拼合Cefoloridine

ciprofloxacin

2023/7/26抗菌药的拼合头孢噻肟与左氧氟沙星的拼合CefotaximeLevofloxacine

2023/7/26相同分子的拼合肾上腺素受体拮抗剂，如bis-oxprenolol等

2、作用于受体的拼合药物2023/7/26钙离子通道拮抗剂硝苯地平〔nifedipine，IC50=0.2nmol·L-1〕的二聚体BDHP的活性比单体增加了近10倍。2023/7/26同时抑制两个受体双效作用药可作用于两种不同的靶点，这些靶点可以是两种不同的受体〔同族或不同族的变体亚型〕，两种不同的酶或者一种受体一种酶。两种不同生理效用的的联合，目的是为了在治疗过程中获得协同作用。2023/7/26同时抑制两个受体TxA2受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体，可具有更好的抗哮喘作用2023/7/26aryloxazole衍生物降血脂的氯贝特类〔fibrate〕和胰岛素敏化剂格利酮类分别是通过PPARa和PPARγ调节生物活性的，双效的PPARa/γ冲动剂适用于治疗高血糖症，从而预防II型糖尿病患者的心血管疾病2023/7/263、作用于酶的拼合药物1、相同分子的拼合HIV逆转录酶〔HIVRT〕和蛋白酶〔HIVPR〕对于感染病毒微粒的产生和成熟时必需的，对二者进行抑制，可减少患者血液中的病毒数，经过结构测定得知HIVRT和HIVPR分别以异型和同性而具体的形式存在。HIVPR的对称特征被用来设计新的抗HIV药物A74704

2023/7/26通过7个亚甲基连接两个他克林分子得到的双-四氢氨基丫啶〔bis-tetrahydroaminacrine〕能够同时与乙酰胆碱酯酶的活性部位和周边部位〔调控部位〕结合，从而提高了选择性和活性，活性比单体他克林强1000倍。2023/7/26同时抑制两个酶的拼合物环氧合酶〔COX〕和5-酯氧酶〔5-LO〕可分别催化前列腺素和白三烯的生物合成，导致炎症产生同时抑制两种酶，不仅可增强抗炎作用，平安性也可提高达布非隆〔Darbuferone〕具有此作用，为水溶性无致溃疡作用的口服抗炎药达布非隆2023/7/26乙酰胆碱酯酶〔AChE〕抑制剂经常用于AD的治疗，其中的一个〔化合物4-B〕是两个的AChE抑制剂的结合，另一个〔化合物4-C〕分别作用在酶的活性部位和周边部位。4-B2023/7/264-C2023/7/26同时对受体和酶具有作用的拼合体以下化合物同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用2023/7/26结构修饰作用于受体和酶的拼合体2023/7/26具有利尿、降血压双重功能的降压药β-受体阻断作用具有碳酸酐酶抑制作用连接基2023/7/26降压作用显著2023/7/264、作用于核酸的拼合药物DNA是许多抗肿瘤药物的作用靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用，共价结合包括与亲核〔或亲电〕试剂作用，DNA的烷基化、DNA的链内交联、链间交联等。非键结合包括外部静电作用、嵌插结合、沟区结合等三种方式结合。由于小分子药物是选择性的作用于DNA双链的AT丰富区域〔小沟区〕，通过氢键及范德华力作用，非嵌入性作用于DNA，阻止DNA的模版复制，从而起到抗病毒、抗肿瘤作用的。2023/7/26纺锤菌素bis-benzimidazole衍生物作用于DNA小沟区的拼合药物2023/7/265其它

不是作用于某一靶点，但却有一定药理作用的拼合化合物，如洗必泰〔chlorohexidine〕的毒副作用远小于单体、而双喹啉类的哌喹〔piperaquine〕对于抗氯喹性的疟疾具有疗效高和作用时间持久等优点。Chlorohexidine

2023/7/26

piperaquine2023/7/26两种药物的拼合，也可能导致新的药理作用的产生※如全反式的维甲酸与维生素E作用形成的酯〔维甲酸的羧基与生育酚的酚羟基结合〕，得到具有治疗溃疡和褥疮活性的Tretinointocofenil。2023/7/26问题及本卷须知虽然有许多成功的例证，但是利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题：①相对而言，拼合设计困难大，成功率较低；②药物经拼合后结构改变不再被受体所识别和结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果；③两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败；④两局部的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈冲动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上到达适配。二者在剂量上的适配、药代动力学的要求难以到达完全的相等。2023/7/26第四章药物设计的原理与方法拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药设计2023/7/264-2局部修饰〔LocalManipulation〕结构改造使用的最多的就是对先导化合物的局部修饰或变换局部修饰是在化合物母体结构确定以后，在其母体结构上进行相应的改造，目的在于改变化合物的物理化学性质，从而提高药物的药效和生物利用度。具体方法包括分子量大小的改变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心的引入、具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、功能基的引入或去掉、基团位置或方向的改变、分子的电荷分布或状态的改变等2023/7/26一、同系物变换先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的增加、电性的改变、设想以及代谢样式的改变，使药效学和药代动力学明显改变。不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定规那么奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反2023/7/261、抛物线形增长R-H-CH3-Et-n-Pr-n-BuIC50630037002000180300200RIC50101162260630神经氨酸苷酶抑制剂的抑制活性〔单位nmol·L-1〕2023/7/26饱和现象有时随着取代基的碳链的增加，活性不规那么的增加，在一定条件下到达“饱和〞状态，活性不再随碳原子变化而变化。2023/7/26有时取代基为奇数和偶数碳原子时对活性有交替的影响3、交替变化羟基苯乙酮衍生物对白三烯β4的拮抗作用喹啉衍生物的抗疟作用2023/7/264、活性逆转肾上腺素衍生物N-烷基取代基为H或低碳烷基取代时具有升压作用，而假设为高碳数烷基取代时具有降压作用，且随碳数的增加活性增高2023/7/26二、多重键的引入引入双键可改变分子的立体化学性质、分子构型和构象都与饱和化合物有极大的差异，导致生物活性发生变化具体做法：在饱和链上引入双键；形成叉烯物〔vinylogues〕在分子链中引入乙烯基，因其导电子性，电荷分布未发生重要变化，但分子长度和立体性质发生改变，易发生代谢降解，毒性有所增加2023/7/26除了较为稳定的GABA氨基转氨酶抑制剂氨己烯酸〔vigabatrin〕以及奎宁〔quinine〕、17α-乙烯基睾丸酮外使用较少氨己烯酸衍生物奎宁衍生物17α-乙烯基睾丸酮2023/7/26三、具有空阻效应基团的引入大基团的引入会导致分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。如青霉素、头孢类分子中引入大体积基团，阻断β-内酰胺酶对β-内酰胺环的进攻而得到耐β-内酰胺酶，抗菌作用强的新抗生素向内源性活性物质分子中引入大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至有冲动剂变为拮抗剂2023/7/26去甲肾上腺素〔α-肾上腺冲动剂摩西塞利血管扩张剂〔α-肾上腺拮抗剂〕乙酰胆碱抗胆碱药异丙肾上腺素〔β-肾上腺冲动剂普萘洛尔〔β-肾上腺拮抗剂〕2023/7/26四、基团电性的改变基团的改变主要从诱导效应和共轭效应两方面引起分子电性的变化，引起分子物理化学性质的变化，并对其生物活性产生影响电子接受体和电子供体电子接受体电子供体-NH3、-NR3、-NO2、-CN、-COOH、-COOR、-CHO、-COR、-F、Cl、-Br、-OH、-OR、-SH、-SR、-CH=CH2、-CR=CR2、炔基-CH3、-CH2R、-CHR2、-CR3、-COO-2023/7/26共轭效应增加共轭体系电子云密度的基团降低电子云密度的基团-O-、-S-、-CH3、-CR3、同时具有+诱导效应-F、Cl、-Br、-I、-OH、-OR、-OCOR、-SH、-SR、-NH2、NR2、-NHCOR同时具有负诱导效应-NO2、-CN、-CHO、-COR、-COOH、-COOR、-CONH2、-SO2R、-CF3，同时有负诱导效应2023/7/264-3生物电子等排原理一、生物电子等排体的类型及特点二、经典生物电子等排体三、非经典生物电子等排体四、“MeToo〞药物2023/7/26一、根底：㈠、电子等排原理1、Erlenmeyer等的电子等排体概念定义：外层电子数相等的原子、离子或分子都成为电子等排体，电子等排体的外周电子层结构在形状、大小、极化度等方面近似，并且化合物应是同晶形的或可共晶的，一对电子等排体分子应适合于同一晶格。电子等排体的结构、性质和作用相近4-3.生物电子等排(bioisosterism）2023/7/26外层电子数相同的原子或原子团

45678N+PSClClHP+AsSeBrBrHS+SbTeIIAs+PHSHSH2

Sb+PH2PH3

2023/7/26考虑到电子等排概念在分子药理学上的广泛应用，Friedman把有关原子、原子团和分子的理化性质与生物活性联系起来，提出生物电子等排的概念：但凡具有相似的物理化学性质，又能产生相似的生物活性的基团或分子称为“生物等电子体〞。利用生物电子等排原理得到的新化合物,其药效不一定比原药有显著增加,但是在体内的作用选择性,毒性和代谢稳定性等方面可望有明显改善.2、生物电子等排体2023/7/263、Bio-isosterismprinciple生物电子等排不仅应具有相同总数的外层点子，还应在分子大小、形状〔键角、杂化度〕，构象、电子分布、〔极化度、有都效应、共轭效应、电荷、偶极距等〕、脂水分布系数、pK、化学反响性〔代谢相似性〕、氢键形成能力等方面存在相似性。不要求全部参数相似，仅某些重要参数相近，并与生物活性存在相关性。疏水性等排体〔脂水分布系数相近〕、等电性等排体〔相近的电性效应参数〕、立体性等排体等2023/7/26㈡生物电子等排性修饰的影响利用生物电子等排体取代分子中的一局部而保持与母体药物活性完全相同的情况是很少见的。如果通过生物电子等排修饰能够提高母体药物的活性、选择性和生物利用度，降低毒性和不希望的副作用，那么其修饰才是有意义的。实际上、化合物分子结构的微小改变，都可能引起化合物物理化学特性发生大幅度的变化，并导致相对应的参数〔如电负性、极化度、键角、半径、电荷或酸碱度等〕发生变化，进而影响药物与受体的作用。结构的变动可能会同时导致化合物分子的几个参数〔结构、电子、亲水性等〕同时改变，但为了便于控制，最好只对多个参数中的一个进行修饰。2023/7/261、结构参数如果只对母体药物分子的一局部进行生物等排性变换，而其它官能团仍保持特定的几何构型时，结构参数所起的作用将是最重要的。如三环系精神病药物中抗抑郁药的两个苯环形成的二面角在55°~65°之间，精神抑制剂的二面角为25°左右Imipramine，65°

Maprotiline55°Chlorpromazine25°Chlorprothixene25°2023/7/262、电子参数电子参数决定配体-受体或者配体与酶之间相互作用的性质与质量，相关的参数包括诱导效应或中介效应、共轭效应、极化度、pKa、氢键的形成能力等2023/7/263、溶解性参数当参与生物等排性变换的基团对于活性分子的吸收、分布、或排泄等发挥作用时，亲水性-亲脂性参数就变得非常重要。如活性分子中的-CF3被-CN取代，虽然二者的电性相同，但是含-CN的分子具有明显的亲水性。2023/7/261、类型按经典定义分类⑴经典生物电子等排体的取代基形状、大小、外层电子构型大致相同，组成基团的原子数、键价、不饱和程度以及芳香性等方面极其相似。⑵非经典生物电子等排体的取代基原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的主体和典型的规那么，形状和大小变化亦较大，由于保存了pKa值、静电势能、最高占据分子轨道〔HOMO〕和最低空轨道〔LEMO〕等性能，因而仍显示生物活性。㈡、生物电子等排的类型2023/7/26按电性和结构分类等疏水性等排体：具有相近脂水分布系数(如p)的生物电子等排体。等电性等排体：具有相近电性效应参数(如sm)者。等立体性等排体：具有相近立体效应参数(如Es)者等电性-等疏水性-等立体性生物电子等排体：诸种性质相似者等构象性电子等排体：构象与生物活性之间存在重要相关关系，具有相近构象的电子等排体或根本结构。2023/7/26—COOH、—SO2NHR、—SO3H、—PO(OH)NH2、—PO(OH)OEt、

—CONHCN、

羰基：羧基：按照化学基团分类羟基：—OH、—NHCOR、—NHSO2R、—CH2OH、—NHCONH2、—NHCN、—CH(CN)22023/7/26邻苯二酚卤素—F、—Cl、—Br、—I、—CF3、—CN、—N(CN)2、—C(CN)3硫醚生物电子等排体的类型2023/7/26-N=

-(CH2)3-、-C5H5-硫脲甲亚胺吡啶空间近似基2023/7/26二、经典的电子等排体一价电子二价电子三价电子四价电子环内

F、OR、NH2、CH2Cl、SH、PH、Br、I-O--S--Se--Te--N=、-P=-Sb、-As--CH==C==N+==P+=、=As+==Sb+=CH=CH--S-，-O--NH-经典的生物电子等排体经典生物电子等排体为Erlenmeyer所限定的范围，包括一价的、二价的、三价的、四价的和环内等价的等五种类型2023/7/261、一价电子等排体利用一价电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可能增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。2023/7/26同一主族元素的互换，一般活性不会产生质的变化。苯海拉明〔抗过敏药〕分子中苯环上的氢原子〔R〕被卤素取代，抗过敏作用随着卤素原子的相对原子量增加而增加。1、同一族中元素之间的等排置换2023/7/26在烃类化合物中引入卤素，可增加全身麻醉作用，且作用随卤素的增加，如麻醉强度CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4.在化合物中引入Cl、Br、I等代替氢原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪族化合物中那么降低脂溶性。2023/7/26F、Cl，-OH、-NH2

、–CH3是经典的一价电子等排体，它们之间可以互换。2、非同族中元素之间的等排置换2023/7/26研究磺胺类药物时发现的口服降血糖药氨磺丁脲〔Carbutamide〕的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲〔Tolbutamide〕，降血糖活性明显增加。用卤素(Cl)取代其中的甲基，并将丁基改为丙基，得到的氯磺丙脲〔Chlorpropamide〕,半衰期延长，毒副作用大为减小。R=NH2

氨磺丁脲(Carbutamide)R=CH3

甲苯磺丁脲(Tolbutamide)氯磺丙脲(Chlorpropamide)2023/7/26普鲁卡因的取代procaine

hydroxyprocaine活性比普鲁卡因强2倍，毒性下降，作用持久，用于手术麻醉Chloroprocaine作用强于普鲁卡因，用于浸润麻醉2023/7/26置换可能导致药效作用改变如腺嘌呤〔adenine〕参与体内能量代谢和蛋白质合成,其6位氨基被羟基取代的衍生物肌苷(inosine)可用于治疗各种原因所致的白细胞或血小板减少，羟基用巯基替代得到巯嘌呤(mercaptopurine),药效学改变,具有强的抗癌作用。adenineinosinemercaptopurine

2023/7/26因为酶促反响的特异性,药物分子结构的微小变化,将导致活性的消失或拮抗，一价电子等排基团的互换所导致的生物活性的变化没有规律性,。肌苷(Inosine)参与体内能量代谢和蛋白质合成,可用于治疗各种原因所致的白细胞或血小板减少,6位羟基用巯基替代得到巯嘌呤(Mercaptopurine),药效学改变,具有强的抗癌作用R=OHInosineR=SHMercaptopurineAttention：2023/7/262、二价电子等排

-O-、-S-、-NH-、-CH2-是最常见的二价电子等排体，它们的疏水性相差较大，在化合物结构中相互替代，生物活性将会发生变化。另外它们的立体相似性借助于健角的相似性，键角均在108~112°之间。基团-O--S--NH--CH2-键角108±3°112±2°111±3°111.5±3°2023/7/26普鲁卡因(Procaine)和普鲁卡因胺(Procainamide)结构相近,但前者局麻作用明显强于后者。酯类局麻药分子羰基碳原子上电子云密度最低,为活性中心,与受体产生偶极吸引.前者分子中羰基偶极特性明显,后者由于芳胺的共轭效应被酰胺抵消,羰基的偶极减小,最终导致药效学发生变化,普鲁卡因胺是抗心率失常药2023/7/26局麻药与受体相互作用示意图2023/7/26组胺H1受体拮抗剂苯海拉明，先用-NH-代替-O-，后来又将一个苯基取代氨基中的氢原子，得到有效的抗组胺药苯苄胺〔安提根Antergen〕.Example苯海拉明〔x=O〕苯苄胺2023/7/26另外，用-CH2CH2-取代氯丙嗪杂环中的-S-，得到有价值的抗忧郁药丙米嗪〔Imipriamine〕和阿米替林〔Amitriptyline〕，环中的-CH2-在分别用-O-、-S-、-NH-代替，得到系列抗精神病药物，其中多塞平〔Doxepin〕已用于临床。氯丙嗪丙咪嗪多塞平2023/7/26将头孢噻唑和头孢克洛分子中环上的-S-用-CH2-代替，不仅抗菌活性仍然保持，而且也显著增加了代谢稳定性。2023/7/26三价电子等排体在开链结构中应用得最多的是-N=与–CH=的互换如乙二胺类的抗过敏药用电子等排体–CH=代替-N=得到丙胺类化合物，其抗过敏作用比前者有所增强。在更多的例证中，三价电子等排体是用在环内的。最成功的例子是用-N=代替芳香环中的–CH=。3、三价电子等排2023/7/26含有胍基的吲哚衍生物对5-HT3受体有很强的亲和结合力，能抑制5-HT3诱导的心动过缓作用，但对5-HT3的拮抗作用不专一，利用电子等排原理，将胍基环化为咪唑，并以取代苯基代替吲哚基，所得的化合物拮抗5-HT3受体作用专一，并提高了脂溶性。环状生物电子等排体2023/7/26胆碱神经M受体冲动剂毛果芸香碱(pilocarpine)临床用于控制青光眼的眼压,但其内酯结构易于水解,药物持效时间短,仅为3小时,需频繁给药。将内酯环的=CH用电子等排体-N=代替,使之成为具有氨基甲酸内酯的化合物,提高了药物的稳定性:毛果芸香碱2023/7/26三、非经典的电子等排体基团的反转环系的翻开与关闭具有相似极性的基团2023/7/26非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、典型效应和空间效应的相似是产生相似生理作用的根底。如-COOR与-OCOR有相似的疏水性，其空间效应和电性效应也相近，这种酯基倒置〔基团反转〕常可作为电子等排体。哌替啶〔镇痛药，又叫度冷丁Pethidine〕和安那度尔〔Anadol〕具有相似的溶解度，药效学相同，但是酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。1基团反转

2023/7/26.哌替啶perhidine安那度尔

perhidine反转物

perhidine反转物活性是perhidine的5倍，Anadol是perhidine的15倍2023/7/26用于心血管疾病的选择性β-阻断剂心得宁〔practolol〕副作用较大，但其酰胺反转物阿替洛尔〔atenolol〕活性相似，副作用大为降低。practololatenolol2023/7/26除了酯和酰胺的基团反转之外，其它基团的反转也同样有实用价值。如吲哚美辛〔indomethacin〕主要作为非甾体抗炎药，也具有镇痛作用；其反转物氯美辛〔Clometacin〕的抗炎作用较弱，主要作为镇痛药使用。indomethacinClometacin2023/7/26三、非经典的电子等排体基团的反转环系的转换具有相似极性的基团2023/7/261、开环将环翻开就可得到相应的开环化合物〔open-chairanalogue,opendrug〕，有两种可能使其有效：①在体内代谢酶作用下氧化或脱水成环而显效，开环物可看作原药的前药；②开环物在体内具有与环状化合物类似的构象〔拟环状化合物〕。2023/7/26开环法先导物含有环系时，将环翻开就可得到链状类似物，也可将环缩小和扩环。开环类似物可在体内经氧化或失水等代谢反响而环和为原环状物，这种开环相当于前药氯胍〔proguanil〕体外物活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长氯胍〔无活性〕环氯胍〔有活性〕2023/7/26多数开环类似物在体内不会被环合，而是以环状物的构象类似物的形式起作用，如雌二醇的德类似物阿仑雌酚、己烯雌酚等，它们是环与非环电子等排体。Estradioldiethylstillbestrolgenisteincoumestrol2023/7/261942年磺胺噻唑衍生物〔异丙磺胺噻唑〕在用于伤寒的治疗中发现导致血糖的致命的降低，后将其用于糖尿病的治疗，对噻唑环进行开环修饰〔变为硫脲〕，继之用氧代替硫得到安磺丁脲〔Carbutamide〕及甲磺丁脲〔tolbutamide〕，它们的作用是促进胰腺的胰岛素释放机制，为临床提供了一大类控制糖尿病平安有效的口服药物。2023/7/26.

糖尿病药物的研究乙丙磺胺噻唑氨磺丁脲甲磺丁脲2023/7/26在研究吲哚生物碱格拉明〔gramine〕时发现其有局麻作用，格拉明的衍生物异格拉明的合成时，发现其中间体也有活性，最后找到理想局麻药利多卡因。2023/7/26开环的分子有时会降低活性，如钾离子通道开放剂色满卡林〔Cromakalin〕开环后活性降低60%；α-受体冲动剂可乐定开环后活性下降30倍Cromakalin开环物ClonidineSeco-Clonidine2023/7/262、闭环修饰开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象2023/7/26从Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加NorfloxacinOfloxacin2023/7/26由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减少中枢神经递质r-氨基丁酸〔GABA〕是介导抑制中枢神经系统的重要内源性物质，分子中含有4个可旋转的键，可产生多种构象，对其进行构象限制，包括成环，可得到强效GABA冲动剂GABATrans-4-氨基巴豆酸isoguvacineTHIP2023/7/26多巴胺受体拮抗剂舒必利是从泰必利经引进一个五元环得到的，但分子中引进了一个不对称中心，虽然临床上应用的是其外消旋体，但活性较高的是(S)-(-)-sulpiride，制约sulpiride构象的因素是酰胺氮原子上的氢与甲氧基的氧形成的氢键，利用共价键代替氢键形成的闭环衍生物活性类似，但易于合成。sulpiride闭环衍生物

(S)-(-)-sulpiride2023/7/26氨基的成环平喘药麻黄素〔ephedrine〕成环后得到的菲蔓嗪〔phenmetrazine〕可产生新的药理活性〔抑制食欲〕并没有中枢神经兴奋活性2023/7/26侧链碱性胺基被哌啶所取代，能够改变原化合物的性质，得到具有新活性的衍生物，如一系列抗组胺药、抗运动药和镇吐药物如苯甲嗪〔新镇吐嗪，cyclizine)、氯环嗪(chlorcyclizine)、甲氯嗪(敏克净，meclozine)都是由〔Diphenhydramine〕而来的。新镇吐嗪氯环嗪敏克净苯海拉明2023/7/26三、非经典的电子等排体基团的反转环系的翻开与关闭具有相似极性的基团2023/7/26极性相似的基团人们在对氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中，将目光集中到具有类似极性的基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换，寻求拮抗或类似生物活性的新的化合物。实际上极性相似的基团有很多，可以分为羧基的等排体、酯基的替代物、酰胺以及肽类的类似物、脲以及硫脲的类似物、酚羟基的替代物等。2023/7/261、羧基的等排体酸性〔pKa=4.2~4.4〕和羧阴离子的共振稳定性是羧基的最重要的特点，许多羧基的生物电子等排体就是参考这些数据的。羧基的生物电子等排体包括：※直接衍生物如异羟肟酸〔RCONHOH〕、酰基氨基氰〔RCONHCN〕、酰基磺胺〔RCONHSO2R`〕※平面状酸性杂环，如四氮唑、羟基异噁唑※非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团，如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、酰基磺胺等2023/7/26羧基与四氮唑的互换羧基的酸性〔pKa=4.2~4.4〕与羧阴离子的共振稳定性有关，而四氮唑的酸性〔pKa=4.9〕，是由于环氮原子上的负电荷的离域化而引起的。烟酸的四氮唑衍生物的降低血液中胆固醇含量的作用是烟酸的3倍。

烟酸的四氮唑类似物

烟酸2023/7/26羧苄西林〔Carbenicilin〕对革兰氏阴性菌有活性，而且在立体空间上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-内酰胺酶降解的特点，但是其不能口服给药，因为β-羰基酸在胃酸条件下容易脱羧生成对酸敏感的苄青霉素，但四氮唑衍生物可克服这种缺点，使活性大为提高。α-羧苄西林α-羧苄西林的四氮唑衍生物2023/7/262、其他官能团的替代物酯可以转化为酰胺等，如毒覃碱受体冲动剂毛果芸香碱的内酯环用硫内酯、内酰胺、乳醇、硫乳醇代替后仍保持活性酯的替代物2023/7/26Me-Too药物的设计根本上就是采用的生物电子等排原理。Attention：有些用生物电子等排体互换后，所得化合物的生物活性类似于母体，而有些却与母体完全不同。2023/7/26第四章药物设计的原理与方法拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药设计2023/7/264.3前药原理前药原理根本理论前药原理的应用靶向药物设计2023/7/26一、根本原理药物与机体之间的相互作用，反映在药剂相、药代动力学相和药效相中，后者是表达药物分子与靶组织受体的作用后，启动的一系列生物化学和生物物理学变化，导致宏观的药理效应。药物分子整体结构决定药学和药代动力学性质，而药效基团的性质和在三维空间的分布决定药效相行为虽然药效相直接表达药效作用，但药剂相和药代动力学相是前奏，对于药物在药效相发挥作用起着关键性的作用。4-4、前药原理（Principlesofprodrug）2023/7/26对先导化合物进行结构优化，可提高药效，降低毒性、适应制剂要求，方便临床应用。药物能否产生活性，除了与它是否可以与受体靶点作用外，还要考虑它是否可以到达靶点位置

。在不改变药效的前提下，改善药物的药学和药代动力学性质的重要途径是制成前药，利用前药原理设计前体药物，是重要的修饰手段之一。2023/7/26前药：

体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体前药(Carrier-lanked

prodrugs，pro-drug)：本来具有生物活性的分子，经结构修饰而成的连有载体基团的前药生物前体(Bioprecursors)：未经结构修饰的原始分子，经过生物转化后才显示药理作用的生物前体。二者起始分子的特征不同

1、前药定义与分类2023/7/26前药与生物前体的区别特点前药生物前体组成原药+基团、片断或载体原药结构改变，无载基亲脂性变化较大变化较小活化反应水解氧化、还原或其他反应催化作用化学作用或酶解只有酶催化2023/7/26㈡、前药设计的目的

改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等。并不是所有药物都需要制成前药，许多药物并不需要制成前药2023/7/26前体药物的应用范围在吸收部位易代谢不能经肠胃吸收，难以透过血脑屏障性质不稳定难以长期储存缺乏部位特异性代谢异常〔代谢过快或过慢〕毒副作用较大难以制成所需制剂脂水分布系数〔P〕不适宜有异味，难以被患者接受易产生刺激，可耐受性差生物利用度低药物2023/7/26㈢、前药的作用模式图最常见的前药是载体前药，即将药物〔原药〕与一种载体经化学键相连形成暂时的化学结合物或覆盖物，改变原药的物理化学性质，在体内经酶促或非酶促反响后，转化为原药而发挥作用2023/7/26..前药的修饰和体内活化过程表示如下：简单的前药活化2023/7/26带有连接基的前药活化2023/7/26㈣、前药药物的释放方法1、被动水解释放酯、碳酸盐、酰胺以及氨基甲酸乙酯等易于水解，通过这些键连接的药物，有可能在体液条件下水解释放。释放的速率酯>碳酸盐>氨基甲酸乙酯>酰胺。2023/7/262、利用载体的分子内反响释放前药内酯类作为载体的前药〔分子内活化机制〕邻羟基苯丙酸衍生物有三甲基取代，称为“三甲基锁〞前药。该结构因容易内酯化而迅速释放出原药。2023/7/263、酶促释放某些催化前药释放的酶系

连接方式催化酶系酯键水解酶、如羧酸酯酶、芳香酯酶、胆碱酯酶等磷酰酯键磷酸酯酶、其它酯键葡萄糖苷酸酶、环氧水解酶、芳基硫酸酯酶酰胺键氨基酸内切酶、羧肽酶其它相应的氧化酶如醇脱氢酶，单胺氧化酶等，羰基还原酶等还原酶以及环化酶2023/7/26㈤、前药设计的原那么设计前应该：根据所要克服原药的缺乏，设定设计的策略确定到达最大效应或最大转运效果的物化性质确定前药载体的结构及所具有的物化性质，希望释放原药的靶器官2023/7/26在原药最适宜功能基处键合载体分子，原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药。前药应当容易合成和纯化，最好是一步反响，载体易得价廉前药应无活性或活性较低，同时前药及暂时转运基团应无毒性明确前药在体内的活化机理在体内前药转化为原药的速度需是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并尽可能降低原药的直接代谢前药的设计原那么2023/7/26㈥、前药的制备方法羧酸、醇或酚形成酯；胺形成酰胺、亚胺、磷酰胺或Mannich碱；醛、酮形成半缩或者缩醛、酮；引入偶氮基、醣酐基、肽键或醚键。功能基载体产物例证R`-OH-CORR`OCOR地匹福林-CONHRR`OCONHRR`COOHRR`COOR阿西米辛R`-NH2CORR`NHCOR伊诺它宾RR`NHR`RR`N-R`呋氟尿嘧啶2023/7/26DB-ADTN可进入中枢神经系统其母体药难以进入与羟基结合的前药与羰基结合的前药2023/7/26药物官能团载体官能团前药类型例证母体药物前药作用醇、烯醇、酚羧酸、酰氯、酯、酸酐等羧酸酯氯霉素甲砜霉素喷昔洛韦雌二醇无味氯霉素甲砜霉素甘氨酸酯法昔洛韦（乙酸酯雌二醇二丙酸酯改善不适性质提高水溶性、生物利用度延长作用时间磷酸酯磷酸酯氯磷酸甲硝唑保泰松氯磷酸酯甲硝唑磷酸钠保泰松磷酸酯改善膜通透性提高增水溶性生物利用度酚磺酸、氯磺酸等磺酰酯N-特丁基去甲肾上腺素双甲苯喘定延长作用时间羧酸醇羧酸酯伊那普利酸羧苄青霉素伊那普利（乙醇酯羧苄青霉素茚满酯改变分配系数提高药物稳定性甘油酯甘油酯L-多巴L-多巴棕榈酸甘油酯提高生物利用度胺碳酸酯氨基酸酯地洛他汀氯雷他汀提高选择性，稳定性2023/7/26双前药经典的前药有时是无效的，Cain提出了多级潜伏概念〔cascadelatentiation〕，即设计双前药〔doubleprodrug或pro-prodrug〕，即将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其转运性能，制成在体内具有良好转运性能，能有效地到达作用靶点的药物，即前药的前药，活性化合物要经过两步以上的反响才能从前体药物中释放出来得药物。2023/7/264.3前药原理前药原理根本理论前药原理的应用靶向药物设计2023/7/26二、前药原理的应用①改善药物在体内的动力学特性；②降低药物的毒副作用；③提高药物的选择性，使药物在指定的靶点释放；④改善药物的质量，提高患者的可接受度等，2023/7/26㈠.改善药物的体内动力学特征

主要指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化和排泄通过引入亲脂性基团，改变药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释或长效化。引入保护性载体，掩蔽结构中易变的功能基团，增加药物的稳定性，提高药物的有效血药浓度；引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径，改善生物利用度。二.前药原理的应用2023/7/26⑴改善溶解性溶解度小的药物，难以被吸收从而影响临床应用，利用参加增溶剂或成盐法等可增加溶解度，但也带来了一些问题。为改善抗生素氯霉素〔Chloramphenicol)的溶解性，参加约6倍的1.3-丙二醇增溶，但引发心脏毒性。前药氯霉素琥珀酸单酯钠盐，不仅可以肌注也可以静脉注射，不仅增加了药物的吸收，也防止了副作用。1改善药物性质、促进药物膜通透性

2023/7/26局部具有增溶作用的基团简单的或者小的增溶基团大的增溶基团-COOH（羧基）R-OH→ROCH2CH2COOH-SO3H（磺酸基），-OSO3H（硫酸基）R-NH2→RNHCH2CH2CH2COOH-PO3H2（磷酰基），-OPO3H2（磷酸基）R2C=O→R2C=NOCH2COOH-NH2，-NHR，-NR2R-OH→RO-吗啉基N-oxide（N-氧化物）R-OH→RO-糖基S-oxideR-OH→ROCOCH2COOH-SO2R砜，-SOR亚砜R-OH→R-m-OC6C4-SO3H2023/7/26对恶性疟原虫的进行性和致死性传染特别有效的青蒿素〔artemisinin〕的水溶性较差，其半琥珀酸酯衍生物(artesunicacid)的钠盐水溶性增加，可静脉注射，可迅速治愈寄生虫血症，使大脑昏迷的疟疾患者恢复知觉，但酯键易水解，限制了它的应用。而以醚键代替酯键的artilinicacid既溶于水又能保持稳定，具有更高的体内活性。

artemisininartesunicacidartilinicacid

2023/7/261,4-苯并二氮罩类安定药物水溶性较差，难以制成注射剂使用，研究发现其开环化合物在pH为7.4是很易聚合为母药，为此将其改造为水溶性强〔由0.015mg·ml-1增加到109mg·ml-1〕的双前药，稳定性较强并可作成注射剂，在体内经酶解、环化后得到母体药物〔半衰期为5min〕2023/7/26⑵改善药物的膜通透性

药物的吸收不仅与其水溶性有关，还与药物通过细胞膜以后才能起作用，而通过细胞膜的能力与药物本身的脂水分配系数有关，通过引入相应的亲脂基团，改变药物的脂水分配系数，可明显增加药物的膜透过率，从而显著的提高药物的生物利用度。2023/7/26⑴、ACE抑制剂ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat)离体活性较强，但是消化道吸收很差，口服无降压活性。制成其前药伊那普利〔Enalapril〕在人体胃肠道吸收良好，吸收后在肝脏被酯酶水解，以原药形式发挥作用EnalaprilatEnalapril差异之处2023/7/26⑵、AⅡ受体拮抗剂Candesartan分子中含两个酸性基团，羧基和四氮唑基，极性大难以吸收，将羧基制成双酯，增加了酯溶性，提高了口服生物利用度，为长效降压药CandesartanCandesartanCilexetil2023/7/26⑶、氯磷酸〔chlodronicAcid)可用于治疗骨质疏松和骨丧失及其它骨疾病，并能够调节钙代谢，用其钠盐，由于高离解性和低酯溶性，并与肠中的二价金属离子结合不易吸收，生物利用度只有1%~2%。其酰氧甲基酯是生物可逆性前药,在肝浆中迅速水解,半衰期为1~14分钟定量的水解为氯磷酸.氯磷酸盐2023/7/26肾上腺素局部用于青光眼治疗，但代谢快，角膜吸收差酚羟基酯化后，亲酯性增加，代谢，缓慢活性增加20倍，对心脏副作用减少。2023/7/26实际上，增加酯溶性的方法很多，除了酯化以外，还可以将羧基复原为醛等方法，在体内经酶促氧化后迅速转化为母药而发挥作用2023/7/26喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星〔norfioxacin〕抗菌谱广，作用强，但口服吸收不完全，生物利用度只有35%~40%，主要是3位羧基和7位哌嗪基形成两性离子，难以透过细胞膜，将其羧基复原为醛基，口服吸收显著提高，在体内醛基被酶促氧化为羧基而显示活性，大大地提高了生物利用度。2023/7/26抗肿瘤药甲氧蘗因〔coralyne〕为一季铵型的含氮药物，难以透过血脑屏障，设计了亲脂性强的叔胺型前药，可透过血脑屏障，在生理条件下迅速环合为母药〔t1/2=1min〕，但该化合物不稳定，为此进一步设计为烯醇酯类的有效双前药2023/7/26

口服给药的药物经过肝脏时，受多种酶的进攻，使药物分子发生变化，降低有效血药浓度，影响药效。制成前药可克服首过效应。2、提高药物稳定性，克服首过效应2023/7/26支气管舒张剂特布特林，口服时，分子中酚羟基易受肝脏中酶的作用而失效，制成双前药〔多级前药，Cascadeprodrgs〕,可保护酚羟基2023/7/26普萘洛尔〔肾上腺素β-受体阻断剂〕口服生物利用度很低，且个体差异很大，其前体药物生物利用度大大增加，个体差异减小，原因是由于其首轮代谢时，减少了羟基的葡萄糖醛酸化有关。2023/7/26羧苄西林极性强在胃中易被分解，而在胃肠道中吸收不好，将其侧链羧基脂化可得到对酸稳定，亲脂性的衍生物卡茚西林等。2023/7/26对于易被机体迅速去除的药物，需要经常给予常规剂量，以维持适当的血药浓度，而频繁给药会导致明显的峰谷现象，持续释放药物就可防止这种现象。

3.延长药物作用时间2023/7/26吩噻嗪镇静剂注射后，从酯质蓄库中释放出原药，透过血脑屏障后水解为母体药物氟哌噻唑，注射给药后最大血药浓度保持11~17天2023/7/26促甲状腺释放激素(Thyrotropin-relesinghormone,TRH)是由脑垂体合成分泌出的一种激素,临床用于治疗各种神经性病症,但其在体内很快被分解,半衰期仅为6~8分钟其前体药N-异丙氧羰基-TRH,半衰期大为增加(可达6.6小时以上)2023/7/26一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。修饰后可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了药物的毒副作用㈡.降低药物毒副作用2023/7/26非甾体抗炎药的羧基会引起消化道溃疡，为此将其羧基、酚羟基酯化后毒性下降，在体内经酯酶水解后释放出原药而起效。如阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛等被酯化为前药ACE抑制剂卡托普利的巯基产生不良反响，当巯基被乙酰化后，毒副作用大大降低，在体内被水解后释放出原药而起作用2023/7/26多数肿瘤药物选择性不高，不仅可抑制和毒害增生活泼的肿瘤细胞，对增生较快的骨髓细胞、淋巴细胞等也有作用，影响造血功能和免疫功能而产生毒性。环磷酰胺是典型的选择性代谢活化前体药物，临床上用作抗肿瘤药物和器官移植的免疫抑制剂,由于与氮芥相邻的环磷酰基的吸电子作用，降低了氯乙胺基的氮原子的亲核性，只有通过肝脏羟基化代谢活化后才起作用，使毒性降低。1、利用药物对酶作用的差异2023/7/262023/7/26研究发现，肿瘤细胞产生大量的纤维蛋白溶酶原激活剂，可将血清纤维蛋白溶酶激活。为此，在抗癌药物上连接小肽，使其成为纤维蛋白溶酶的底物，在肿瘤部位，经酶促反响释放，局部原药浓度增加，对正常细胞根本无影响。胞浆素(Plasmin)是一种能够使多种分子量相对低的肽键断裂的蛋白酶,在癌浸润和转移过程中,参与基质降解活化和肿瘤生长与血管等作用.在肿瘤细胞中含量很高,Plasmin在体内主要以原酶形式存在,在癌组织中尿激酶plasminogen活化因子所激活.2023/7/26如多柔比星(阿霉素)、美法仑等与小肽〔如以缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸组成的三肽〕结合的产物2023/7/26强效降糖药SAH-51-641经细胞色素p450作用下,水解生成酮，复原为醇，代谢产物可转变为相应的辅酶A酯后与甘氨酸结合生成马尿酸自尿中排出，从而降低线粒体内的辅酶A水平，导致丙酮酸脱氢酶活性提高，使乳糖、丙酮酸和丙氨酸转化为糖原的作用下降，起到降低血糖的作用。2023/7/26但是SAH-51-641可使睾丸重量下降，并引起睾丸溃变.为解决上述问题，设计了它的前药，该化合物在肝脏中的代谢速率足以能够到达降低葡萄糖生成的浓度，而且前药代谢产物的肝中的浓度大于血液浓度，防止了在血液中的转运引起的睾丸毒性.2023/7/26肿瘤组织细胞代谢旺盛，糖酵解代谢使大量的乳酸产生，使其pH比正常细胞相对较低。酸敏感的前体药物可被降解为活性药物，因此其对肿瘤细胞的作用因pH的差异而具有选择性。2.利用肿瘤细胞的特性2023/7/26实体瘤具有缺氧和pH较低的生理特征，含有硝基的化合物在缺氧的肿瘤细胞中可被谷胱甘肽转移酶催化复原为氨基或羟胺，后者可通过输送电子的机制将抗癌药物的毒性基团活化，正常细胞无此过程2023/7/26一个理想的药物进入机体后，应选择性的转运和浓集于作用部位，而不在或较少在其他组织和器官中分布和储存。提高药物作用的特异性分布，是增加药效，降低毒副作用的重要方法。但到目前为止，临床使用的药物多数缺乏这种靶向性，要么未到靶部位前就被代谢，要么不能透过体内的某些屏障〔如血脑屏障〕而不能到达预定部位，要么是在不期望靶组织作用，产生毒性。㈢.特定部位的药物输送2023/7/26利用前药，可提高药物部位特异性，具体做法包括改变分子的体积、溶解度或油水分布系数引入或除去离子基团改变化合物的pKa引入适当的稳定性会易变性基团引入可向特定组织或器官中转运的载体。2023/7/26增加原药的水溶性或极性，可降低在胃肠道的吸收，因此为了抑制肠道细菌，可增加磺胺药物的极性象磺胺脒〔sulfaguanidine〕、琥磺噻唑〔Succinylsulfatbiazole〕等磺胺脒琥磺噻唑2023/7/26虽然利用前药，可改变药物药动学行为，但有局限性。只有与特定靶组织的特异酶转化为原药的前药，才可获得预期疗效。根据组织或器官的生物化学和组织学特征，可以设计向某一部位选择性转运或活化的前药，2023/7/261、部位专一性传输有选择性地将原药运送到作用部位，即部位-定向药物传输局部药物传输〔localizeddrugdelivery〕系统的部位专一传输〔systemicside-specificdelivery〕。在体内随机分布，但仅在靶部位发生生物活化，为部位-专一性生物活化，部位专一性药物释放2023/7/26部位-定向药物传输局部的药物传输药物直接传送到相应的靶器官增加亲脂性前药的穿透性，用于局部药物传输，即药物直接施加于靶器官，如皮肤和眼睛前药具有更加明显的眼选择性，前药在眼的选择性作用可以防止系统性作用。前药方法可增强药物的选择性，使其向作用部位传输。2023/7/26部位-定向药物传输肾上腺素〔Epinephrine〕和噻吗洛尔〔Timolol〕是青光眼药物，其前药增强了角膜渗透性，降低了原药再不需要部位的浓度，减少了剂量和副作用肾上腺素地匹福林〔抗青光眼效果是肾上腺素的20倍〕2023/7/26噻吗洛尔前药噻吗洛尔〔Timolol〕本身是一个碱性药物，在体液条件下98%被离子化，亲脂性较低。利用不同的烷基酸、环烷基酸、芳香酸、氨基甲酸对Timolol羟基酯化，得其前药，酯溶性增加，丁酰噻吗洛尔角膜吸收增加4-6倍2023/7/26前药可以被设计促进经皮吸收，含有药物分子的无活性前药，进入表皮后在表皮的酶的作用下代谢或经过其降解途径释放药物而发挥疗效。前体药物经皮吸收有两种途径：1、透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入循环系统〔通过表皮途径〕；2、通过毛囊皮脂腺和汗腺等皮肤附属器吸收。其中前者是最主要的2023/7/26药物的经皮吸收与药物的结构和性质有关，其中药物的溶解性能、分子量、药物在角质层和活性皮层间的分配、药物的熔点以及结构有关。低熔点、小分子量带有极性和非极性基团的分子易被吸收。前药经皮吸收过程2023/7/265-Fu是一种抗肿瘤药物，具有较大的极性和较低的脂溶性，难以透过皮肤角质层，难以用于治疗上皮细胞的癌变角质细胞增生及牛皮癣。设计了系列5-Fu的前药，发现随着酯的烷基链的长度的增加，酯溶性增加，水溶性下降，化合物B脂溶性最强，但是经皮吸收的速度比5-Fu大两倍，化合物C脂溶性中等，水溶性与5-Fu相等，但经皮吸收速度增加了5倍。可以看出，经皮吸收前药必须考虑脂溶性和水溶性。2023/7/262、系统的部位-专一传输通过选择性药物转运将药物传输之体内特定的部位或器官，系统部位专一传输比局部的药物传输更难，因为药物随着血液转运到希望的器官或组织必须通过多种复杂的屏障。2023/7/26⑴脑和中枢神经系统的靶向作用

由于机体具有保护中枢免受损害的天然机制〔血脑屏障〕，药物等外来异物很难进入中枢神经系统。血脑屏障与外周毛细血管的区别在于前者含有高活性的水解酶，很容易的降解来自血液中的神经递质和神经调节剂，亲酯性化合物虽可穿越血脑屏障，但又是血脑屏障中P-蛋白的底物，促使药物再回到血液中，其排出速率大于穿越血脑屏障的速率。2023/7/26化学传输系统〔Chemicaldeliverysystems,CDSs)是一种新的有序传输方式，可以将一个生物分子按照预定的酶的活化方式输送至特定部位或靶器官。N-二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化复原转运系统是一个可以进入中枢神经系统的CDSs系统。以N-二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化复原转运系统为载体,制得中枢神经系统药物的前药，可增加药物向中枢神经系统的转运，将药物导入并封闭于脑中。2023/7/26在生理条件下，胺类药物易发生质子化，酯溶性小，难以透过血脑屏障，为了获得能进入脑内并产生药效的药物，将其与酯溶性的二氢吡啶载体通过酰胺键连接，很快分布到脑内及全身，除脑内的以外转化为季铵盐而分解，脑内的缓慢分解为母体药物而起作用。2023/7/26γ-氨基丁酸(GABA)与癫痫有关的重要神经递质，但不能通过血脑屏障。制成前药，在脑中可持续8小时，在其他组织中迅速消除。2023/7/26多巴胺是重要的神经递质，但不能穿越血脑屏障，L-多巴可穿越血脑屏障，但效果不好，设计前药提高酯溶性。多巴胺的酚羟基被新戊酸酰化后酯溶性增加，有利于透过血脑屏障，氨基被N-甲基二氢烟酸酰化，也增加了疏水性。进入中枢后，后者被氧化为N-甲基烟酸，不易离开中枢，并被脑内的酯酶和酰胺酶水解，释放出原药酯酶、酰胺酶2023/7/26苯乙胺、多巴胺、苯妥英、睾酮、雌二醇和青霉素等均可用上法传送到脑中，药物中有氨基或羟基时，与二氢葫芦巴碱的化学连接为酰胺或酯，假设药物中含有羧基，那么形成酰甲氧基衍生物2023/7/26化学传输系统已用于许多类型的药物的传输，如抗感染药物、抗惊药、抗氧化剂、抗病毒药、胆碱酯酶抑制剂，但胺氧化酶抑制剂、神经递质及甾体激素的传递。以雌二醇〔Estradiol，E2〕和CDSs相连，构成E2-CDSs系统，可以实现脑的寻靶2023/7/26促甲状腺素释放激素(TRH)可提高细胞外乙酰胆碱水平,加速乙酰胆碱的转运,改善学习记忆,作为神经肽药物,可以治疗运动神经疾病和阿茨海黙病.TRH结构为三肽焦谷氨酸-组氨酸-脯氨酸-NH2到中枢后,1.N-甲基二氢烟酰基被酶催化氧化成季铵,将药物封闭在中枢中2由丙氨酸丙氨酰或脯氨酰脯氨酸构成的间隔被肽酶裂解去掉吡啶鎓盐3谷氨酸环化酶将Gln转化为P-Glu4单氨氧化酶(PAM)将C段甘氨酸残基裂解为酰胺5水解作用使胆固醇裂解,游离出TRH2023/7/26⑵胃的靶向药物抗溃疡药奥美拉唑也是一个前药，通过抑制胃酸细胞膜上的H+-K+-ATP酶有效抑制胃酸的分泌。奥美拉唑有很高的选择性，由于其具有弱碱性，可集中低pH的泌酸细胞，并被转化为有活性的酶抑制剂，活性物带有阳离子不易穿过细胞膜，而留在作用部位。奥美拉唑奥美拉唑代谢物2023/7/26⑶肝的靶向药物Lovastatin在全身无活性，在肝中转化为有活性的羟基酸，在肝中水平较高，属于肝转移性摄取和生物活化药物2023/7/26定位到靶器官的前药，除了应用氧化-复原原理外，还有其它形式：新诺明用于尿路感染，其前药N-酰基-N-γ-谷氨酰基新诺明选择性集中于肾，提高了对尿路感染的治疗作用氟尿嘧啶〔5-Fu)具有抗菌、抗真菌和抗肿瘤作用，毒性大作用受到限制，前药毒性减小。5-Fu与D-丙氨酸甘氨酸结合的前药2023/7/26其它例证系统例证中枢神经系统L-谷氨酰基L-谷氨酰异丙肼肝脏甾体基、胆酸基杂脯氨酸肽肾脏2、3-二