灭菌和无菌制剂培训课件

灭菌和无菌制剂第二节注射剂一、概述

注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂.包括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末.2灭菌和无菌制剂（一）注射剂的分类与给药途径(1)溶液型注射剂对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，氯化钠注射液，葡萄糖注射液等.(2)混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液.这类注射剂一般仅供肌内注射.1.注射剂的分类3灭菌和无菌制剂(3)乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等.(4)注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用.例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂.BenzylpenicillinG4灭菌和无菌制剂2.注射剂的给药途径(1)皮内注射[intradermal(ID)route]皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液.(2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢.由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射.5灭菌和无菌制剂(3)肌内注射[intramuscular(IM)route]注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射.(4)静脉注射[intravenous(IV)route]静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千ml.静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液.平均直径＜1μm的乳浊液，可作静脉注射.油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射.凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药.6灭菌和无菌制剂(5)脊椎腔注射[vertebrocavalroute]注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内.由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.0～8.0之间，注入的速度应缓慢.（6）动脉内注射（intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等.（7）其他包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等.7灭菌和无菌制剂皮内注射皮下注射动脉注射静脉注射8灭菌和无菌制剂（二）注射剂的特点和一般质量要求

(1)药效迅速，作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速.特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用.注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制.1.注射剂的特点9灭菌和无菌制剂

(2)适用于不能口服给药的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药.(3)适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用.如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收.所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效.10灭菌和无菌制剂(4)

发挥局部定位作用

局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等.(5)注射给药不方便且注射时疼痛.(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高.11灭菌和无菌制剂2.注射剂的质量要求

(1)无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢.不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求.(2)无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用.12灭菌和无菌制剂(3)澄明度注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物.鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严.(4)安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全.13灭菌和无菌制剂(5)渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性.(6)pH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内.14灭菌和无菌制剂(7)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效.(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全.15灭菌和无菌制剂二、注射剂的处方组成注射液用药物原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节16灭菌和无菌制剂（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准.为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产.17灭菌和无菌制剂（二）注射用溶剂

注射用水注射用油其他注射用非水溶剂注射用溶剂18灭菌和无菌制剂制药用水—包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水.

纯化水—用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制.

注射用水—为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂.

灭菌注射用水—为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液稀释剂.1.注射用水19灭菌和无菌制剂注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定.一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定.pH为5.0－7.0,氨含量不超过2ppm.还必须通过热原检查.制备后12h内使用.20灭菌和无菌制剂2.注射用油注射用油的质量要求，《中国药典》2000年版二部附录有明确规定:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明.碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56.21灭菌和无菌制剂碘值：油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用.皂化值：：油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量多少，可看出油的种类和纯度.酸值：油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度.过氧化物：油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的.22灭菌和无菌制剂（1）植物油植物油由各种脂肪酸的甘油酯所组成.注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂.酸败—在贮存时植物油与空气、光线接触，发生复杂的化学变化，产生低分子分解产物：醛类、酮类和脂肪酸,具有特异的刺激性臭味.矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用.油性注射剂只能供肌肉注射.23灭菌和无菌制剂（2）油酸乙酯

Aethylisoleas需加抗氧剂（3）苯甲酸苄酯Ascabin不溶于水溶于乙醇、脂肪油助溶剂24灭菌和无菌制剂3、其他注射用溶剂(1)乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合.毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg.采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液.可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感.25灭菌和无菌制剂(2)甘油本品与水或醇可任意混合.由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用.毒性小：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5-6g/kg.常用浓度一般为1-50%.26灭菌和无菌制剂(3)丙二醇1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油.在注射剂中，本品在一般情况下稳定，其特点是溶解范围较广.可供肌内、静脉等给药.采用丙二醇为溶剂的有安定注射液.毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg.常用浓度为1%-50%.27灭菌和无菌制剂(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺.毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性.常用浓度0.01%.28灭菌和无菌制剂（三）注射剂的附加剂为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”.附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性.29灭菌和无菌制剂增溶剂、湿润剂或乳化剂附加剂浓度(%)聚氧乙烯蓖麻油1-65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04-4.0聚维酮0.2-1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0-11.5卵磷脂0.5-2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.230灭菌和无菌制剂

缓冲剂用量（％）醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸

0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.0631灭菌和无菌制剂助悬剂用量（％）

明胶2.0甲基纤维素0.03-1.05羧甲基纤维素钠0.05-0.75果胶0.232灭菌和无菌制剂螯合剂用量(%)

EDTA2Na0.01-0.05

抗氧剂用量(%)亚硫酸钠0.1-0.2亚硫酸氢钠0.1-0.2焦亚硫酸钠0.1-0.2硫代硫酸钠0.133灭菌和无菌制剂抑菌剂用量（％）苯甲醇1-2对羟基苯甲酸酯0.01-0.015苯酚0.25-0.5三氯叔丁醇0.25-0.5硫柳汞0.001-0.0134灭菌和无菌制剂稳定剂用量(%)

肌酐0.5-0.8甘氨酸1.5-2.25菸酰胺

1.25-2.5辛酸钠0.435灭菌和无菌制剂（四）注射剂的等渗与等张调节渗透压单位：用1升中所含的非电解质或电解质(质点）的毫摩尔表示，称为毫渗透摩尔(mosm/L)，简称毫渗.Osmoticpressure－isthepressurethatmustbeappliedtoasolutiontopreventtheinwardflowofwateracrossasemipermeablemembrane.36灭菌和无菌制剂等渗溶液（isoosmoticsolution）—与血浆渗透压相等的溶液.人血浆渗透压平均值：300mosm/L（280-310）.等张溶液（isotonicsolution）—渗透压与红细胞膜张力相等的溶液.Thisisbecausethesemipermeablecellmembranecannotexcludeisoosmoticsolutiosasitcanothersolutes,causingaconcentrationgradient.37灭菌和无菌制剂调节渗透压的方法氯化钠等渗当量法—指与1g药物呈等渗的氯化钠质量.血浆冰点值-0.52℃降低冰点降低数据法W—配制等渗溶液需加入的等渗调节剂百分含量，a—药物溶液冰点下降度数，b—等渗调节剂1％溶液冰点下降度数38灭菌和无菌制剂第三节注射剂的制备原辅料、容器前处理原辅料称量配制过滤灌封灭菌质量检查包装一、制备工艺流程39灭菌和无菌制剂注射剂生产制备工艺流程与环境区域划分40灭菌和无菌制剂二、注射用水的质量要求及其制备

原水：自来水或深井水，用于制备纯化水.

纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水.

注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等.（一）注射用水的质量要求41灭菌和无菌制剂《中国药典》2005年版规定的各项要求：

注射用水限量检查：

氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属氨≤2ppmpH5.0-7.0热原检查12h内使用42灭菌和无菌制剂

自来水

砂滤过器

活性碳过滤器

细滤过器

电渗析装置（或反渗透装置）

阳离子树脂床

脱气塔

阴离子树脂床

混合树脂床

蒸馏水机

热贮水器80℃注射用水

原水处理蒸馏法制备（二）注射用水的制备43灭菌和无菌制剂方法1、原水的处理目的

最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原.离子交换法电渗析法反渗透法44灭菌和无菌制剂利用离子交换树脂去除水中阴、阳离子对细菌和热源也有一定去除作用2R-SO3H＋Ca2＋（

R-SO3）2Ca＋2H+

R-N（CH3）3OH＋Cl-

R-N（CH3)3Cl＋OH-用途：可作普通制剂的溶剂蒸馏法制备注射用水水源.（1）离子交换法45灭菌和无菌制剂

阳床脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低阳离子交换树脂氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：RN+(CH3)3

Cl-46灭菌和无菌制剂（2）电渗析法浓水淡水较离子交换法经济，节约酸碱，但比电阻低（100万Ωcm），常用于离子交换前的水处理.47灭菌和无菌制剂

（3）反渗透法20世纪60年代发展起来的，经过二级反渗透能够去处99％以上离子美国药典将其用于制备注射用水.48灭菌和无菌制剂

反渗透法（图示）

半透膜：醋酸纤维素膜、聚酰胺膜

浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水

外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力49灭菌和无菌制剂反渗透法原理Gibbs’adsorptionequation50灭菌和无菌制剂2、蒸馏法制备注射用水制备注射用水最经典的方法

（1）蒸馏水器

①塔式蒸馏水器

缺点：耗能高

效率低51灭菌和无菌制剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔52灭菌和无菌制剂

②多效蒸馏水机特点：耗能低、产量高、质量优.53灭菌和无菌制剂多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器54灭菌和无菌制剂定义组成热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高.磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性.

三、热原1.热原定义55灭菌和无菌制剂发热反应：先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着很快上升，并出现一个高峰.细菌性热原本身不引起发热反应,热原使多型核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原(endogenouspyrogen).内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，确切组成尚未肯完.它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热.56灭菌和无菌制剂热原的组成热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间.内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖.脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%-69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分.热原的分子量一般为10105左右.57灭菌和无菌制剂2.热原的性质(1)耐热性一般热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3-4小时，250℃30-45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏.通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏.58灭菌和无菌制剂(2)滤过性热原体积小，约在1-5nm之间，故一般滤器均可通过.即使微孔滤膜，也不能截留，但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原.59灭菌和无菌制剂3.污染热原的途径(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因.蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原.故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；(2)从原料中带入容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原.用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；(3)从容器、用具、管道和装置等带入因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用;60灭菌和无菌制剂(4)制备过程中的污染制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；(5)从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应.这往往是由于输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致.61灭菌和无菌制剂4.热原的除去方法(1)高温法对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广.常用量为0.1%-0.5%.此外，还可用活性炭与白陶土合用除去热原；62灭菌和无菌制剂(4)离子交换法用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；(5)凝胶滤过去国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；(6)用反渗透法除去热原这是近几年发展起来有实用价值的新方法.(7）超滤法也能除去热原.63灭菌和无菌制剂5、热原检查方法

1．热原检查法家兔法检查灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时.2．细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法.64灭菌和无菌制剂四、注射剂的制备（一）原辅料的准备1．原辅料的选用

原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格.

65灭菌和无菌制剂2.投料计算

66灭菌和无菌制剂(二)注射容器的处理1、注射剂容器种类和式样注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等).其容积通常为1、2、5、10、20ml等几种规格安瓿西林小瓶输液瓶软包装67灭菌和无菌制剂粉末安瓿——分装注射用粉末或结晶性药物之用.色环易折安瓿易折安瓿点刻痕易折安瓿有颈安瓿安瓿粉末安瓿68灭菌和无菌制剂2、安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系

若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值.玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象.不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象.69灭菌和无菌制剂如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象.玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品.外形规格差别大的安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象.70灭菌和无菌制剂玻璃容器的质量要求（1）安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；(2)应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；(3)要有足够的物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、装运和保存过程中所造成的破损；(4)应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；(5)熔点较低，易于熔封；(6)不得有气泡、麻点及砂粒.71灭菌和无菌制剂安瓿：中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃三种.中性玻璃

低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器.含钡玻璃

耐碱性能好含锆玻璃

较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀72灭菌和无菌制剂3、安瓿的检查

物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿).化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行.装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用.73灭菌和无菌制剂4、安瓿的切割与圆口

手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间的距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈.圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑.圆口完毕后拍出安瓿内的玻屑，贮存时不得重压.74灭菌和无菌制剂5、安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理.一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后以100℃30分钟热处理.蒸瓶的目的是使瓶内灰尘和附着的砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也是一种化学处理，让玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高.安瓿的洗涤：甩水洗涤法、加压喷射气水洗涤法超声洗涤75灭菌和无菌制剂6、安瓿的干燥或灭菌

安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120～140℃温度干燥.盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时.隧道式烘箱：温度可达250～350℃，一般350℃经5分钟.灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时.76灭菌和无菌制剂1）配制用具的选择与处理

用具和容器

玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等(三)注射液的配制与滤过1、注射液的配制与滤过77灭菌和无菌制剂2）配制方法稀配法配液浓配法配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时.78灭菌和无菌制剂对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗.配制油性注射液一般先将注射用油在150-160℃1-2小时灭菌，冷却后进行配制.79灭菌和无菌制剂1）滤过的概念借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程2、注射液的滤过

80灭菌和无菌制剂3）滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法.a.高位静压b.加压滤过c.减压滤过a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器2）滤器的种类81灭菌和无菌制剂

垂熔玻璃滤器砂滤棒82灭菌和无菌制剂83灭菌和无菌制剂微孔滤膜滤器内装微孔滤膜进液口出液口85灭菌和无菌制剂滤过装置(1)高位静压滤过装置(3)加压滤过装置：(2)减压滤过装置86灭菌和无菌制剂减压滤过装置87灭菌和无菌制剂加压滤过装置88灭菌和无菌制剂（四）注射液的灌封1、手工灌封89灭菌和无菌制剂2、机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液.四个动作顺序进行，协调一致，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的.90灭菌和无菌制剂91灭菌和无菌制剂3、充气常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理.二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理.通气时安瓿先通气，再灌注药液，92灭菌和无菌制剂（五）注射剂的灭菌和检漏1、注射剂的灭菌对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1-5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10-20ml安瓿使用100℃45分钟.灭菌时间还可根据情况延长或缩短.要求按灭菌效果F0值大于8进行验证.注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时).凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌.93灭菌和无菌制剂2、检漏检漏一般应用一种灭菌、检漏两用灭菌器.灭菌完毕后，