ASCO胃肠道会议进展课件

张俊上海交通大学医学院附属瑞金医院外科、肿瘤放化疗科上海消化外科研究所ASCO-GI2011(18-20Jan2011,SF)

ASCO胃肠道会议进展

张俊ASCO-GI2011(18-20Jan2011Highlightsof2011ASCOGI

结直肠癌辅助化疗Abstract#362：AVANT(XELOX+BVZVSFOLFOX+BVZVSFOLFOXalone)Abstract#363：NO147(FOLFIRIR±西妥昔单抗）一线化疗Abstract#365：NORDICVII（FLOX+西妥昔单抗一线治疗mCRC）打打停停：mCRC标准治疗后以贝伐珠单抗＋卡培他滨维持治疗安全有效Highlightsof2011ASCOGI

结直AVANT：研究设计高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗(N=3451)FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.AVANT：研究设计高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗

研究执行情况和终点指标330centers,34countries,8regions(stratified)3451patientsrandomizedbetween20December2004and08June2007-2867patientswithStageIIIdiseasePrimaryendpoints(StageIIIpatientsonly):DFS:FOLFOX4+bevacizumabvs.FOLFOX4DFS:XELOX+bevacizumabvs.FOLFOX4Secondaryendpoints:OSSafetyNon-inferiorityofDFSandOSforFOLFOX4+bevacizumabvs.XELOX+bevacizumab(ifco-primaryendpointsmet)研究执行情况和终点指标330centers,34coDFS(ITTStageIII)Datacut-offdate:30June2010(3-yearminimumfollow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev

(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR

(95%CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevNumberatrisk609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevEvent-freerate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time(months)54606672121123110010323328000DFS(ITTStageIII)Datacut-oAVANT结果小结DFS（至少3年随访期）HRFOLFOX+BVZ1.17(0.98,1.39),(73%3yDFS)HRXELOX+BVZ1.07(0.9,1.28),(75%3yDFS)组间无差异1年的DFSHR结果与NSABP-08类似，但1年后消失是否rebound因素？两组的复发部位类似（BVZ组并未更差）复发后的生存时间差异不大AVANT结果小结DFS（至少3年随访期）SiteofRecurrence(ITTStageIII)FOLFOX4(N=955)n(%)FOLFOX4+Bev(N=960)n(%)XELOX+Bev

(N=952)n(%)Patientswithtumorrecurrence*219(23)252(26)223(23)

Localrecurrence39(4)42(4)47(5)

Regionallymphnodes19(2)22(2)21(2)

Distantlymphnodes36(4)31(3)30(3)

Liver82(9)87(9)62(7)

Lung45(5)63(7)57(6)

Other62(6)88(9)64(7)1involvedsite164(17)192(20)177(19)>1involvedsite55(6)60(6)46(5)*Andwithoutevidenceofdiseaseatrandomization;percentagesbasedonNSiteofRecurrence(ITTStageInterimOS(ITTStageIII)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev

(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR

(95%CI)1.31(1.03,1.67)1.27(0.99,1.62)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevNumberatrisk7767637654614494450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time(months)54606672288269290010637064000Event-freerateFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevInterimOS(ITTStageIII)FOLFAVANT结果（OS中期数据）HRFOLFOX+BVZ1.31(1.03,1.67)HRFOLFOX+BVZ1.27(0.99,1.62)是否提示rebound效应？OS数据尚未完全成熟自复发后到死亡的时间3组间无差异，但FOLFOX组似乎更好FOLFOX组患者在进展后，多接受了BVZ的治疗，分别为35%vs16%和20%，可能影响OS成绩AVANT结果（OS中期数据）HRFOLFOX+BVZNO147：FOLFIRI组数据伊立替康为基础的方案迄今未能显示用于CRC辅助化疗的价值PETACC-3,ACCORD2,CALGB898033-yrDFS约60%CALGB89803的分子生物学分析发现与KRAS基因状态无关N0147：西妥昔单抗+FOLFOX数据未能显示用于辅助治疗的益处NO147报告146例III期CRC接受FOLFIRI（106）和FOLFIRI+西妥昔单抗（40）的数据主要终点：DFS两组平衡好（KRASWT两组均为65%）NO147：FOLFIRI组数据伊立替康为基础的方案迄今N0147：2001年的初始研究设计RFOLFIRI5-FU400mg/m2+推注CPT-11180mg/m2+LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2w预计入组：3750例mFOLFOX65-FU400mg/m2+奥沙利铂85mg/m2+LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2wmFOLFOX6FOLFIRIHuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.N0147：2001年的初始研究设计RFOLFIRI预计入组N0147：首次设计改变

2004年9月添加西妥昔单抗6组设计主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应RFOLFIRI±西妥昔单抗FOLFOX±西妥昔单抗FOLFOXFOLFIRI±西妥昔单抗FOLFIRI±西妥昔单抗(C225)2011ASCO-GI报告HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.N0147：首次设计改变2004年9月添加西妥昔单抗RFO与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长全组患者的DFS治疗组3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX： 75.8%FOLFOX+C225：72.3%01224364860时间(月)020406080100生存和无病概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长KRAS野生型患者的DFSHuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.FOLFOX：75.8%FOLFOX+C225：72.3%时间(月)0020406080100生存和无病概率(%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治疗组3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI+C225(N=26)82.3%(83%-100%)与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长对于KRAS突变型患者，FOLFIRI联合C225组的DFS数值上高于单纯FOLFIRI组治疗组3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.FOLFOX：67.2%FOLFOX+C225：64.2%01224364860时间(月)生存和无病概率(%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C225n=46对于KRAS突变型患者，FOLFIRI联合C225组的DFS对于KRAS野生型患者，FOLFIRI联合C225组的OS数值上高于单纯FOLFIRI组HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.FOLFOX：87.8%FOLFOX+C225：83.9%0122436486072时间(月)020406080100生存概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治疗组3年OS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI+C225(N=26)92.0%(82%-100%)对于KRAS野生型患者，FOLFIRI联合C225组的OS数NORDICVIIFLOXvsFLOX+西妥昔单抗vs间断FLOX+持续西妥昔单抗一线化疗主要终点:PFS组间平衡好以往有关EGFR抑制剂联合Oxaliplatin-based方案成绩KRASWT，仅两个研究显示PFS延长（OPUS,PRIME）KRASMT，使用上述联合方案有害无益伊立替康为基础的方案看似成绩较好（CRYSTAL研究）NORDICVIIFLOXvsFLOX+西妥昔单抗vNORDICVII：研究设计571例患者随机分配，2005.5-2007.10A组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX直至进展或毒性产生B组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX和西妥昔单抗直至进展或毒性产生西妥昔单抗C组5-FU/FA奥沙利铂间歇应用FLOX，持续应用西妥昔单抗、FLOX16周后停止，进展时重新应用FLOX西妥昔单抗5-FU/FA奥沙利铂NORDICFLOX方案：5-FUi.v.qw×2推注500mg/m2、FA60mg/m2D1-2，奥沙利铂85mg/m2D1(Sorbyeetal.,JCO2004;22:31-38.)西妥昔单抗：400mg/m2D1—>250mg/m2/w随机化：1：1：1分层：研究中心二线化疗以伊立替康为基础TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.NORDICVII：研究设计571例患者随机分配，2005NORDICVII：研究目的主要终点PFS(自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间)次要终点缓解率二次根治性手术切除率安全性总生存(OS)生活质量2007年调整：对KRAS野生型与突变型患者分别进行分析未重新评估样本量(N=550)TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.NORDICVII：研究目的主要终点TveitK,et全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种

西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长PFS1.00.80.60.40.20.006121824自随机化时间(月)A组中位：7.9个月B组中位：8.3个月C组中位：7.3个月Bvs.A：HR=0.89(0.72-1.11)，P=0.31PFS处危险患者数A组组：19413762202C组TTTveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种

西妥昔单抗方案一线全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种

西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长OS1.00.80.60.40.20.0012243648自随机化时间(月)A组中位：20.4个月B组中位：19.7个月C组中位：20.3个月Bvs.A：HR=1.06(0.83-1.35)，P=0.67Cvs.A：HR=1.03(0.81-1.32)，P=0.79OS处危险患者数A组：1851356815B组：1941435912C组：1871336414TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种

西妥昔单抗方案一线OS与KRAS突变状态无关，

而BRAF野生型患者显著长于突变型患者野生型中位：21.1个月突变型中位：20.5个月1.00.80.60.40.20.0010203040KRASP=0.96自随机化时间(月)OS野生型中位：22.0个月1.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP<0.001OS突变型中位：9.5个月自随机化时间(月)TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.OS与KRAS突变状态无关，

而BRAF野生型患者显著长于突无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔

单抗方案都较单药FLOX方案的缓解率均无获益ORR(%)A组B组C组OR(Bvs.A)ITT(n=566)4149471.35(0.90-2.02)，P=0.15KRAS检验(n=498)4547481.12(0.72-1.74)，P=0.61KRAS野生型(n=303)4746510.96(0.55-1.69)，P=0.87KRAS突变型(n=195)4049421.44(0.72-2.90)，P=0.31TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔

单抗方案都无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔

单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益1.00.80.60.40.20.0012243648A组中位：22.0个月B组中位：20.1个月C组中位：21.4个月OSKRAS野生型自随机化时间(月)Bvs.A：HR=1.14(0.80-1.61)，P=0.66Cvs.A：HR=1.06(0.77-1.61)，P=0.67处危险患者数A组：9772389B组：9770297C组：10973449OS1.00.80.60.40.20.0012243648A组中位：21.4个月B组中位：21.1个月C组中位：20.5个月KRAS突变型自随机化时间(月)Bvs.A：HR=1.03(0.68-1.57)，P=0.89Cvs.A：HR=1.04(0.68-1.60)，P=0.84处危险患者数A组：6847235B组：7255234C组：6551205TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔

单抗方案都ASCO胃肠道会议进展课件安维汀+希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：

安维汀+希罗达维持主要终点:PFS次要终点:OS,ORR,safetyYalcin,etal.ASCOGI2011PreviouslyuntreatedmCRC

(n=122)PD安维汀

+XELOX

(n=61)安维汀

+XELOX

(6cycles)

(n=61)PDRArmBArmA安维汀+希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：

安维汀+希打打停停研究：安维汀+希罗达维持治疗结果Yalcin,etal.ASCOGI2011两组疗效相似：XELOX+安维汀持续治疗组vs.安维汀+希罗达维持治疗组中位PFS:8.3vs9.9月;p=0.064ORR:57%vs69%;p=0.207两组3/4级不良事件发生率也具有可比性本研究数据表明，转移性结直肠癌标准治疗后以安维汀+希罗达维持治疗具有良好的疗效和耐受性打打停停研究：安维汀+希罗达维持治疗结果Yalcin,mCRC一线治疗III期研究

MACRO:XELOX+Avs.XELOX＋A→AJ.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501)A组:XELOX+Avastinq3w直到PD(n=239)RANDOM

I

ZE既往未曾治疗的转移性结直肠癌Avastinq3w直到PDB组XELOX+Avastinq3wx6周期(n=241)主要终点：PFS非劣效性次要终点：OS,ORR和安全性mCRC一线治疗III期研究

MACRO:XELOX+MACRO研究:疗效OR:1.23(0.66-2.32)0.518.310M1切除,%OR:1.13(0.79-1.63)0.515760ORR,%HR:1.07(0.81-1.41)0.6320.725.3mOS,月HR:1.07(0.84-1.36)0.5910.311.0mPFS,月HR/OR(95%CI)p值B组(n=241)A组(n=239)疗效J.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501)MACRO研究:疗效OR:1.23(0.66-2.分析与解读（1）

MACRO：XELOX+安维汀或安维汀单药维持治疗PFSOS总生存率1.00.80.60.40.20总生存期（月）

0 6 12 18 24 30 36

XELOX+安维汀 安维汀

患者数 239 241中位值 23.4 21.7HR(95%CI) 1.04(0.81–1.32)无进展生存率1.00.80.60.40.20无进展生存期（月）

0 6 12 18 24 30