关键工艺参数确认的SOP

关键工艺参数确认的SOP1目的：定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。2范围：总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和原料药必须对关键工艺参数进行确认。3责任者：研发部、生产技术部、QC、QR、QA3.1研发部、生产技术部-组织和领导对质量风险进行分析评估-起草确认方案和报告-具体实施确认工作-在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表-对工艺耐受性进行分析提供支持-对生产提供支持-提供工艺确认中相关的文件-对工艺执行情况进行评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施3.2生产部门-组织和领导工艺耐受性分析工作-对工艺耐受性分析进行文件记录-按照工艺规程中的工艺参数执行生产3.3化验室-在工艺确认的过程中提供分析支持-对检测方法进行验证3.4质量管理部-对质量风险分析提供支持-批准确认方案和报告-对工艺耐受性分析工作提供支持-审核和批准的工艺参数列表-对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核-对工艺验证后工艺的实施情况进行评估（产品年度回顾）3.5产品经理或项目负责人-根据产品的需求和客户要求，开始工艺确认工作-审核和批准的生产工艺参数列表-在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进行评估4程序4.1名词解释关键的用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其它有关参数或项目。（来自ICHQ7A）过程控制生产过程中进行检查，用以监测或并在适当时候调整工艺，确保中间或API符合其规格。生命周期一个产品从最初的研发、进入市场到产品的废止的全过程。工艺参数确定工艺运行中某个条件的单一的参数。例如：温度、压力、时间、搅拌速度、pH值、投料量等。可接受范围在被确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。操作范围在操作范围内的进行操作，应当能生产出最高的产量和最优品质的产品。操作范围一般都比可接受范围的范围更窄，因此超出操作范围并不一定影响产品质量。4.2基本原则及内容4.2.1在产品小试开发结束后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中4.2.2关键工艺参数的确认应该包括：-确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性-确定每个关键工艺参数的范围4.3.先决条件4.3.1关键工艺参数应明确界定（最低限度的要求是在实验室条件下的定义），然后确认工作才可以开始4.3.2关键工艺参数的设置，应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后，以书面的形式确认。4.3.3确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进行确认。4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。4.3.6中间体的质量标准的设置应该要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应该考虑到可能影响的成品的全部标准。4.6.4对提供关键原料的供应商应该进行审计，确保它们的质量体系在华海许可的范围内。4.6.5确认报告由技术人员完成，最后由QA批准后归档保存。4.7关键工艺参数确认过程4.7.1在对工艺进行确认前，首先要对车间、设备等进行确认。确认所用到的设备能符合工艺的要求。4.7.2应该根据预先指定的方案对工艺进行确认。分析人员对各中间体、中控、成品进行检测。4.7.3由生产技术人员组织项目组对整个过程进行确认。确认包括生产的确认和分析的确认，整个确认过程需要由QA人员同时跟进。4.7.4合理的工艺参数范围的建立应该同时考虑到设备的性能和过程控制系统的使用范围，同时还要考虑可操作性、安全性和生产能力等问题。4.7.5在放大的过程中，要考虑到放大效应和由于设备原因造成的质量风险。在放大过程中应该也是一个优化的过程，进行确认的过程中要同时找出有效的纠正措施。4.7.6生产的时候要考虑到实际存在的固有的偏差。工艺参数的制定要考虑到这一点，通常情况下应该设置/-3个标准偏差的仪器测量偏差。4.7.7由其它因素确立的关键工艺参数（科学推理、生产能力等）也应该有详细的列表。在注册中需要体现出来。4.7.8所有的偏差应该记录在案。并且由技术人员组织相应的人员进行调查。发生重大偏差的时候，整个过程需要调查清楚，并形成详细的调查报告，根据实际情况决定是否需要对工艺进行重新评估。4.7.9如果在设置的参数范围内发生偏差，参数的范围应该缩小，直至证明该范围内的操作可以接受为止。4.8.正常生产过程中工艺参数4.8.1整个生产过程的关键工艺参数都应该有详细的记录。4.8.2整个生产过程的关键工艺参数应该严格控制。以确保它们存在的意义，保证产品的质量。4.8.3所有偏离关键工艺参数范围的偏差都应该被作为重大偏差进行调查处理。4.8.4非关键工艺参数的范围的偏离，应该将原因彻底查清楚，通过最后产品质量的评估确认它是否应该被列入关键工艺参数。4.8.5如果没有超出相应的参数范围，如果在运行过程中，总是偏离参数的中间值，应该重新对参数的设置范围进行调查和评估，需要调整的时候，应该要有书面的调查结果和处置意见，最后由QA确认后进行调整。4.9.再确认4.9.1关键工艺参数的资格确认应该包含在产品的整个生命周期。4.9.2由于工作经验和知识的增加，同时也有些参数在生产过程中可能会调整，另外外部的