药理学应激反应课件

应激

stress1主要讲述内容概述应激反应的基本表现应激损伤与应激相关疾病2

应激或应激反应学说是1936年由加拿大神经内分泌学家塞里(Selye)首先提出来的。这个学说的主要内容是外界环境和内在环境中一些具有损伤性的生物、物理、化学刺激以及精神或心理上的刺激作用于机体，使机体产生特异性的和非特异性的反应。一概述3(一)概念

stress:机体在各种内外环境因素刺激下出现的非特异性全身反应

应激原（stressor）:各种内外环境因素分为三大类:外环境因素内环境因素

心理社会因素4(二)特性

1普遍性与非特异性为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变躯体:过热\过冷\手术创伤等心理:紧张\恐惧\悲伤等蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统非特异性普遍性5特性2防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fightorflight损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病6特性

3应激原需要有一定的强度与时间一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各种动物的强度和时间可以有明显的不同应激概述(2)7(三)应激性疾病

应激综合征是动物遭受各种不良因素或应激原的刺激时，表现出生长发育缓慢，生产性能和产品质量降低，免疫力下降，严重者引起死亡的一种非特异性反应。各种动物均可发生，常见于家禽、猪和牛。应激或应激反应一词来自物理力学名词，指外力作用于物体时，在物体内部产生的一种应力。生命机体通过极复杂的神经体液机制保持体内生理生化反应的协调和平衡或内在环境的稳定，而动物生存的环境无时不对机体产生影响。精神上或心理上，生物和理化方面的应激原有时干扰机体内环境的平衡，此时通过神经体液调节机制来重建体内的稳态，这些反应即称之为应激或应激反应。8(四)应激原应激原(stressor):引起应激的刺激因素生产中引起应激的因素很多，主要指环境中导致动物处于危难状态的那些因子。

1在集约化养殖业中，影响动物正常生理活动的应激原，如温度变化、电离辐射、精神刺激、过度疲劳、畜舍通风不良及有害气体的蓄积、日粮成分和饲养制度的改变、动物分群、断奶、驱赶、捕捉、运输、剪毛、采血、去势、修蹄、检疫、预防接种等。

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在我国大部分地区，夏季出现持续性的高温天气，动物的热应激反应比较普遍。一般认为，动物最适的环境温度为18℃~24℃，超过32℃即可发病。热应激对家禽的危害最为严重，在产蛋鸡，适宜温度为13℃~27℃，最大饲料效率的温度为27℃~29℃。而在肉鸡最大增长速度的温度为10℃~22℃，最佳饲料效率的温度为27℃。103

猪在保定、运输、配种、兴奋或运动等应激因素的作用下可发生猪肉变性，表现苍白、松软、渗出性猪肉(palesoftexudative，PSE)，干燥、坚硬、色暗的猪肉(dryfirmdark，DFD)和成年猪背肌坏死(backmusclenecrobiosis，BMN)为特征的综合征，与野生动物捕捉性肌病极为相似，瘦肉型、肌肉发达、生长快的品种最为易感。114

吸入麻醉剂(如氟烷、氯仿等)和使用去极化肌松药(如琥珀酰胆碱及α—肾上腺素能的激动剂)也可诱发本病。研究表明该病与遗传有关，导致骨骼肌钙动力的异常，主要是常染色体隐性遗传，已鉴定出多种不同的表现型，其遗传特征在品系甚至群体之间有差异。12考试是否会引起应激？13二应激反应的基本表现应激的神经内分泌反应(机制)应激的细胞体液反应(机制)应激时机体的功能代谢变化14(一)神经内分泌反应(机制1)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统151蓝斑—交感—肾上腺髓质系统

(1)基本组成单元

去甲肾上腺素能神经元及交感—肾上腺髓质系统

上行与杏仁核、海马、边缘系统联系

蓝斑

下行至脊髓侧角

(2)中枢效应①引起兴奋、警觉，甚至紧张、焦虑的情绪反应；②启动HPA轴的兴奋。机制116交感-肾上腺髓质系统共同组成交感肾上腺髓质系统交感神经兴奋节前纤维末梢释放乙酰胆碱嗜铬细胞上的N型受体释放肾上腺素去甲肾上腺素交感神经系统与肾上腺髓质应激时：交感肾上腺髓质系统兴奋(3)外周效应17系统功能防御意义不利影响心脏加快心率,CO↑心肌耗氧↑

增强心肌收缩力增加组织血供血流心\脑\骨骼肌血流↑保证重要器官造成腹腔器官缺血重分布皮肤\腹腔器官\肾↓的血供如诱发应激性溃疡血压外周小血管收缩诱发原发性高血压呼吸支气管平滑肌舒张肺泡通气量↑系统血液血小板数目增加有利于机体血液应激综合征☆

系统黏附聚集增强对抗出血其他对许多激素使机体在更广泛的脂质过氧化有促进作用程度上动员损伤生物膜交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义☆182下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统刺激下丘脑CRH腺垂体ACTH肾上腺皮质糖皮质激素(-)长反馈(-)短反馈正常时系统的调节19PhilipShowalterHench

EdwardCalvinKendall

In1849ThomasAddisonofScotlandin1849discoveredtheconnectionbetweentheadrenalglandsandAddison'sdisease.In1894,anEnglishphysicianraisedhisownson'sbloodpressurebymeansofwateryextractsfromadrenlaglands.

Duringtheearly1930's,EdwardC.Kendallsuccessfullyisolated5differentcompoundsfromtheadrenalcortex.In1936,Thadeus

Reichsteinisolatedasmanyas7substances.OnApril29,1948,KendallproducedafewgramsofcompoundE.PhilipS.HenchjoinedwithKendallatthispoint,andtogethertheydiscoveredthatcompoundEcouldbesuccessfullyusedtotreatpatientswithrheumatoidarthritis.Thewonderdrughadfinallyarrivedanditwaschristened"cortisone"onJuly1,1949.In1950,Kendall,ReichsteinandHenchwereawardedtheNobelPrize.

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1950“fortheirdiscoveriesrelatingtothehormonesoftheadrenalcortex,theirstructureandbiologicaleffects”20下丘脑—垂体—肾上腺皮质激素系统（HPA）基本组成单元下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质

PVN上行与杏仁核、海马、边缘系统联系下行通过与腺垂体和肾上腺皮质联系基本效应中枢效应

①CRH↑ACTH↑GC↑②调节应激时的情绪行为反应

③促进内啡肽的释放

④促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性21应激时GC分泌增加的机制：传入神经大脑皮层及边缘系统N信号下丘脑促垂体区应激刺激腺垂体（--）应激时减弱（--）应激时减弱外周效应----GC↑CRH垂体门脉ACTH释放↑肾上腺皮质分泌皮质醇↑22GC分泌增加的意义(外周效应）:

对物质代谢的影响

促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心\脑)的供应对循环系统的影响增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性,增加心肌收缩力原因:增加受体数量和调节信息传递过程抗炎、抗过敏

抑制许多化学介质\炎性因子的生成\释放和激活,如前列腺素\白三烯\血栓素23不利影响（慢性应激）：过度抑制免疫炎症反应生长发育迟缓抑制促性腺激素释放激素(GnRH)、黄体生成素(LH)的分泌抑制甲状腺激素释放激素(TRH)、促甲状腺激素(TSH)分泌血脂升高，血糖升高24应激时的神经内分泌反应25(二)细胞体液反应(机制2)热休克蛋白(HSP)急性期反应蛋白(AP)261HSP定义:指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,又称为应激蛋白。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。

基本组成：同类型的HSP的基因序列有高度的同源性27

各类型热休克蛋白名称分子量细胞内定位可能的功能HSP110110000胞浆/核热耐受HSP90家族90000HSP90胞浆糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性状态，帮助其转运

Grp94内质网帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族70000HSC70胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位

Grp78内质网帮助新生蛋白质的成熟Grp75线粒体帮助新生蛋白质的移位HSP6060000线粒体帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP20000-30000胞浆/核细胞骨架机动蛋白的调节者HSP1010000线粒体HSP60的辅因子泛素8000胞浆/核辅助蛋白质的非溶酶体降解28HSP增强机体对多种应激原的耐受性与新生的\未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除分子伴娘:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不具功能的最终装配产物的组成成分。功能:HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用：29N端——具有ATP酶活性的高度保守序列

C端——为一相对可变的基质识别序列，与蛋白质的疏

水结构区相结合。诱导和调节正常HSFHSP应激HSFHSFHSFHSE当应激原引起蛋白质结构损伤时HSF:热休克因子;HSE:热休克元件DNAHSP合成302AP定义应激时,由于感染\炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高,这些蛋白质称为AP。伴有AP变化的反应称之为急性期反应。主要构成凝血蛋白纤维蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ、纤溶酶原蛋白酶抑制剂α1-蛋白酶抑制剂、α1-抗糜蛋白酶运输蛋白结合株蛋白、铜蓝蛋白补体C2、C3、C4、C1S、C5其他纤维连接蛋白、α1-酸性糖蛋白31

来源：主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞也可合成。机体对外界刺激的反应时相：急性反应时相：AP的浓度迅速升高为特征之一，是机体启动迅速的防御机制迟缓相（免疫时相）：特征为免疫球蛋白的大量生成共同构成机体对外界的保护性系统32AP的生物学功能：抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤清除异物和坏死组织:C反应蛋白与细胞壁结合激活补体经典途径促进吞噬细胞功能抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放抗感染、抗损伤：补体结合、运输功能33(三)应激时机体的功能代谢变化各系统变化代谢变化高代谢率\糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解,糖异生增加34血浆游离脂肪酸和酮体↑蛋白质分解↑糖异生作用↑葡萄糖利用↓糖原分解↑脂肪分解↑糖异生↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿代谢率↑能量消耗↑应激原垂体肾上腺皮质激素分泌↑交感神经兴奋儿茶酚胺↑胰岛素分泌↓高血糖素分泌↑生长激素分泌↑

1应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化352应激时机体的功能代谢变化（1）中枢神经系统与应激相关的CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海马、下丘脑、蓝斑神经传导、神经递质、神经内分泌的变化蓝斑区：神经元激活，酪氨酸羟化酶活性升高，机体出现紧张、专注程度升高，过度焦虑、害怕、愤怒。HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良好情绪；过度兴奋或不足可出现抑郁、厌食、自杀倾向36（2）免疫系统神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。神经内分泌变化对免疫系统有调控作用：急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，非特异性抗感染的急性期蛋白升高。慢性应激：免疫功能抑制。免疫系统对神经内分泌的调控：病原微生物、抗原等刺激免疫系统激活

抗体、细胞因子、神经内分泌激素37神经内分泌对免疫的调控效应因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体，细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞，T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体，细胞因子生成，NK，巨噬细胞活性CH增强抗体生成，巨噬细胞激活男性素增强淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子生成38免疫细胞产生的神经-内分泌激素免疫细胞生成的激素

T-cellACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1B-cellACTH，内啡肽，GH，IGF-1巨噬细胞ACTH，内啡肽，GH，IGF-1，P物质脾细胞LH，FSH，CRH胸腺细胞CRH，LHRH，AVP，催产素39（3）、心血管系统

HR↑CO↑BP↑血流重分布保证心、脑、骨骼肌的血液供应情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血压、冠心病的发生。机制：a

交感肾（+）持续小动脉收缩BP↑bCRH促进交感神经的活性cGC持续↑血胆固醇↑dGC血管平滑肌C内钠水潴留使平滑肌C对生压素更敏感e

情绪心理应激激活高血压的遗传易感因素40（4）、消化系统⑴慢性应激食欲减退诱发神经厌食症可能CRH的分泌增加有关⑵部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因可能与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高有关

不同的应激原或同样的应激原作用于不同的机体，应激的反应形式有重要的区别和差异。应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋应激性溃疡儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适心理性应激溃疡性结肠炎41（5）、血液系统⑴急性应激

WBC↑、核左移、血小板↑、粘附力↑、纤维蛋白原↑、Ⅴ、Ⅷ、纤溶酶、AT-Ⅲ↑①非特异性抗感染能力和凝血能力增强②促进血栓和DIC的形成⑵慢性应激贫血类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关）42三应激损伤与应激相关疾病(一)全身适应综合征

所谓全身适应综合征（GeneralAdaptationSyndrome，GAS），是Selye于1941年提出的。Selye起初认为应激就是GAS，是机体自稳态受威胁、扰乱（threatenedhomeostasis）后出现的一系列生理和行为的适应性反应（adaptationresponse），并预言存在有“适应性疾病”（adaptationdisease）。当应激原持续作用于机体时，GAS表现为一动态的过程，并可最终导致疾病、甚至死亡。因此，GAS是“非特异的应激反应所导致的各种各样的机体损害和疾病”的总称。43Selye将其分为三期警觉期抵抗期衰竭期全身适应综合征(GAS)定义:一定强度的应激原持续作用于机体后,应激表现为一个动态的相同的非特异的连续过程,最终导致内环境紊乱和疾病。44警觉期(thealarmstage):

防御阶段,以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主,伴有肾上腺皮质激素的增多,有利于机体的fightorflight45抵抗期（theresistancestage）:

抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退(应尽量缩短,去除应激原)，机体的代谢率升高，炎症、免疫反应减弱，胸腺、淋巴组织缩小。在此阶段机体逐渐适应了应激原的作用，新陈代谢趋于正常，同化作用占优势，血液中白细胞和肾上腺皮质激素含量趋于正常，机体的全身性非特异性抵抗力提高到正常水平以上。46衰竭期（theexhaustionstage）

:

肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡,可出现应激相关疾病,导致休克\死亡等表现与惊恐反应相似，但反应程度急剧增加，出现各种营养不良，肾上腺皮质激素含量降低，异化作用重新占主导地位，体重急剧下降，机体各种贮备转竭，新陈代谢出现不可逆的变化，适应能力显著降低，甚至死亡。47(二)突毙综合征猝死型，即运输中的动物受到应激原的强烈刺激如高温。拥挤或惊恐，不表现任何临床病症而突然死亡。有的牛在运输开始后仅2~4h就突然昏迷倒下，呼吸极度困难，全身颤抖，对人为驱赶无任何反应，于10min内死亡。

48神经型患猪表现肌纤维颤动，特别是尾部，背肌和腿肌出现震颤，继而肌颤发展为肌僵硬，使动物步履艰难或卧地不动。患牛则表现高度兴奋，颈静脉怒张，二目圆睁，大声吼叫，常以头抵撞车厢壁，不断磨牙，几分钟后倒下，呼吸浅表，有间歇，有的牛从口鼻喷出粉红色泡沫，很快死亡49(三)应激综合征

目前多数报道的所谓猪应激综合征（porcinestresssyndromes，PSS）都以其肌肉病变征候群为主。但就此概念的科学范围而言，应包括猪的其他应激性病损，如猪的突毙综合症、运输热、胃溃疡等亦都属猪的应激综合征范畴。501猪恶性高温综合征(malignanthype