医学微生物学：21肝炎病毒课件

第21章肝炎病毒

HepatitisVirus第21章肝炎病毒

HepatitisVirus教学大纲掌握肝炎病毒的种类乙型肝炎病毒形态结构、致病性、预防原则熟悉丁型肝炎病毒结构特征及致病特点甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和戊型肝炎病毒传播途径及致病特点教学大纲掌握肝炎病毒指以侵犯人类肝细胞为主，引起肝炎的病毒。肝炎病毒指以侵犯人类肝细胞为主，引起肝炎的病毒。病毒性肝炎的临床特征

乏力食欲减退恶心、呕吐肝肿大肝功能损害黄疸病毒性肝炎的临床特征

乏力肝炎病毒的类型病毒病毒科核酸类型传播方式HAV小RNA病毒+ssRNA粪-口HBV嗜肝DNA病毒dsDNA输血HCV黄病毒+ssRNA输血HDV——-ssRNA输血HEV杯状病毒+ssRNA粪-口HFV————粪-口HGV黄病毒+ssRNA输血TTV细小病毒-ssDNA输血肝炎病毒的类型病毒病毒科肝炎病毒特点种类多：目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。危害大：病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病，导致肝癌、肝硬化。肝炎病毒特点肝炎病毒的传播方式1、粪-口：HAV、HEV、HFV（流行性）2、输血、垂直：HBV、HCV、HDV、

HGV、TTV（散发性）肝炎病毒的传播方式1、粪-口：HAV、HEV、HFV（流行性

甲型肝炎病毒：甲型肝炎的病原体

甲型肝炎特点：世界性急性传染病年发病数超过200万

1973年Feinstone首次从病人粪便中发现了HAV第一节甲型肝炎病毒

（hepatitisAvirus,HAV）第一节甲型肝炎病毒

（hepatitisAvirusHAV的电镜照片Feinstone（1973年）HAV的电镜照片Feinstone医学微生物学：21肝炎病毒课件一、HAV的生物学性状属小RNA病毒科，无包膜球形病毒，27nm，

20面立体对称衣壳：由VP1~4组成核心：+ssRNA衣壳特异性抗原：HAV-Ag1.形态结构一、HAV的生物学性状属小RNA病毒科，无包膜球形病毒，27HAV的结构HAV的结构基因组长度：7.5kb编码区只有一个开放读码框架（ORF）

分为P1、P2、P3功能区

P1区编码VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3区编码RNA多聚酶、蛋白酶等非结构蛋白

HAV基因组基因组长度：7.5kbHAV基因组PP2.培养特性易感动物：黑猩猩、绒猴----疫苗、药物研究允许性细胞：人和猴肝、肾细胞----增殖较慢，无CPE2.培养特性3.HAV的抵抗力抵抗力：较强比肠道病毒更耐热，60℃4h不被灭活在污水、海水及食品中可存活数月或更久

耐受：胆汁、乙醚等脂溶剂

耐酸：在pH3的酸性环境中稳定

怕：过氧乙酸、甲醛、紫外线、100℃5min，可破坏其传染性

3.HAV的抵抗力二、HAV的致病性传染源：甲肝患者或隐性感染者传播途径：粪－口途径通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播常造成散发性流行或大面积流行毛蚶中存活数月：1988年上海甲肝大流行潜伏期：15~50d，潜伏期末传染性最强易感人群：儿童青少年（多为隐性感染）二、HAV的致病性传染源：甲肝患者或隐性感染者毛蚶毛蚶HAV的致病机制粪－口途径传播口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与局部淋巴结中大量增殖入血形成病毒血症肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外HAV的致病机制粪－口途径传播口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与医学微生物学：21肝炎病毒课件

病理性免疫反应早期：NK细胞的杀伤作用中晚期：CTL杀伤IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达HLA，HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。

致病与免疫机制肝细胞溶解致病与免疫机制肝细胞溶解常见症状隐性感染常见，显性感染少见

多表现为急性甲型肝炎流感样症状厌食、恶心、腹痛、乏力黄疸（眼部及皮肤呈黄色）尿黄常见症状隐性感染常见，显性感染少见黄疸黄疸三、免疫性预后好，获得持久免疫力HAV抗原抗体系统：即HAV

Ag和抗-HAV显性感染、隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV抗-HAV

IgM阳性是甲肝的确诊依据抗-HAVIgM

发病后1周达高峰，维持2月后逐渐下降抗-HAVIgG

可存在多年------保护作用

三、免疫性预后好，获得持久免疫力医学微生物学：21肝炎病毒课件四、微生物学检查诊断：感染早期可检测血清中的抗-HAVIgM流行病学调查：可检测抗-HAVIgG已接种甲肝疫苗者：检测中和抗体-HAV抗体直接检测：抗原或病毒RNA四、微生物学检查诊断：感染早期可检测血清中的抗-HAVIg五、甲肝的防治1、控制传染源

隔离治疗急性期病人所有废弃物及日常用水均需严格消毒2、切断传播途径养成良好的卫生饮食习惯水产品不宜生吃水果蔬菜要洗干净五、甲肝的防治1、控制传染源保护易感人群：免疫预防减毒活疫苗（H2，L-A-1株）或灭活疫苗免疫预防对象：未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者

保护易感人群：免疫预防第五节戊型肝炎病毒（HEV）球形，直径27～34nm，无包膜+ssRNA，3个ORF一个血清型一、生物学性状第五节戊型肝炎病毒（HEV）球形，直径27～34nm，二、致病性及免疫性1、传播途径粪－口途径，肝细胞内增殖，随胆汁经粪便排出体外2、致病性：

1）对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用

2）多表现为急性戊型肝炎

3）易感人群：青壮年，孕妇感染常致流产（病死率10~20%)二、致病性及免疫性1、传播途径戊型肝炎的特点

与甲型肝炎相比，患者症状重，病程长，病死率较高。

易感人群：青壮年，尤其是孕妇

流行性戊肝多发生在雨季和洪水后

传染性强：潜伏末期

尚末发现有2次发病者。戊型肝炎的特点与甲型肝炎相比，患者症状重，病程长，病死率较三、微生物学检查及预防检测HEV：电镜检测抗-HEVIgM——诊断HEVRNA预防与甲肝类似疫苗：目前尚无。研制中三、微生物学检查及预防检测HEV：电镜第二节乙型肝炎病毒（HBV)HepatitisBvirusHBV属于嗜肝DNA病毒科正嗜肝病毒属

HBV在世界范围内传播临床表现多样：急性肝炎、慢性肝炎，部分可转为肝硬化、肝癌第二节乙型肝炎病毒（HBV)HepatitisB医学微生物学：21肝炎病毒课件HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生问题：全球3.5亿人携带HBV我国为高流行区感染率50%-60%

HBsAg携带率8%-10%

慢性乙肝病人1000万80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关

HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共一、HBV生物学性状1、形态与结构（3种形态）大球形颗粒小球形颗粒管型颗粒一、HBV生物学性状1、形态与结构（3种形态）电镜下的HBV电镜下的HBVHepatitisBvirus,color-enhancedelectronmicroscopeimage,120,000´magnification

HepatitisBvirus,color-enhan大球形颗粒：Dane颗粒，结构完整的乙肝病毒颗

粒，具有感染性1、外衣壳=包膜(脂质双层+蛋白质)

含乙肝表面抗原（HBsAg）、

PreS1、PreS2等

2、内衣壳=核衣壳

含乙肝核心抗原（HBcAg）

乙肝e抗原（HBeAg）

3、核心：DNA及DNA多聚酶(具逆转录酶和RNA酶H活性)大球形颗粒：Dane颗粒，结构完整的乙肝病毒颗

2）HBV的小球形颗粒不含DNA及酶类中空颗粒过剩的HBsAg无感染性2）HBV的小球形颗粒不含DNA及酶类3）HBV的管形颗粒小球形颗粒串联形成3）HBV的管形颗粒小球形颗粒串联形成

HBV

:Structure包膜核衣壳基因组DNAHBsAg脂质双层HBeAgHBcAgHBV:Structure包膜核衣壳基因组DNAHBs医学微生物学：21肝炎病毒课件2、HBV的基因组结构3.2Kb不完全双链环状DNA，负链含4个开放读码框架（ORF），即P、S、C、X

正链（短链）dsDNA负链（长链）2、HBV的基因组结构3.2Kb不完全双链环状DNA，负链含HBV基因结构（dsDNA）正链负链

S区Sgene编码HBsAgpreS1、preS2genepreS1、preS2AgC区Cgene,preC编码HBcAg和HBeAg

P区polymerase最长编码DNA多聚酶

X区编码HBxAg（肝癌有关）HBV基因结构（dsDNA）正链

DNARNADNA转录逆转录

HBV的复制方式很特殊，在复制过程中有逆转录过程，与逆转录病毒相似，逆转录后的DNA可整合至宿主细胞的染色体

3.HBV的复制DNARNA3.5KbmRNA:编码HBcAg,HBeAg,DNA聚合酶复制模板--前基因组RNA2.4KbmRNA:编码S蛋白2.1KbmRNA:编码S1和S2蛋白0.8KbmRNA:编码X蛋白HBV复制周期3.5KbmRNA:编码HBcAg,HBeAg,DNHBV复制周期HBV复制周期4.HBV的其它生物学性状培养：难培养黑猩猩动物模型、鸭动物模型病毒DNA转染的细胞可表达相应抗原，甚至能产生Dane颗粒抵抗力：强，强于HAV

耐受：70％乙醇、低温、干燥、紫外线、乙醚等敏感：过氧乙酸、次氯酸钠、环氧乙烷、100℃10min、高压灭菌4.HBV的其它生物学性状培养：难培养5.HBV的抗原组成外衣壳抗原表面抗原HBsAg

前S1抗原前S2抗原

内衣壳抗原核心抗原HBcAge抗原HBeAg5.HBV的抗原组成1）表面抗原HBsAg存在于三型颗粒中分亚型（a,d/y,w/r）：adrHBV感染的主要标志，大量存在感染者血液中有免疫原性，疫苗主要成分：-----中和Ab（HBsAb），是乙肝恢复标志PreS1、PreS2有吸附肝细胞的表位，抗原性更强：抗-PreS1和抗-PreS21）表面抗原HBsAg存在于三型颗粒中2）核心抗原HBcAg存在于Dane颗粒核衣壳表面----不易在血液中检出：内衣壳表面，被HBsAg覆盖感染的肝细胞表面存在，引起Tc杀伤靶细胞。抗原性强，刺激机体产生抗HBc（IgM、IgG）：抗-HBcIgM（＋）：表明病毒在复制抗HBcIgG:血清中长期存在，无保护性2）核心抗原HBcAg存在于Dane颗粒核衣壳表面抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒3）e抗原--HBeAgPreC和C基因编码可溶性蛋白质：游离存在于血液中为病毒复制及强传染性的指标：其消长与病毒体及DNA多聚酶的消长基本一致产生抗-HBe：是预后良好的征象（PreC基因变异者除外-------不转录HBeAg，抗-HBe阳性，仍然大量复制）

3）e抗原--HBeAgPreC和C基因编码二、HBV致病性1、流行病学：传染源：患者或无症状HBV携带者传播途径：血液及血制品母婴传播：胎盘，产道，哺乳性接触传播：体液易感人群：普遍易感二、HBV致病性1、流行病学：传播途径传播途径2、HBV的致病机制（尚未完全清楚）

免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因。直接损害不明显，主要是免疫性病理损伤体液免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应免疫耐受与慢性肝炎2、HBV的致病机制（尚未完全清楚）免疫病理反应以及(1).体液免疫及其介导的免疫病理反应HBsAg机体Bcell抗体Ag-Ab复合物HBeAg肝外组织：肾小球关节囊等III型超敏反应肾炎

关节炎栓塞毛细管

肝C坏死重症肝炎沉积(1).体液免疫及其介导的免疫病理反应HBsAg(1).

体液免疫介导的病理损害

HBV机体肝C破坏表面结构脂蛋白(LSP)

（liverspecificprotein）Bcell

Ab+补体

肝C破裂肝炎

(II型)暴露肝细胞HBVLSP肝细胞LSP(1).体液免疫介导的病理损害HBV机体(2).细胞免疫及其介导的免疫病理反应

HBcAg机体T致敏T细胞LSP病程转归与机体免疫应答强弱有关CTL直接杀伤；凋亡清除HBV肝C损伤Th

炎性因子肝C损伤肝炎肝细胞LSPHBcAg(2).细胞免疫及其介导的免疫病理反应HBcAgHBV免疫耐受产生的条件：

1)

幼龄感染HBV，免疫系统尚未发育成熟；

2)PreC基因变异：PreC基因不能转译出完整的HBeAg，免疫逃逸；3)机体免疫力低下等；

机体不能有效地清除病毒，导致HBV持续性感染

(3).免疫耐受与慢性肝炎HBV免疫耐受产生的条件：(3).免疫耐受与慢性肝炎HBxAg可激活癌基因，是致癌的启动因子证据：乙肝患者和携带者患癌率比正常人高217倍肝癌组织检测有HBV的DNA整合动物模型(4)HBV与原发性肝癌HBxAg可激活癌基因，是致癌的启动因子(4)HBV与原发临床表现多样性急性肝炎：受感染细胞少，免疫应答正常重症肝炎：受感染细胞多，免疫应答过强慢性肝炎：机体免疫力低下肝硬化无症状病毒携带者：免疫耐受临床表现多样性急性肝炎：受感染细胞少，免疫应答正常三、微生物学检查检测血清标志物：HBV抗原、抗体检测：ELISAHBV-DNA检测：PCR，q-PCR三、微生物学检查1、抗原抗体检测（乙肝五项）ELISA法----目前临床诊断乙肝最常用方法HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc（HBcAg）1、抗原抗体检测（乙肝五项）ELISA法----目前乙肝病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc结果分析IgMIgG＋—————HBV携带者或感染者＋＋——＋—

急性或慢性乙肝，或无症状携带者(传染性强”大三阳”)＋——＋—＋急性感染趋向恢复或慢性乙肝（”小三阳”）＋＋——＋＋急性或慢性乙肝或无症状携带者——＋

＋—＋既往感染恢复期—————＋既往感染——＋———既往感染或接种过疫苗乙肝病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAgSymptomsHBeAganti-HBeTotalanti-HBcIgManti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100

AcuteHepatitisBVirusInfectionwith

Recovery

TypicalSerologicCourse

WeeksafterExposureTitreSymptomsHBeAganti-HBeTotalantHBV抗原抗体检测用途诊断HBV感染者及乙型肝炎，也可判断预后及疗效；筛选献血员；人群HBV感染及流行病学调查；检测乙肝疫苗接种效果。HBV抗原抗体检测用途诊断HBV感染者及乙型肝炎，也可判断四、防治原则控制传染源，切断传播途径人工自动免疫：疫苗（血源性、基因工程)人工被动免疫：高危人群：高效价人血清球蛋白（HBIg）四、防治原则控制传染源，切断传播途径无特效疗法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韦（famciclovir）

有一定疗效单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

2、治疗无特效疗法2、治疗第3节丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus）第3节丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus）1989年命名，属于黄病毒科丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus）1989年一、HCV的生物学性状1、形态结构黄病毒科，50nm，球形，有包膜，肝细胞内复制。＋ssRNA，9.5kb，6个基因型。一、HCV的生物学性状1、形态结构医学微生物学：21肝炎病毒课件

包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，感染易于慢性化。HCV基因组包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，感染二、HCV的致病性与免疫性1、流行病学：传播途径：类似HBV，血液传播为主2、致病性：病理性免疫损伤引起输血后慢性肝炎、肝硬化、肝癌。肝内淋巴细胞浸润，肝细胞坏死3、临床表现：隐性感染者和慢性丙肝者多见4、免疫力：不牢固二、HCV的致病性与免疫性1、流行病学：HCV传播途径HCV传播途径丙型肝炎的特点我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高易慢性化：易感人群感染HCV后，慢性化比例高达50%以上乙肝患者容易重叠HCV感染丙型肝炎的特点我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%三、HCV微生物学检查与防治检查病毒RNA：血液中含量很少检测抗HCV：献血员筛选因HCV易发生变异，目前尚无可用疫苗三、HCV微生物学检查与防治检查病毒RNA：血液中含量很少

缺乏有效疫苗

缺乏特效药物

最常用的药物IFN-α主要预防措施

筛选供血员控制血制品四、防治原则缺乏有效疫苗四、防治原则第四节丁型肝炎病毒（HDV）一、生物学性状

HBV患者细胞核内发现，又称抗原球形颗粒核心：-ssRNA、HDAgHBsAg构成外衣壳

是缺陷病毒抗原RNAHBsAg第四节丁型肝炎病毒（HDV）一、生物学性状抗原RN二、致病性与免疫性1、感染方式：同时感染(coinfection)

：HDV/HBV同时发生

重迭感染(superinfection)：慢性HBV携带者发生急性HDV感染2、流行病学：

我国丁肝感染率在1.6%-5%，西南地区感染率高二、致病性与免疫性1、感染方式：医学微生物学：21肝炎病毒课件三、微生物学检查及预防1、诊断：抗-HDV：持续高滴度，是慢性HDV感染的主要血清学标志。HDAg：HDV感染的证据，但维持时间短。HDV-RNA2、预防：患者隔离至肝功能正常，或HBsAg阴转。接种乙肝疫苗，可预防HDV感染三、微生物学检查及预防1、诊断：

HAV

HBV

HCV

HDVHEV核酸类型+ssRNADNA+ssRNA-ssRNA+ssRNA传播途径粪－口血液、垂直、性接触同乙肝同乙肝粪－口高发年龄儿童成人、儿童成人成人青壮年慢性化及癌变危险无