美沙拉秦的合成

美沙拉秦的合成一、美沙拉秦的概述英文名称：5-Aminosalicylicacid其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、 2-羟基-5-氨基苯甲酸；3-羧基-4-羟基苯胺；间氨基水杨酸；5-氨基-2-羟基苯甲酸化学结构：分子式：C7H7NO3分子量：153.14CAS登记号：[89-57-6]化学性质：白色全粉红色结品，熔点约280°C（分解）。溶于盐酸，略溶于热水，微浴于冷水或乙醇。用途：抗结肠炎药。为抗慢性结肠炎药抑氮磺毗啶（SASP）的活性成分。疗效与SASP相同，适用于因副作用和变态反应而不能使用SASP的患者，国外己广泛用于治疗溃疡性结肠炎。又为抗结核药。主要用于溃疡性结肠炎，是治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的首选药物，为抗慢性结肠炎柳氮磺毗啶（SASP）的活性成分，适用于因副作用和变态反应而不能使用柳氮磺毗啶的患者。抗结肠炎药大多数病人应用本品后无柳氮磺胺毗啶的副作用，少数人有头痛、腹痛、腹泻、恶心发生。由于本品在肠道内释放，故不能与乳果糖 （半乳糖苷果糖）以及能使pH值降低的药物共用；肾功能不全者不宜使用，老年人慎用。药物毒理：根据临床结果，美沙拉秦经口服和直肠给药的治疗价值是因其与炎性肠道组织的直接局部作用，并不是因其通过全身吸收而产生药理作用。炎性肠道疾病患者的炎性肠道组织出现白细胞移行加快、异常细胞因子产生加快、花生四烯酸代谢物的产生加快，特别是白三烯B4及自由基形成加快。美沙拉秦具有体内和体外药理作用，可抑制白细胞的趋化作用、降低细胞因子和白三烯的产生及清除自由基。用法与用量：成人•常规剂量•口服给药1、溃疡性结肠炎：（1）急性发作，每次1g，每日4次。（2）维持治疗，每次0.5g，每日3次。2、Crohn病：每次1g，每日4次。・直肠给药•每次1粒栓剂，每日1-2次。儿童•常规剂量•口服给药对于2岁以上儿童，每日20-30mg/kg，分次给药3002

二、 目的与要求1、 掌握硝化、还原反应原理。2、 熟悉硝化、还原反应的基本操作技能。3、 了解水杨酸类抗炎药的构效关系。三、 实验原理HOOCHOOCHOOCHOHNO.3H2SO4HOHOOCHOOCHOOCHOHNO.3H2SO4HONO2Na?S2O4NH3四、仪器和试剂冷凝管、温度计、滴液漏斗、三口瓶、电磁搅拌器、烧杯、量筒名称性状分子量密度g/ml熔点八、、/C沸点八、、/C规格用量摩尔数摩尔比水杨酸白色结品性粉末138.121.44158211CP7.0g0.052.0浓硝酸无色液体63.011.526-42120.5CP6.0ml0.1455.8冰醋酸无色透明液体60.051.04916.297.4CP1.5ml0.0251.05-硝基2羟基苯甲酸淡黄色结品183.121.65228230--自制2g0.0111保险粉白色结品粉末174.112.133001390CP3g0.0171.54五、实验方法（一）5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备（硝化）在装有冷凝器（附有空气导管和碱池吸收）、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶中，加入水杨酸7.0g、水15ml、冰醋酸1.5ml，电磁搅拌下，升温至50°C时滴加0.5ml浓硝酸，升温至70°。时，继续缓缓滴加剩余的5.5ml浓硝酸，保持反应温度在70-80C，滴毕，继续保温反应1h。稍冷，倒入75ml冰水中，放置1h。抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入75ml水加热至全部溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结品,mp227-230°C.三口瓶中加入水杨酸7.0g、水三口瓶中加入水杨酸7.0g、水15ml、冰醋酸1.5ml电磁搅拌

升温至50C滴加0.5ml浓硝酸升温至70C滴加剩余的5.5ml滴加剩余的5.5ml浓硝酸70-80C，滴毕，继续保温反应1h ►抽滤，用水洗涤，得粗品抽滤，用水洗涤，得粗品75ml冰水中， 放置1h将粗品加入75ml水加热至全部溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结品（二）美沙拉秦的合成（还原）在三颈瓶中加入5-硝基-2-羟基苯甲酸2g，水20ml，加热至沸腾，得橙色悬浊液。然后一勺勺缓慢添加保险粉3g，5分钟加完。沸腾一小时后，冷却，用醋酸（约10ml）调pH=7，然后改稀硫酸调pH=1，有大量固体析出。用Na2CO3水溶液调pH=3，液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品，mp274C（dec）。在三颈瓶中加入5-硝基_2—羟基苯甲酸2g，加热至沸腾，得橙色悬浊液 一勺勺缓慢添加保险粉3g，5分钟加完水20ml沸腾一小时 ►冷却用醋酸（约10ml）调pH=7，然后改稀硫酸调pH=1，有大量固体析出 ►用Na2CO3水溶液调pH-3，液面上y一层灰白色固体抽滤，水洗，干燥，得粗 品注释：1、 硝化反应是放热反应，滴加醋酸时，滴加速度套尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在70-80°C。2、 热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应尽可能快，以避免产物在漏斗上析出。3、 在5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备时，如果未全溶，再加入少许水。六、讨论1、写出硝化反应机理答：硝化反应需要浓硝酸和浓硫酸组成的混酸作硝化试剂，农历算在反应中并不是起脱水剂的作用，而是与浓硝酸反应生成硝基正离子（+NO），其反应如下： 水杨酸类抗炎药的构效关系。答：1）水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。2）若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。3 水杨酸类抗炎药的构效关系。答：1）水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。2）若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。3） 分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。4） 水杨酸苯环的5位引入芳环，可使其抗炎活性增加。 加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。 为什么要控制反应温度？答：反应温度大于70C时，会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其它杂质，影响产品质量。因此需注意严格控制反应温度。 水杨酸能消化反应生成5-硝基水杨酸吗？为什么只在第5个C上硝化而其它苯环上的C上的H不被取代呢？答：水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸。因为取代基上的定位效应，H?Sa+HONC&=^H2（）—NO2+HS（XH26—NO3=^HaO++NO2h2o+h2so4^^h3o^+hso；总反应2H2SO4+HONO2^—H3cr+Na+2HSO；硝基正离子就是硝化反应的亲电试剂，它首先进攻苯环生成a络合物，然后b络合物失去H+,生成硝基苯。这与取代基的定位规则有关：-COOH是钝化基（在间位上反应），-OH是活化基（在邻位或对位上反应），故水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸。6、如何控制硝化反应条件？答：一、振荡由于苯不溶于混酸,反应只能在界面处发生。振荡可以增加反应物分子间的碰撞机会。在条件许可的情况下，尽可能地连续振荡，使苯与混酸充分接触，充分反应。二、控制好反应温度苯的硝化，正反应为放热反应。降低温度，能使反应向生成硝基苯的方向移动，提高硝基苯的产率，副反应也减少，但反应速度减慢。7、硝基的还原还可以采用那些还原方法？答：1）用金属加盐酸还原，常用金属是锌、铁等，适合对酸稳定的化合物；2） 用催化氢化，除了你提到的催化剂，还有Pt、Ni等催化剂，温和还原的话（室温稍加压）可以只还原硝基；3） 氢化锂铝，这是比较强的还原剂，除了双键三键之外全部还原。以上均还原为氨基。以下是硝基苯的一些特征还原反应：4） 用锌在弱酸性条件下还原为苯基羟胺；5） 用锌在碱性条件下还原，水溶液得偶氮苯，醇溶液得氢化偶氮苯。七、改进方案（一）1、反应方程式如下:反应分两步进行：第一步以苯胺为原料经重氮化偶联反应合成了中间产物5一苯基偶氮水杨酸，第二步采用连二亚硫酸钠为还原剂进一步将中间产物还原成美沙拉秦，反应收率59.3%（质量分数），产品纯度可达98%以上。2、改进优势：苯基偶氮还原二步法合成了美沙拉秦。低温下苯胺与稍过量的盐酸、亚硝酸钠发生重氮化反应生成氯化重氮苯，所得溶液继续与水杨酸在 pH=8时偶合得到中间产物5一苯基偶氮水杨酸钠。第二步以连二亚硫酸钠为还原剂进一步将5一苯基偶氮水杨酸钠还原为目标产物美沙拉秦。反应收率59.3%，产品纯度可达98%（质量分数）。该合成路线操作简便，产品收率高，具有一定的开发应用价值。(二)混酸法改进美沙拉嗪的合成1、反应方程式如下：2、 实验部分5-硝基水杨酸的制备水杨酸13.8kg(100mol)悬浮于7L水中，65°C搅拌下慢慢滴加已配好并经冰水浴冷却的混酸(20L浓HS^:14.5L(200mol)浓HNO^,保温反应2h,冷至室温,过滤，滤渣水洗2次,得浅黄色固体(2),mp2273〜230C。(2) 美沙拉嗪的合成25L水加热至60C以上,加入17L浓HCl和4.5kg铁粉，加热至沸，将上述制得的5-硝基水扬酸与9.5kg铁粉交替投入，保温反应2h。降至室温,过滤,滤液加入40%NaOH调节pH至碱性,过滤,滤液再加热至80C,加入保险粉至溶液完全褪色(约2.5kg保险粉)，过滤，冷却后加40%硫酸至呈弱酸性(pH=2-3),过滤，干燥得浅灰色固体。将上述粗品溶于40L水和36L36%HCl中，加入活性炭，加热至沸，热滤,冷却全室温，搅拌下滴加15%氨水至pH2〜3,过滤,用冰水洗涤，干燥得灰白色固体5.9kg,熔点278.2〜279.80°C。3、 改进优势：采用水杨酸与硝酸的摩尔比为 1：2，反应时间为2h和反应温度为65C的硝化反应工艺条件进行制备，条件温和，易于控制；反应温度大于70C时,会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其它杂质，影响产品质量。故此，需注意严格控制反应温度；5-硝基水杨酸与水杨酸通过溶于水中，加热至沸，热滤分离。我们在实验中观察到，两种化合物在热水中的溶解度相差不大，此处分离会造成5-硝基水杨酸损失过大，又鉴于水杨酸对5-硝基水杨酸的还原反应无影响,故可不经提纯，硝化后产物直接还原；本工艺路线产生的杂质均可通过冷水洗脱