表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应-中国临床治疗共识

表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反响中国临床治疗共识(第三稿)2021年3月2日王洁北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院

表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反响中国临床治疗共识(草案)

概述EGFRIs在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等实体瘤治疗中发挥重要作用。但此类药物的应用普遍伴有不同程度皮肤不良反响EGFRIs相关皮肤不良反响可能干扰正常治疗、影响患者生活质量及疗效。故在不改变EGFRIs治疗前提下，有效控制皮肤不良反响具有重要意义目前缺乏探索EGFRIs相关皮肤不良反响治疗选择的临床对照研究结果，循证医学证据有限，以下的治疗策略主要基于专家共识共识内容EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防EGFRIs相关皮肤不良反响的病因EGFRTKIskintoxicities–机制LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–12EGFRIs相关皮肤不良反响的机制相关皮肤不良反响的发生机制尚未完全明确通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因EGFR在表皮中起着重要作用:刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及枯燥病的形成LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–12EGFRIs相关皮肤不良反响的病理学表现EGFRIs相关皮肤不良反响的病理学表现LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–12EGFRIs相关皮肤不良反响的病理学表现LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–12共识内容EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防EGFRIs相关皮肤不良反响的临床表现EGFRIs相关的皮肤不良反响的临床表现及发生率MonTuesWedThurFriSatSun12345678910111213141516171819202122232425262728293031

EGFR抑制剂相关皮疹通常在治疗开始后的7–10天出现可以自愈和再现STOP可逆的，并随治疗中止而消失皮疹开展的进程0－1周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍1－3周丘疹脓疱样皮疹3－5周皮疹结痂5－8周红斑，毛细血管扩张症皮疹的临床表现EGFRIs相关的皮肤不良反响的临床表现及发生率Erbitux治疗后的甲沟炎甲沟炎的临床表现Iressa治疗后的甲沟炎EGFRIs相关的皮肤不良反响的临床表现及发生率毛发的毒性临床表现EGFRIs相关的皮肤不良反响的临床表现及发生率皮肤枯燥的临床表现EGFRIs相关皮肤不良反响的发生率ClinicalLungCancer,Vol.8,Suppl.1,S7-S14,2006EGFRIs相关皮肤不良反响的发生率〔肺癌〕EGFR-TKI相关皮肤不良反响发生率%

各级〔3/4度〕特罗凯吉非替尼II期临床BR21(n＝485)TRUST中国(n=360)ISEL(n=1126)中国(n=159)皮疹67(2)76(9)86(4)36.7(1.6)44皮肤干燥35(2)11.4(0)6.9皮肤瘙痒35(4)7.2(0.2)15.7共识内容EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防EGFRIs相关皮肤不良反响分级

—NCI-CTCAE标准(3.0版)局限于头面和上躯干部几乎无主观病症对日常生活无影响无继发感染范围比较广泛

主观病症轻对日常生活有轻微的影响无继发感染的征象范围广泛主观病症严重对日常生活影响较大有继发感染的可能Grade1Grade2Grade3/4LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21中度轻度重度痤疮样皮疹的分级分级共识内容EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防治疗病人教育：皮肤毒性与生存的关系药物治疗：局部、全身剂量调整与停药病人教育加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反响合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系*协同家属给予患者各方面的支持指导患者采取正确的预防措施证据级别：专家共识推荐级别：专家共识*证据级别：III

推荐级别：专家共识皮疹与疗效、生存的相关性皮疹的严重程度同疗效正相关皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者BR21和TRUST试验均证实了在EGFR-TKI中，特罗凯有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信号特罗凯II期临床试验:皮疹与生存相关SurvivaldistributionfunctionTime(月)Grade2/3(n=17)Grade1(n=26)Norash(n=14)

0 5 10 15 20 25 301.000.750.500.250*vsnorashJClinOncol2004;22:3238–47BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系除去入组试验28日内死亡的患者两者间相互关系数据源自多变量分析生存概率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)0度(n=86)中位:3.3个月1度(n=135)中位:7.1个月2+度(n=223)中位:11.1个月级别HR95%CIp值2+vs00.290.22–0.38<0.0011vs00.410.31–0.55<0.0012+vs10.700.54–0.900.005

WackerB,etal.ClinCancerRes2007;13:3913–21TRUST台湾地区PFS:无皮疹/1度皮疹vs≥2度皮疹*中位无进展生存≥2度皮疹:36.0

周无皮疹/1度皮疹：

18.0周(p<0.0001)*populationsare11.94%and17.95%censored,respectivelyTarcevaplusgemcitabinephaseIIIstudyinpancreaticcancer:survivalbygradeofrashHazardratio(rash)=0.71,p<0.0001SurvivalprobabilityTime(months)

0 5 10 15 204311161-yearsurvival10.515.755.29Mediansurvival(months)Grade>2(n=103)Grade1(n=108)Grade0(n=79)Grade0Grade1Grade>2

NCIC-CTGanalysis

MooreM,etal.JClinOncol2005;23(Suppl.16PtI):1s(Abs.1)皮疹与生存获益:西妥昔单抗

SaltzL,etal.ProcASCO2003;22;204(Abs.817)20181614121086420中位生存期(月)p=0.0001*p=0.06*p=0.004*p=0.004*CRC(伊立替康)

(n=120)CRC(单药)

(n=57)HNSCC(顺铂)

(n=79)Pancreatic(吉西他滨)

(n=41)NorashGrade2Grade1Grade3*Log-rankp-value

CRC=colorectalcancerEGFRIs相关皮肤不良反响的推荐治疗标准证据级别：专家共识推荐级别：专家共识ororEGFRIs相关皮肤不良反响的推荐治疗标准证据级别：专家共识推荐级别：专家共识证据级别：专家共识推荐级别：专家共识EGFRIs相关皮肤不良反响的推荐治疗标准甲沟炎的推荐治疗标准证据级别：专家共识推荐级别：专家共识对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处理一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡足/手，百多邦、环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日1~2次；若症状无缓解，给予美满霉素100mgBid或头孢呋辛（西力欣）250mgBid口服；严重者可外科拔甲治疗。有关EGFRIs减量或停药的专家建议EGFRIs减量或停药须作为III度皮肤不良反响治疗失败后的最后选择，只有皮肤反响持续2-4周仍无法消除时才中断治疗EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间局部患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药证据级别：专家共识推荐级别：专家共识共识内容EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防

合理的预防性措施是控制EGFRIs皮肤不良反响的重要步骤:嘱患者注意避光，靶向药物多有光敏反响，尤其是小分子抑制剂每天要保持身体的清洁及枯燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露建议使用SPF>15的广谱防晒用品假设患者出现皮疹，那么按以下共识进行处理预防及教育证据级别：专家共识