从ESC-ESH 2007高血压指南看联合治疗

从ESC-ESH2007高血压指南看联合治疗吴学思2008年8月中国1998年260万人死于心脑血管疾病每13秒钟死亡1人血压每升高20/10mmHg,心血管死亡风险加倍**个体年龄40-69岁,最低血压BP115/75mmHg.LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903-1913.CV

死亡风险收缩压/舒张压(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105降压治疗的益处收缩压降低10~12mmHg或舒张压降低5~6mmHg目前公认的降压目标一般<140/90mmHg老年人<150/90mmHg糖尿病<130/80mmHg高血压控制率（％）加拿大16.0USA27.4苏格兰17.5英格兰9.0法国27.0西班牙15.5萨伊2.5意大利23.4印度9.0澳大利亚7.0德国22.5芬兰20.5JNC-VIArchInternMed.1997;157：2413-2446.Burtetal.Hypertension.1995;26:60-69.ManciaGetal.EurHeartJ.1999;(supplL):L14-L19.PnmatestaPetal.Hypertension.2001;38:827-832中国

6%中国居民营养与健康现状调查--中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局；2004年10月12日世界各国高血压控制率均不乐观中国高血压治疗现状仍不容乐观★我国最新调查显示：高血压患者1.6亿，知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率仅为6％，94％的患者未得到控制3。11ExecutiveSummary.The14thmeetingoftheEuropeanSocietyofHypertension(ESH),June14,2004,Pairs,France22

CardiovascularDiseases-PreventionandControl,WHO,2001-200333中国居民营养与健康现状调查，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国科学技术部，中华人民共和国国家统计局，2004年10月12日★全球有6亿人口受到高血压的侵害（WHO）21991年与2002年中国居民高血压发病率、知晓率和治疗率3降压治疗与心血管危险控制的基本观点长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率降压治疗的益处主要来自血压降低

获益大小受患者心血管危险程度,血压控制目标水平,治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响2007年欧洲高血压指南

总心血管危险长时间以来，高血压指南总是将目光集中在血压数值，并将它作为决定治疗需要和方法的唯一而主要的参考仅有少部分高血压患者仅仅是血压升高在血压升高的严重性和血脂、血糖等代谢异常之间存在密切联系GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.绝大多数高血压病患者存在代谢异常危险因子和亚临床的器官损害高血压与这些因素的同时存在并相互影响共同构成总心血管危险总心血管危险的危害比各种单个危险因素危害的总和更大总心血管危险应作为药物治疗开始的血压阈值、降压目标和联合用药等治疗策略的一个重要依据ProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.2002;360:1903-1913舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)缺血性心脏病死亡率50-5960-6970-7980-89年龄相关风险(Y)40-492561286432168421012014016018050-5960-6970-7980-89年龄相关风险(Y)40-4925612864321684210809010011070血压降低：缺血性心脏病风险降低缺血性心脏病死亡率与2003年相比，2007版

《欧洲高血压防治指南》的显著变化GiuseppeMancia教授指南工作组主席GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.在传统由测量血压数值指导高血压治疗策略的基础上，强调判断总心血管风险的程度开始降压治疗的阈值和目标血压有了新的标准，高危人群的目标血压是<130/80mmHg年龄是决定心血管风险的重要参考指标指南明确指出，并非只有高危患者才需要接受治疗，所有高血压患者均需要接受推荐的治疗方案2007年欧洲高血压指南高血压病危险度分层其他危险因素、靶器官损害或伴随疾病正常血压正常血压高值1级高血压2级高血压3级高血压无危险因素±±++++++1~2个危险因素++++++++++≥3个危险因素、代谢综合征、靶器官损害或疾病+++++++++++++++确诊的心血管和肾脏疾病++++++++++++++++++++±：一般危险；+：低度危险；++：中度危险；+++：高度危险；++++：极高度危险低、中、高度危险指高于一般危险的、患者10年内发生致死和非致死性心血管事件的危险虚线表示高血压病应依总心血管危险水平而判定其严重程度GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2003ESH/ESC高血压指南分层2003年指南中，未将心血管疾病和肾病明确列出，仅笼统称为相关临床情况，定义为高度危险因素2007年欧洲高血压指南危险度分层体现对伴随的心血管风险和肾脏疾病的重视性增强我国高血压防治现状：三高三低94%高血压患者血压不达标2004年《中国居民营养与健康状况调查报告》

三高三低05101520253035知晓率治疗率控制率百分比（％）30.2％24.7％6.1％患病率高（超过1.6亿）增长趋势高危害性高治疗率低知晓率低控制率低

2006年世界高血压联盟呼吁:

降压达标是高血压治疗的关键Treattogoal！2007年欧洲高血压指南高血压病的治疗目标首要治疗目标是长期最大限度地降低总心血管危险控制血压和降低危险同样重要一般患者目标血压：<140/90mmHg（如果患者可以耐受，应降到更低水平）糖尿病患者和高度或极高度危险患者(卒中、心肌梗死、肾功能不全蛋白尿)目标血压：<130/80mmHg为了更容易达到目标血压，应该在出现明显心血管损伤之前就开始降压治疗GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2007年欧洲高血压指南降压药物的选择降压治疗的主要获益源自降低血压本身大部分患者需要通过联合治疗才能降压达标五大类降压药物均可单独或联合用于起始和维持降压治疗：噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ACEI血管紧张素II受体拮抗剂β受体阻滞剂注：β受体阻滞剂,尤其与噻嗪类利尿剂联合不适于治疗MS或有糖尿病发病危险的患者GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.降压达标，需要多药联合治疗高血压的药物治疗从上世纪50～60年代的“套餐疗法”，70～80年代的“序餐方法”（阶梯方法），发展至90年代以后的“自助餐疗法”，完全实现了从单药治疗向多药联合治疗的转变。胡大一健康报2006.02.13大多数病人都是应用两种或更多的药物来使血压达到目标水平的2005年中国高血压防治指南ACE抑制剂β受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂α受体阻滞剂ARB2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南最新推荐：CCB最广泛与其他降压药物合理联用GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.CCB的联用地位依然稳固ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACE抑制剂β受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂α受体阻滞剂ARBβ受体阻滞剂利尿剂钙通道阻滞剂α受体阻滞剂ARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.ACE抑制剂临床上常用的降压药利尿剂:排钾利尿剂,保钾利尿剂CCB:DHP-CCB,NDHP-CCBß受体阻滞剂:美托洛尔,比索洛尔,阿替洛尔等ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等ARB:氯沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦等

а1受体阻滞剂:特拉唑嗪,多沙唑嗪等抗交感神经药物:利血平等中枢降压药:可乐定,甲基多巴,莫索尼定等各类降压药物的禁忌症

噻嗪类利尿剂痛风妊娠-阻滞剂哮喘、慢阻肺外周血管病、糖耐量异常

A-V阻滞(2或3度)运动员和强体力活动者

二氢吡啶类CCB——快速性心律失常、心力衰竭

非二氢吡啶类CCBA-V阻滞(2或3度)

心力衰竭ACEI和ARB妊娠、高血钾症双侧肾动脉狭窄

绝对禁忌症

相对禁忌症2003年ESH/ESC高血压指南：各类药物适应症噻嗪类利尿剂袢利尿剂醛固酮拮抗剂

β受体阻滞剂

CCB（DHP）

CCB（非DHP）

ACEI

ARB

α受体阻滞剂CHF/老年/ISH/黑人肾功能不全/CHFCHF/心梗心绞痛/心梗/CHF/妊娠/快速心律失常老年/ISH/PVD/心绞痛/颈动脉粥样硬化/妊娠心绞痛/颈动脉粥样硬化/室上性心动过速CHF/LV功能不全/心梗/非DN/1型DN/蛋白尿2型DN/糖尿病微蛋白尿/蛋白尿/LVH/ACEI不耐受BPH/高脂血症2007年ESH/ESC高血压指南---首选降压药左室肥厚-----糖尿病,代谢综合症-----

心功能不全,蛋白尿-----

心梗史-----

房颤

-----

脑卒中史-----

心绞痛-----

无症状动脉硬化-----

CCB,ARB,ACEIACEI,ARBACEI,ARBB-B,ACEI,ARBARB,ACEI任何降压药B-B,CCBCCB,ACEIHOT研究单药治疗和联合治疗的情况比较<90mmHg<85mmHg<80mmHgDBP全球亚洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/78降压药物数量控制血压要用多少种药物高血压为什么需要联合降压治疗(1)高血压是一种多因素疾病,发病机制非常复杂血容量过多RAAS,交感神经内皮功能等一类药物只针对一种发病机制,难以对所有病人有效

一种降压药降压达标率只有40~50%高血压为什么需要联合降压治疗（2）单药治疗剂量倍增,降压疗效并不相应倍增而副作用却明显增加不同作用机制降压药小剂量联合应用,可增加降压疗效,而不增加副作用两种降压药的有些副作用可能相互抵消或减轻使用低剂量固定复方治疗的理论基础1007550250最大效应药物疗效(%)BP降低不良反应1/41/21/1日剂量1/41/21/41/21/1HolzgreveH.Herz,2003;28:725-732.1/1=全剂量:100%效应+ 100%不良反应1/4=¼剂量:1/2=半剂量:60%效应+ 10%不良反应75%效应+ 25%不良反应联合应用1/4+1/2:135%效应+35%不良反应高血压为什么需要联合降压治疗（3）不同峰效应时间药物联合应用可以延长降压作用时间卡托普利单用每日服药2~3次卡托普利+氢氯噻嗪每日只需服药1次高血压为什么需要联合降压治疗（4）联合治疗可能加强靶器官保护作用

CCB对脑卒中有保护作用

ACEI对脑卒中和肾有保护作用

CCB+ACEI更好控制血压对脑卒中和肾更好的保护作用INVESTALLHATLIFEINVESTInternationalVerapamilSR-TrandolaprilStudyVeratranChlorAmlLisLosAten

<140/90mmHg病人数%INVEST需2种以上降压药82%需3种以上降压药51%单药治疗18%联合治疗是高血压临床实践中最广泛应用的治疗方案%(卡托普利)(非洛地平)(硝苯地平)单一药物降压有效性高血压联合治疗的原则不同作用机制降压药联合(如CCB+ACEI)相同作用机制药物联合(如DHP-CCB+NDHP-CCB,ACEI+ARB)

副作用相互抵消或减轻的药物联合(如DHP-CCB+ßB,CCB+ACEI)血压形成机制血压与心输出量(CO)成正比外周阻力(SVR)成正比CO=SV×HR(心肌收缩力×心率)SVR(小动脉直径)与基线相比变化率%CCB+ACEI对血脂的影响TRAVEND血糖小于126mg/dl病人(%)0周24周Fnal/hydrochlor0周24周Trando/veropCCB+ACEI对血糖的影响TRAVEND蛋白尿变化率%CCB+ACEI对蛋白尿影响PROCOPA非糖尿病肾病1.0001.0000.0090.0010.0180.002CCB引起踝部水肿机制CCB毛细血管静水压降低小动脉扩张小静脉不扩张CCB+ACEI/ARB组织水肿小动脉扩张小静脉扩张毛细血管静水压增高组织水肿消失%5/20mg5/10mg(n=37)(n=138)10mg5mg(n=144)(n=144)踝部水肿From:Conn’sTherapy.Philadelphia:WBSaunders200342%完全消失43%改善13%无变化2%恶化改善率%CCB/苯那普利联合治疗4周末踝部水肿改善率From:MesserliFH,GrossmanE.AmJHypertens.2002,15:1019-1020联合治疗方案(3)ACEI/ARB+利尿剂降压疗效互补:ACEI/ARB抑制RAAS,利尿剂减少血容量利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间,使降压更平稳

不良反应抵消:利尿剂引起的低钾,RAAS激活,胰岛素抵抗,糖耐量异常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消联合治疗方案(4)NDHP-CCB+利尿剂降压疗效互补:CCB减少SVR,利尿剂减少血容量不良反应抵消:利尿剂激活交感神经和RAAS可被NDHP-CCB抵消

缺点:CCB引起的踝部水肿不能被利尿剂消除(DHP-CCB和利尿剂联合都有激活交感神经和RAAS作用,因而不是最好的联合联合治疗方案(5)β受体阻滞剂+利尿剂降压疗效协同:β受体阻滞剂使CO降低,利尿剂使血容量降低不良反应抵消:利尿剂引起的交感神经兴奋可被抵消β受体阻滞剂

其它作用:利尿剂可缓解心衰症状,β受体阻滞剂可改善心衰预后缺点:对血糖,血脂,血尿酸代谢有不利影响,因而合并糖尿病,痛风及高脂血症者不宜使用联合治疗的方案(6)

ACEI/ARB+ß受体阻滞剂降压疗效:有待进一步积累经验血管紧张素原ßB肾素AⅠ

AⅡ

ACEACEI疗效相互拮抗血管紧张素原ßB肾素AⅠ

AⅡ

相互加强ACEACEI联合治疗的方案(6)ACEI/ARB+ß受体阻滞剂高血压合并心衰:已证明有效COMET:

а1ß受体阻滞剂+ACEIVal-HeFT:

ARB+ß受体阻滞剂三联治疗:

ß受体阻滞剂+ACEI+ARB已证明有效(CHARM)联合治疗方案(7)

ACEI+ARB血管紧张素原AⅠ

AⅡ

ACEIAT1AT2ARBARB可消除ACEI引起的AⅡ,醛固酮升高,因而可能有协同降压作用旁路联合治疗的方案(7)

ACEI+ARB

器官保护方面的协同保护作用心功能,蛋白尿CALM,Val-HeFT,CHARM-added联合治疗的方案(7)

ACEI+ARB目前只用于重度高血压或合并心衰,蛋白尿病人的最后选择联合治疗的方案(8)抗交感神经药物+利尿剂降压疗效互补:降低血管阻力+减少血容量部分抵抗利尿剂的不良反应(激活交感神经活性)

缺点:副作用较多(中枢抑制,代谢紊乱)

尚无循证医学证据联合治疗的方案(9)保钾利尿剂+排钾利尿剂降压协同:可增加降压疗效减少低血钾或高血钾发生

缺点:可影响血糖、血脂、血尿酸可影响血钠,氯等电解质临床上最值得推荐的联合治疗方案DHP-CCB+ß受体阻滞剂CCB(DHP/NDHP)+ACEI/ARBNDHP-CCB+利尿剂ACEI+利尿剂(ß受体阻滞剂+利尿剂)钙拮抗剂联合治疗方案及适应症

CCB+利尿剂ISHCCB+-阻滞剂CHD

CCB+ACEICHD,AS,肾脏损害

CCB+ARBCHD,AS,肾脏损害CCB+-阻滞剂+利尿剂重度或急进型高血压CCB+ACEI+利尿剂ISH,DMCCB+ARB+利尿剂ISH,DMCCB+-阻滞剂+ACEICHD

小剂量联合治疗方案的优点不同作用机制的降压药有协同降压作用小剂量副作用较小,且有可能相互抵消

适应人群较广,相对禁忌症较少单药增量方案的缺点剂量倍增,降压疗效不会倍增剂量倍增,副作用肯定明显增加

用药总量可能增加HOTvsINSIGHT(1)HOT:先小剂量联合,后增量INSIGHT:先单药增量,后联合其它药HOTvsINSIGHT(2)

HOTINSIGHT第一步5mg非洛地平第一步30mg硝苯地平第二步5mg非洛地平+小剂量第二步60mg硝苯地平

ß受体阻滞剂/ACEI第三步10mg非洛地平+小剂量第三步60mg硝苯地平+ß受体阻滞剂/ACEI25mg阿替洛尔第四步10mg非洛地平+大剂量第四步60mg硝苯地平+ß受体阻滞剂/ACEI50mg阿替洛尔第五步10mg非洛地平+大剂量第五步60mg硝苯地平+ß受体阻滞剂/ACEI+50mg阿替洛尔+小剂量其它药物或利尿剂其它药物目标血压≤90mmHgHOTvsINSIGHTHOTvsINSIGHT(4)两种治疗方案的顺应性HOT(3.8年)80%INSIGHT(3年)60%%副作用发生率HOTvsINSIGHT(5)两种方案副作用发生率

利尿剂ß受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心衰●

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心梗后●

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冠心病●

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糖尿病●

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慢性肾病●

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脑卒中后●

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合并各种临床情况时联合降压方案的选择JNC-Ⅶ

适应症高血压合并糖尿病ACEI或ARB为首选可联合CCB或小剂量利尿剂避免大剂量利尿剂和ß受体阻滞剂高血压合并脑血管病利尿剂+ACEI为首选吲哒帕胺+培哚普利(PROGRESS)也可选用CCB(ALLHAT)高血压伴左室肥大ACEI或ARB为首选可联合CCB或利尿剂β受体阻滞剂效果较差高血压伴心肌梗死后ACEI+β受体阻滞剂为首选可加用醛固酮拮抗剂高血压伴心衰ACEI,ARB,利尿剂为首选如心衰症状已稳定,β受体阻滞剂也可作为首选(小剂量开始,滴定法加至靶剂量)ACEI/ARB+β受体阻滞剂可使患者明显获益ACEI+ARB也可能有效ACEI+ARB+β受体阻滞剂也证明有效避免使用CCB高血压伴稳定型心绞痛ß受体阻滞剂可作为首选亦可选择CCB(ß受体阻滞剂不能耐受或禁忌症时)CCB

+ß受体阻滞剂可能是最