药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂

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缓、控释制剂

哈尔滨医科大学药剂学教研室1缓、控释制剂哈尔滨医科大学缓释、控释制剂的简介缓释制剂（sustainedreleasepreparation，SR）控释制剂（controlledreleasepreparation，CR）2

缓释、控释制剂的简介缓释制剂2药物制剂的发展历程：1800,s简单制剂1900,s普通制剂1960,sIR、SR、CR、MR1980,sTDS、TDDS2000,s纳米制剂、生物药物制剂等3

药物制剂的发展历程：1800,s简单制剂34

教学内容第一节基本概况第二节缓(控)释制剂的释药原理与处方设计第三节缓、控释剂型的处方和制备第四节缓(控)释制剂的体内外评价第五节口服定时和定位释药系统4教学内容第一节基本概况5

第一节

基本概况一、缓释及控释制剂的概念

1、缓释制剂(sustainedreleasepreparations)

：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且显著增加患者的顺应性。5第一节基本概况一、缓释及控释制剂的概念6

2.控释制剂(controlledreleasepreparations)：药物在预定的时间内自动的以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。①广义：包括控制释药速度、部位、时间②狭义：控制释放速度，即在预定的时间内以零级或接近零级速度释放药物，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物。血药浓度比缓释制剂更加平稳。

一、缓释及控释制剂的概念

62.控释制剂(controlledreleasepr7

7二、特点1.减少服药次数，提高病人依从性；2.提高治疗效果；3.使血药浓度平稳，避免或减小了波峰、波谷的现象，有利于降低药物毒副作用；4.减少用药的总剂量；5.降低研发的费用，减少医疗总费用；8

二、特点1.减少服药次数，提高病人依从性；8药剂学ppt课件17第十七章：缓、控释制剂硝苯地平不同制剂比较表给药次数（日）血药浓度用药总量副作用普通片4～6次波动大40～60mg面红、心悸、头晕等较重缓释片2次较平稳20mg轻控释片1次平稳20～30mg轻10

硝苯地平不同制剂比较表给药次血药浓度用药总量副作用普11

1、控释制剂与普通制剂比较111、控释制剂与普通制剂比较二、特点：6.对剂量调节的灵活性降低；7.药物体内的动力学参数发生变化时，不能灵活调整给药方案；8.产品成本高，价格较贵。12

二、特点：6.对剂量调节的灵活性降低；12※三、不宜制成缓、控释制剂的药物1.剂量很大的药物；2.半衰期很短或很长的药物；3.不能在小肠下端有效吸收的药物；4.具有特定吸收部位的药物；5.吸收速度常数极低的药物；13

※三、不宜制成缓、控释制剂的药物1.剂量很大的药物；13三、不宜制成缓、控释制剂的药物：6.溶解度极差的药物；7.首过作用较强的药物；8.药效剧烈或药物剂量需精密调节的药物；9.抗生素类药物。·14

三、不宜制成缓、控释制剂的药物：6.溶解度极差的药物；1415

第二节

缓(控)释制剂的释药原理与处方设计一、释药原理和方法

缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压及离子交换。15第二节缓(控)释制剂的释药原理与处方设计一、释药原16

药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述:

dC/dt=KS(Cs-C)

式中，K－溶出常数(K=D/V)，D－药物扩散系数，－扩散层边界厚度，V－溶出介质的量，S－溶出界面的面积。在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs(一)溶出原理

16药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方17

根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效，具体方法有：1、制成溶解度小的盐或酯2、与高分子化合物生成难溶性盐3、控制粒子大小：药物的表面积减小，溶出速度减慢。(一)溶出原理

17根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通18

以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。(二)扩散原理

18以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液19

1、水不溶性包衣膜

如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L

式中，

dM/dt－释放速度，

A－面积，D－药物扩散系数，K－药物在膜和囊芯之间的分配系数，

ΔC－膜内外浓度差，L－包衣层厚度。药物的释放以扩散为主的结构：

191、水不溶性包衣膜药物的释放以扩散为主的结构：20

2、含水性孔道的包衣膜

如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：

dM/dt=ADΔC/L

释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。药物的释放以扩散为主的结构：

202、含水性孔道的包衣膜药物的释放以扩散为主的结构：21

3、骨架型的药物扩散

骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：

Q=[DS(p/)(2A-Sp)t]1/2

式中，

Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶解度，－骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药物含量。药物的释放以扩散为主的结构：

213、骨架型的药物扩散药物的释放以扩散为主的结构：22

Higuchi方程是基于：①药物释放时保持伪稳态

(pseudosteadystate)；②A≫S，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态(sinkcondition)；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。22Higuchi方程是基于：23

若D、S、

p、

、A保持恒定，则Q=kHt1/2

式中，kH－常数，即药物的释放量与t1/2成正比。骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。·

23若D、S、p、、A保持恒定，24

(1)包衣；(2)制成微囊；(3)制成不溶性骨架片剂；(4)增加粘度以减少扩散速度；(5)制成植入剂；(6)制成乳剂。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：

24(1)包衣；利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：25

1、生物溶蚀型骨架系统··2、通过化学键将药物与聚合物直接结合制成骨架·3、膨胀型控释骨架·(三)溶蚀与扩散、溶出结合

251、生物溶蚀型骨架系统··(三)溶蚀与扩散、溶出结合26

1、渗透泵型片剂结构：①片芯：水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；②半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素(CA)、EC或EVA等）水可渗进此膜，但药物不能；③释药孔：壳顶用适当方法(如激光)开一个或多个细孔。(四)渗透压原理

261、渗透泵型片剂结构：(四)渗透压原理27

2、释药原理：3、优点：药物以零级速率释放，释放速度不受胃肠道pH、蠕动、胃排空时间等因素影响·

(四)渗透压原理

272、释药原理：(四)渗透压原理28

水渗透进入膜内的流速:

dV/dt=KA(Δπ-Δp)/L

式中，K－膜的渗透系数，A－膜的面积，L－膜的厚度，Δπ－渗透压差，Δp－流体静压差。若K、A、L、Δπ、Δp保持不变，则

dV/dt=K’

(四)渗透压原理

28水渗透进入膜内的流速:(四)渗透压原理29

药物通过细孔的释放速率：

dm/dt=CsdV/dt=K’Cs

式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。

(四)渗透压原理

29药物通过细孔的释放速率：(四)渗透压原理30

药物游离释放：树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物-树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物＋X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。··(五)离子交换作用·

30药物游离释放：(五)离子交换作用·31

(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素

1、理化因素

(1)剂量大小；(2)pKa、解离度和水溶性；(3)分配系数；(4)

稳定性。二、缓、控释制剂的设计

31(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素二、缓、控释制剂32

2、生物因素

(1)生物半衰期(t1/2>24h，不采用缓释剂型；t1/2<1h，不宜制成缓释剂型)；(2)吸收(释放速度必须比吸收速度慢)；(3)代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性)。(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素

322、生物因素(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素33

1、药物的选择

①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；②t1/2<1或

t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；个别例外。(二)缓、控释制剂的设计

331、药物的选择(二)缓、控释制剂的设计34

1、药物的选择

③剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜。④抗生素类药物一般不宜。(二)缓、控释制剂的设计

341、药物的选择(二)缓、控释制剂的设计35

2、设计要求

(1)生物利用度(bioavailability)

缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%~120%的范围内。·(2)峰浓度与谷浓度之比缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。·(二)缓、控释制剂的设计

352、设计要求(二)缓、控释制剂的设计36

辅料是调节药物释放速度的重要物质。缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。

三、缓释、控释制剂的常用辅料

36辅料是调节药物释放速度的重要物质。三、缓释、控释制剂37

1、不溶性骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS，EuRL)等。(一)骨架型阻滞材料

371、不溶性骨架材料：(一)骨架型阻滞材料38

2、生物降解(溶蚀性)骨架材料：蜡质、脂肪酸及其酯。常用的有蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。

可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。(一)骨架型阻滞材料

382、生物降解(溶蚀性)骨架材料：(一)骨架型阻滞材料39

3、亲水性凝胶骨架材料：(1)天然植物或动物胶：海藻酸盐等(2)纤维素衍生物：MC、HEC、CMC-Na、HPMC、PVP等(3)非纤维素多糖：壳聚糖(chitosan)等(4)乙烯聚合物和丙烯酸树脂：PVA等(一)骨架型阻滞材料

393、亲水性凝胶骨架材料：(一)骨架型阻滞材料40

1、不溶性高分子材料：醋酸纤维素(CA)、EC等

2、肠溶性高分子材料：如纤维醋法酯

(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、L和S型丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。(二)包衣型阻滞材料

401、不溶性高分子材料：醋酸纤维素(CA)、EC等(二41

增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度以减慢扩散速度，延缓吸收，主要用于液体药剂。

常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。

(三)增稠剂41增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律42

一、骨架型缓、控释制剂

二、膜控型缓、控释制剂三、渗透泵片四、植入剂第三节

缓、控释剂型的处方和制备42一、骨架型缓、控释制剂第三节缓、控释剂型的处方和43

（一）骨架片（二）缓、控释颗粒(微囊)压制片（三）胃内滞留片（四）生物粘附片（五）骨架型小丸一、骨架型缓、控释制剂·

43（一）骨架片一、骨架型缓、控释制剂·44

1、亲水性凝胶骨架片···骨架材料：HPMC-K4M(4000cPa∙s)、HPMC-K15M(15000cPa∙s)、MC(400cPa∙s，4000cPa∙s)、HEC、CMC-Na、海藻酸钠等。制备：直接压片、湿法制粒(一)骨架片441、亲水性凝胶骨架片···(一)骨架片45

2、蜡质类骨架片··

骨架材料：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备：①溶剂蒸发；②熔融；③用十六醇、玉米朊醇制粒法。(一)骨架片452、蜡质类骨架片··(一)骨架片46

3、不溶性骨架片·

骨架材料：EC、PE、PVC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等。··制备：直接压片、湿法制粒(如：乙醇)(一)骨架片463、不溶性骨架片·(一)骨架片例：对乙酰氨基酚缓释片乙酰氨基酚82kg硬脂酸12.4kg10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg硬脂酸镁适量取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入12.4kg硬脂酸，加热至50～60℃熔融，加入10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌10～15min使成团块，制粒，35～40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。(一)骨架片例：对乙酰氨基酚缓释片(一)骨架片48

1、三种不同释放速度的颗粒混合压片（明胶＞醋酸乙烯＞虫胶）2、微囊压制片··3、药物小丸压片后包薄膜衣·(二)缓、控释颗粒(微囊)压制片481、三种不同释放速度的颗粒混合压片（明胶＞醋酸乙烯＞虫(三)胃滞留型给药系统它是通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的的新型口服缓控释给药体系·。(三)胃滞留型给药系统它是通过漂浮或粘附等作用，使片(三)胃滞留型给药系统优点：1.改善某些药物的吸收效果适于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物；适于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物。2.增加某些药物的治疗作用适于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物，且缓释可相对减少药物对胃的刺激作用。3.适于一些效能高、剂量小或半衰期很短的药物(三)胃滞留型给药系统优点：是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成，这是胃内滞留型给药系统的主要研究方向。骨架材料：亲水凝胶（HPMC、MC、HPC、HEC、CMC、PVP、PVA）助漂成分：疏水的、密度小的物质（酯类、蜡类、脂肪酸、脂肪醇类）胃内漂浮型给药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用单层片的制备工艺即可。对于溶解性不好的主药，可制成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来解决漂浮和释放的一致性问题。可采用漂浮室的方法来解决（见下页图）。胃内漂浮型给药系统对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用单层片的制备工艺即

带有漂浮室的胃漂浮制剂

带有漂浮室的胃漂浮制剂使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀（大于幽门，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留的目的，所以也被称为塞子型系统（plugtypesystem）。十二指肠胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀（大于幽门，以避免片剂从幽门药物→口腔→喉部→食道→贲门→胃→幽门→十二指肠→空肠→回肠→盲肠→升结肠→横结肠→降结肠→乙状结肠→直肠→肛门。pHStomach=1.0-2.5ProximalSI=6.60.5TerminalIlleum=7.50.4ProximalColon=6.40.4DistalColon=7.00.7药物→口腔→喉部→食道→贲门→胃→幽门→十二指肠→空肠→回肠迅速膨胀滞留型制剂的作用机理：服用前，药物（A）被包裹在吸水膨胀材料（B）中，外部有一层聚合物保护膜，也有控制药物释放的作用。服用后，膨胀材料（B）膨胀至弹性膜（C），药物从膜（C）中释放出来···

胃内膨胀型给药系统迅速膨胀滞留型制剂的作用机理：服用前，药物（A）被包裹在吸胃内生物粘附给药系统

是指药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中的聚合物之间形成了静电引力和氢键的缘故。胃内生物粘附给药系统是指药物借助高分子结合于胃粘膜磁导向定位给药系统有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中的滞留时间，结果显示药物的生物利用度有很大提高。尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的局限性。

磁导向定位给药系统有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备1磁铁；2蜡质层；3内包衣层；4外包衣层1磁铁；亲水凝胶骨架成分：MC、HPMC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA。助漂成分：单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等。胃内滞留型给药系统的辅料:亲水凝胶骨架成分：MC、HPMC、HPC、HEC、CMC、C产气成分：MgCO3，NaHCO3等。膨胀成分：PPVP、CCNa、CMS-Na等。粘附成分：卡波普、海藻酸盐及黄原

胶等。··

胃内滞留型给药系统的辅料:产气成分：MgCO3，NaHCO3等。胃内滞留型给药系统的辅采用生物粘附性聚合物，使片剂黏附于生物黏膜，缓慢释药由黏膜吸收起效。生物粘附性聚合物：卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素(HPC)、CMC-Na等。···

62

(四)生物粘附片

采用生物粘附性聚合物，使片剂黏附于生物黏膜，缓慢释药药物与骨架型材料混合，再加入其它成型材料、调速材料（PEG、表活）制成小丸，可再装入胶囊。制备方法：泛丸法、挤压滚圆、离心流化63

(五)骨架型小丸

药物与骨架型材料混合，再加入其它成型材料、调速材料（64

主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、抗粘剂、着色剂、遮光剂、消泡剂和稳定剂等。二、膜控型缓、控释制剂

64主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。二、65

目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：

①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat和surelease；

②聚丙烯酸树脂，商品名为EudragitL30D-55与EudragitRL30D。二、膜控型缓、控释制剂

65目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：二、膜控型缓、薄膜包衣控制药物的扩散释放示意图药物的扩散二、膜控型缓、控释制剂

薄膜包衣控制药物的扩散释放示意图药物的扩散二、膜控型缓、控释67

(一)微孔膜包衣片(二)膜控释小片(三)肠溶膜控释片(四)膜控释小丸二、膜控型缓、控释制剂

67(一)微孔膜包衣片二、膜控型缓、控释制剂68

不溶性聚合物：如CA、EC、EVA、Eudragit等；

少量水溶性致孔剂：如PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐或加入药物作致孔剂；

不溶性粉末：如滑石粉、二氧化硅等；

增塑剂：蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯。·(一)微孔膜包衣片

68不溶性聚合物：如CA、EC、EVA、Eudragit69

将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet)，其直径约

2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。·(二)膜控释小片

69将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(min70

片芯外包肠溶衣(HPMCP等)

，在包上含药糖衣层·(四)膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。(三)肠溶膜控释片

70片芯外包肠溶衣(HPMCP等)，在包上含71

组成：药物·、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等。三、渗透泵片··

71组成：药物·、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等。72

半透膜材料：醋酸纤维素(CA)、EC等。·

渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。·推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯(分子量3万~500万)、PVP(分子量1万~36万)等。·其他附加剂：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂·

三、渗透泵片

72半透膜材料：醋酸纤维素(CA)、EC等。·三、渗透泵73

渗透泵片有单室和双室渗透泵片。双室渗透泵片适用于制备水溶性过大或难溶于水或有配伍禁忌的药物的渗透泵片。三、渗透泵片

73渗透泵片有单室和双室渗透泵片。三、渗透泵片初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图片心=药物+渗透活性物质水水水

药物溶液释药孔（Orifice)半透性衣膜CA三、渗透泵片

初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图片心=药物+渗透活性物质当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙烯（Polyethyleneoxide，PEO）吸水膨胀产生较高的溶胀压和渗透压，推动含药层中的药物混悬液从释药孔中释放出来。

单室（双层）渗透泵片（PPOP）片芯主要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。三、渗透泵片

当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙烯双层渗透泵片图含药层助推层三、渗透泵片

双层渗透泵片图含药层助推层三、渗透泵片

单室（双层）渗透泵片释药过程图解三、渗透泵片

单室（双层）渗透泵片释药过程图解三、渗透泵片双室渗透泵片:

以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。

双室都为含药层，各打一释药孔。此技术适合于难溶于水或有配伍禁忌的药物，但至今未有产品问世。

双室渗透泵片:双室渗透泵片双室渗透泵片双层渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备助推层颗粒压制双层片心包半透性衣膜制孔包防潮衣质检包装双层渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备助推层颗粒压制81

81格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线格列吡嗪双层渗透泵控释片的释药曲线自制片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪）平台期自制片与进口片的平均血药浓度图（格列吡嗪）平台期84

1、一种固体灭菌制剂，通过外科手术埋植于皮下，药效可达数月至数年。·2、按释药机制分类：膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。3、应用：避孕、治疗关节炎与骨感染、抗肿瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等四、植入剂

84四、植入剂85

4、特点：①皮下埋植易达体循环，生物利用度高

②剂量小，血药浓度平稳，持续时间长

③植入后刺激、疼痛小

④一旦取出，机体可以恢复

⑤可应用的药物范围较大⑥增加药物释放的靶区控制⑦生物活性高⑧需切口植入或特殊注射器推入，治疗终了时仍需手术取出·，可移动，价格高四、植入剂

854、特点：①皮下埋植易达体循环，生物利用度高四、植入剂醋酸亮丙瑞林植入剂（ViadurTM）是一种无菌、非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零级释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌亮丙瑞林植入剂的截面图

四、植入剂

醋酸亮丙瑞林植入剂（ViadurTM）是一种无菌、非生物降解87

一、体外释放度试验二、体内生物利用度和生物等效性试验

三、体内外相关性的建立

第四节

缓(控)释制剂的体内外评价87一、体外释放度试验第四节缓(控)释制剂的体内外评价88

1、释放度：

系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。

一、体外释放度试验

Releasetest(Dissolutiontest)881、释放度：一、体外释放度试验89

2、释放度方法

仪器：ChP.2005：I(basket),II(oar),III(smallcup)；转速：50~200rpm·

释放介质：Releasemedia：water、diluteHCl(pH1.2)、Buffer(pH4.5,6.8,7.4.etc.,)andspecialmedia。·一、体外释放度试验

892、释放度方法一、体外释放度试验90

2、取样点的设计

释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。释药速率曲线图中至少选取3个取样点:

第一点：开始0.5~2h的取样时间点，累积释放率约

30%，用于考察药物制剂是否有突释效应；第二点：中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性；第三点：取样时间点6~10h，累积释放率>80%，用于考察释药量是否基本完全。902、取样点的设计91

此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。

一、体外释放度试验

91此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学92

Equipment

DISSOLUTIONAPPARATUSDISINTEGRATIONAPPARATUS92EquipmentDISSOLUTIONAPPAR93

释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度—时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释药机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。93释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完94

释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。94释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数95

各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。95各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来96

生物利用度(bioavailability,BA)是指剂型中药物吸收进入体内血液循环的速度和程度。生物等效性(bioequivalence,BE)是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要药动学参数没有明显的统计学差异。二、体内生物利用度和生物等效性试验

96生物利用度(bioavailability,BA)是指97

单次给药(双周期交叉)试验：目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释、控释药物动力学特征。二、体内生物利用度和生物等效性试验

97单次给药(双周期交叉)试验：目的在于比较受试者于空腹状98

多次给药：是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收速率和程度、稳态血药浓度和波动情况。二、体内生物利用度和生物等效性试验

98多次给药：是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时试验方法：受试者选择参比制剂试验制剂给药方法取血血药浓度测定生物利用度计算试验方法：受试者选择100

1、建立体外累积释放率-时间的释放曲线

·release（%）0268t(hr)Releasecharacteristics三、体内外相关性的建立·1001、建立体外累积释放率-时间的释放曲线·rele101

2、建立体内吸收率-时间的释放曲线

·①单室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Wagner-Nelson方程计算：

Fa=(Ct+kAUC0~t)/kAUC0~∞×100%式中，

Ct—t时间的血药浓度；k—消除速度常数。三、体内外相关性的建立·1012、建立体内吸收率-时间的释放曲线·三、体内外相关102

②双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程计算：

Fa=(Ct+k10AUC0~t+(Xp)t/Vc)/kAUC0~t)×100%式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(-k21t)+(K12C0)/k21[1-EXP(-k21t)]+K12(C/t)(t)2/2；Ct—t时间的血药浓度；k10—消除速度常数。三、体内外相关性的建立·102②双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按103

3、体内体外相关性检验·A类相关：系指体内每个时间的吸收分数与体外各时间释放量相关,故又称点对点相关；A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。

1033、体内体外相关性检验·A类相关：系指体内每个时间104

Invitro–invivocorrelationprofile(Alevel)Release%Absorption%104Invitro–invivocorrela105

B类相关:系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。3、体内体外相关性检验·105B类相关:系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计106

MDTvitro(hours)MRTvivo(hours)1.11.21.31.41.51.61.71.81214161820222426283、体内体外相关性检验·106MDTvitro(hours)MRTvivo107

C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外释放时间的相关性。3、体内体外相关性检验·107C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或108

第五节

口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统

口服定时释药系统（择时释药系统）

(oralchronopharmacologicdrugdeliverysystems)亦称脉冲释药(pulsed/pulsatilerelease)、定时钟(timeclock)、闹钟(alarmclock)和时控-突释系统(timecontrolledexplosivesystem)。108第五节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统109

第五节

口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统

是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。按制备技术不同，分为:渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。109第五节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统1、渗透压控释的定时释药系统·

选用不溶性的胶囊囊身（装入药物）和半透性的胶囊囊帽（装入渗透活性物质），囊身与囊帽间加一个类似活塞的不透水的刚性材料。囊帽中的渗透活性物质逐渐吸水，经一定时间后产生足够的渗透压，推动活塞并将装药的囊身推出（囊身与囊帽互相脱离），从而迅速药物释放出来，达到定时释放的效果。1、渗透压控释的定时释药系统·药物渗透活性物质活塞药物渗透活性物质活塞膜包衣定时爆释系统：外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜的时间，并以崩解物质膨胀而胀破膜的时间控制药物释放。薄膜包衣：用高分子聚合物包衣形成一层控释膜，若干小时（如6小时）后该膜溶解破裂，从而达到延迟释放的效果。压制包衣技术：半透膜型、溶蚀型、膨胀型。2、膜控释的定时给药系统膜包衣定时爆释系统：外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜的时间，3、柱塞型定时释药胶囊基本构成：水不溶胶囊壳体药物贮库水溶性胶囊帽定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶可降解型）3、柱塞型定时释药胶囊基本构成：例如：膨胀控释定时释药系统

SchererDDS公司研制开发了定时脉冲活塞胶囊。药物装于不溶性囊身中，胶囊径口有亲水凝胶制成的塞子，其外覆以一层可溶性的膜，水溶性膜遇水环境溶解，水凝胶塞溶胀，经一定时间与胶囊脱离，药物即从囊中释放出来。其脉冲释药时间由塞子的大小和插入的深浅控制。

例如：膨胀控释定时释药系统115

口服定位释药系统(oralsite-specificdrugdeliverysystem)

是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。在胃肠道某部位长时间停留释药，以达到增强局部治疗作用或提高特殊部位药物吸收的目的。二、口服定位释药系统

115口服定位释药系统(oralsite-specifi116

(1)改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活（如蛋白质，肽类药物）；(2)治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用；(3)改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象。目的：116(1)改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下分类：根据药物在胃肠道的释药部位不同，可分为：胃定位释药系统小肠定位释药系统：包肠溶衣采用定时释药系统前两者结合·结肠定位释药系统(OCDDS)··

时控型

pH敏感型生物降解型分类：根据药物在胃肠道的释药部位不同，可分为：第六节靶向制剂

(targetingdrugsystem,TDS)一、概述（一）定义