多重耐药鲍曼不动杆菌流行与诊治课件

多重耐药鲍曼不动杆菌流行及治疗感染科俞云松

多重耐药鲍曼不动杆菌流行及治疗1不动杆菌主要引起院内感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎肺炎败血症腹膜炎泌尿系感染不动杆菌主要引起院内感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫2不动杆菌属细菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分45个基因组其中至少32个已命名：①鲍曼不动杆菌（A.

baumanii）②醋酸钙不动杆菌（A.

calcoacelicus）③医院不动杆菌（A.

nosocomialis）④琼氏不动杆菌（A.

junii）⑤洛菲不动杆菌（A.

lwoffii）⑥溶血性不动杆菌（A.

haemolyticus）A.baumanniiA.gerneri

A.kookii

A.rudisA.baylyi

A.guillouiaeA.lwoffiiA.schindleriA.beijerinckiiA.grimontiiA.nectarisA.soli

A.bereziniaeA.gyllenbergii

A.nosocomialisA.tandoii

A.boissieriA.haemolyticusA.parvus

A.tjernbergiaeA.bouvetii

A.indicusA.pittiiA.towneri

A.brisouiiA.johnsonii

A.puyangensisA.ursingiiA.calcoaceticus

A.junii

A.radioresistensA.venetianus不动杆菌属细菌是不发A.baumanniiA.gerne3细菌的大小与形态细菌的形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌细菌的大小与形态细菌的形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌4常用鉴定方法(一)

传统的表型鉴定法优点：自动化

鉴定速度快缺点：区分能力差

准确性也很差有研究显示，25%以上的Acb复合物被错误鉴定为鲍曼不动杆菌。常用鉴定方法(一)

传统的表型鉴定法优点：自动化有研究显示，5

常规实验室仅能鉴定10种鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为“鲍曼不动杆菌群”，临床实验室也报：“鲍曼复合醋酸钙不动杆菌”或鲍曼不动杆菌复合体。

鉴定鲍曼不动杆菌：16sRNA,23sRNA,51-like-OXA

常规实验室仅能鉴定10种6常用鉴定方法(二)

MALDI-TOFMS优点：自动化鉴定速度更快（40min）廉价缺点：检测原理主要基于核糖体蛋白质，数据库不完善，检测错误率高。针对不动杆菌属常用鉴定方法(二)

MALDI-TOFMS优点：缺点：检测7常用鉴定方法(三)

检测其自身专属的、固有的blaOXA基因缺点：相关性存争议，部分OXA基因来源不明。blaOXA-51基因可能被插入转座序列，也可能由质粒携带进行水平迁移。常用鉴定方法(三)

检测其自身专属的、固有的blaOXA基因8常用鉴定方法(四)

16SrRNA分类法缺点：不能将菌株准确地鉴定到种水平。不能作为进化依据。优点：序列保守，数据库完善，能将菌株准确地鉴定到属水平。常用鉴定方法(四)

16SrRNA分类法缺点：不能将菌9常用鉴定方法(五)

rpoB分类法缺点：序列变异性大，引物设计难度大。数据库不完善。优点：与全基因组测序结果一致性好，能将菌株准确地鉴定到种水平。常用鉴定方法(五)

rpoB分类法缺点：序列变异性大，引10PLoSOne.2013;8(1):e54287.doi:10.1371/journal.pone.0054287.Epub2013Jan24.优点：最可靠的鉴定手段。缺点：费时费力，对实验室要求高，无法大规模应用于临床。常用鉴定方法(六)

全基因组测序分类法PLoSOne.2013;8(1):e54287.do11IsolatesrpoB(n)16SrRNA(n)VITEK2(n)MALDI-TOFMS(n)A1-A189A.pittii/A.calcoaceticus(189)Acbcomplex(329)Acbcomplex(180),A.lwoffii(8)*A.haemolyticus(1)*Acbcomplex(188),E.coli(1)*A190-A195A.oleivorans/A.calcoaceticus_RUH2202(6)Acbcomplex(6)Acbcomplex(140)A196-A329A.nosocomialis(134)Acbcomplex(131),A.lwoffii(3)*A330-A353A.baumannii(24)A.baumannii(35)Acbcomplex(35)*Non-Acinetobaterspp.(1)*A354-A364A.genomicspecies33YU(11)Acbcomplex(34)A365-A366A.haemolyticus(2)A.haemolyticus(2)Acbcomplex(2)*A.haemolyticus(2)A367-A370A.johnsonii/A.lwoffii_WJ10621(4)A.johnsonii(4)A.lwoffii(2)*,Acbcomplex(2)*A.johnsonii(4)A371-A395A.junii/A.grimontii(25)A.junii/A.grimontii(25)A.junii(16),A.haemolyticus(2)*,A.lwoffii(3)*A.junii(25)Acbcomplex(4)*A396-A404A.soli(9)A.bereziniae/A.soli(9)A.lwoffii(1)*,Acbcomplex(8)*Non-Acinetobaterspp.(6),Acbcomplex(3)*A405-A408A.bereziniae(4)A.bereziniae/A.soli(4)A.lwoffii(4)*Acbcomplex(4)*A409A.ursingii(1)A.ursingii(1)Acbcomplex(1)*Acbcomplex(1)*临床常见不动杆菌属细菌

（不同分类法结果比较）Note:*indicatesmis-identification.IsolatesrpoB(n)16SrRNA(n)VI12通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌

多重耐药菌（MDR）：不同菌种定义不完全一致通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌

多重耐13

多重耐药菌（Multidrug-resistance)：

对以下≥3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81针对主要非发酵菌多重耐药菌（Multidrug-resistanc14XDRvsXDRXDRTextresistancetoallbut1or2ExtensiveDrugResistantExtremeDrugResistantcompletelossofantibioticoptionsMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122DavidL.Paterson,etal.CID2007:45(1):1179-1181XDRvsXDRXDRTextresistanceto15XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122XDRPDRMDRresistanceto≥3clas16AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecyclineAntipseudomonalpenicillinsPDR171990－2004年，澳大利亚两家医院，51例患者脑外科术后合并脑室置管术前头孢唑啉1gq8h预防感染术后地塞米松至少5天，最大剂量4mg/8h随访至患者院内死亡或出院

基础资料JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913MDRAB脑膜炎1990－2004年，澳大利亚两家医院，51例患者18流行病学术后发生脑膜炎时间25+15d(7–89d)29例脑室置管连接Ommaya池发生脑膜炎时脑室置管留置时间22.7+14d(5–72)35例患者因其他感染接受过抗生素48例有连续的定植菌筛查资料，其中18例在脑膜炎发病前7天内检测出有鲍曼不动杆菌定植JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913流行病学术后发生脑膜炎时间25+15d(7–89d)19术后非发酵菌中枢感染高危因素脑脊液漏伴发切口感染手术时间长腔道入口手术病情危重脑室外引流管二次手术LancetInfectDis.2009;9(4):245–255.术后非发酵菌中枢感染高危因素脑脊液漏LancetInfec20临床表现发热100%,轻度意识障碍49%,头痛26%，抽搐7.8%脑膜炎的诊断时间35+16h(2–72)6/39出现脑脓肿JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913临床表现发热100%,JournalofAntimic21微生物学混合感染17例，33.3%，包括铜绿假单胞菌5例表皮葡萄球菌5例金黄色葡萄球菌3例粪肠球菌2例阴沟肠杆菌2例JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913微生物学混合感染17例，33.3%，包括Journalof22抗菌药物使用JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913抗菌药物使用JournalofAntimicrobial23病死相关因素年龄脑脊液白细胞数植入异物是否拔除JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913病死相关因素年龄JournalofAntimicrobi24多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！！！高危因素：手术或外伤、留置引流管多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancet25神经外科医院感染病原学肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志神经外科医院感染病原学肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡神经外26院内鲍曼不动杆菌肺炎2010年CHINET提示不动杆菌占所有呼吸道分离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆菌占17.5%最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的29％左右院内鲍曼不动杆菌肺炎2010年CHINET提示不动杆菌占所有27非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁中国14家大型教学医院28鲍曼不动杆菌血流感染国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌）2010年CHINET监测显示血流感染不动杆菌属占3.9%，其中鲍曼不动杆菌占3.4%高危因素：导管留置鲍曼不动杆菌血流感染国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血29患者，男性，36岁，因“机械滚压伤后45天，反复发热1月”3.14入院。45天前，滚压伤后在当地诊断：多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左髋臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髋关节脱位急诊行：剖腹探查术+肝脏修补术+肠系膜修补术+左侧大腿、膝部、臀部、背部清创术亚胺培南卡泊芬净术后ICU逐渐好转并脱机，但仍有反复发热。1周前畏寒高热，再次插管。美罗培南万古霉素12天亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦3天血培养：鲍曼不动杆菌-败血症？拔除深静脉置管后体温曾好转痰培养：大量白念珠菌少量金葡菌患者，男性，36岁，因“机械滚压伤后45天，反复发热1月”330不动杆菌皮肤软组织感染特点外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故等开放伤口患者多发生于留置引流管或外固定的患者外伤后诊断不动杆菌皮肤软组织感染平均15天多混合感染占ICU皮肤软组织感染的2.1%ClinicalInfectiousDiseases2008;47:444–9不动杆菌皮肤软组织感染特点外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故31不动杆菌SSTI特点39%可出现蜂窝织炎和坏死性筋膜炎可出现水疱，合并出血感染病死率约15％可继发败血症，并增加死亡率多有合并其他细菌混合感染（阴沟肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属）ClinicalInfectiousDiseases2008;47:444–9不动杆菌SSTI特点39%可出现蜂窝织炎和坏死性筋膜炎Cli32鲍曼不动杆菌烧伤创口感染MDRAB可在烧伤病房流行占烧伤创口感染的11.3%，其中46％发展为菌血症最高粗死亡率52％ClinInfectDis1999;28:59–66Burns27(2001)140–144ClinInfectDis1996;22:1026–32鲍曼不动杆菌烧伤创口感染MDRAB可在烧伤病房流行Clin33不动杆菌UTI占ICU尿路感染的1.6%一般为留置管相关UTI很少引起健康人群社区感染除非有梗阻因素Clin.Infect.Dis.41:848–854.CLINMICROBIOLREV.2008,538–582不动杆菌UTI占ICU尿路感染的1.6%Clin.Infe34其他感染心内膜炎眼内炎肠炎妇科炎症其他感染心内膜炎35Respirology(2009)14,1200–1205.社区获得性鲍曼不动杆菌肺炎Respirology(2009)14,1200–1236社区获得性不动杆菌感染PubMed6项回顾性研究：3项台湾、1项香港、2项澳大利亚80例患者，51例CAP、29例血流感染56%患者死于感染基础疾病包括：COPD、肾脏疾病、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤抽烟和酒精过量也可能为危险因素热带、亚热带温湿气候是关键EurJClinMicrobiolInfectDis(2007)26:857–868社区获得性不动杆菌感染PubMed6项回顾性研究：3项台湾37鲍曼不动杆菌感染危险因素长时间住院入住监护室接受机械通气侵入性操作抗菌药物暴露严重基础疾病

Munoz-PriceLS,RobertAW.AcinetobacterInfection.NEnglJMed.2008,358:1271-81

鲍曼不动杆菌感染危险因素长时间住院Munoz-PriceL38病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免39颅内感染早期诊断是否体温超过预期？意识改变？颅内压改变？外周血炎症指标？脑脊液常规、生化脑脊液革兰染色涂片、培养浙江大学医学院附属邵逸夫医院颅内感染早期诊断是否体温超过预期？浙江大学医学院附属邵逸夫医40脑脊液标本采集脑室引流管腰大池置管腰穿浙江大学医学院附属邵逸夫医院脑脊液标本采集脑室引流管浙江大学医学院附属邵逸夫医院41中枢神经系统感染的病原菌分布AliciaIH,JonathanRE,JeanP,etal.Antimicrobial-ResistantPathogensAssociatedWithHealthcare-AssociatedInfections:AnnualSummaryofDataReportedtotheNationalHealthcareSafetyNetworkattheCentersforDiseaseControlandPrevention,2006-2007.InfectionControlandHospitalEpidemiologyVol.29,No.11,996-1011.中枢神经系统感染的病原菌分布AliciaIH,Jonat42病原体和耐药性评估革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖

一般苯唑西林耐药（MRSA或MRSE）

（万古霉素或利奈唑胺？）革兰阴性菌：肠杆菌科？碳青霉烯类耐药？

（三代？复合制剂？碳青霉烯类？或CRKp？）

非发酵菌？碳青霉烯类耐药？CRAB浙江大学医学院附属邵逸夫医院病原体和耐药性评估革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖浙江大学43鲍曼不动杆菌肺炎

（定植or感染）与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或优势生长

鲍曼不动杆菌肺炎

（定植or感染）与肺炎相符合的临床症状、体44标本质量评估－痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本上皮细胞<10个/低倍视野，白细胞>25个/低倍视野标本质量评估－痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本45革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。痰涂片和培养结果的判定革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细46鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染47涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染48定植or感染？

VAP－细菌学标准侵入性：防污染样本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：气管内吸出物定量培养(QEA)Chest2002;122;662-668定植or感染？

VAP－细菌学标准侵入性：Chest20049Chest2002;122;662-668该研究显示：临床诊断VAP的QEA折点：105cfu/mlEarlyuseofQEAishelpfultoclinicalphysiciansindecisionmakingwithregardtoantibioticsuse.Chest2002;122;662-668该研究显示：临床50细菌载量与VAP的发生CID2010;51:S59–66细菌载量与VAP的发生CID2010;51:S59–6651痰培养的排除价值痰培养的细菌可以是定植，也可是感染细菌大多很容易长，引起HAP的病原体多次培养阴性的机会少培养阳性结果可用于降阶梯治疗，多次培养，可排除未培养到的病原体CID2010;51:S93–9痰培养的排除价值痰培养的细菌可以是定植，也可是感染CID252ClinMicrobiolInfect2010;16:902–908ICU感染的病原菌筛查的携带MDR菌？难以辨别的感染和定植！ClinMicrobiolInfect2010;1653不动杆菌耐药机制L.SilviaMunoz-Price&RobertA.Weinstein.NEnglJMed.2008;358:1271-81.不动杆菌耐药机制L.SilviaMunoz-Price54鲍曼不动杆菌耐药机制复杂OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶KarageorgopoulosDEetal.Currentcontrolandtreatmentofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62鲍曼不动杆菌耐药机制复杂OMPs(22、22.5、29、355AntonY.Peleg,etal.CMR.2008,21:538–582.OXA酶是最重要的

耐药机制AntonY.Peleg,etal.CMR.2056OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶基因组序列分析证实OXA-23基因已经整合进入鲍曼不动杆菌染色体插入序列ISAba1介导OXA基因的获得及其高水平表达，基因序列在Genebank登录号：DQ923478、DQ923479OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶基因组序列分析证57Carbapenem-Hydrolyzing

classD-β-Lactamases(CHDLs)Carbapenem-Hydrolyzing

class58B类酶（MBL）在鲍曼不动杆菌中发现过的MBL：VIMIMPSIMSIM-1亚胺培南MICsof8–16mg/LNDM仅对多粘菌素和替加环素敏感介导高水平碳青霉烯类抗生素耐药，且可水解氨曲南之外的所有β-内酰胺类抗生素B类酶（MBL）在鲍曼不动杆菌中发现过的MBL：介导高水平碳59DistributionofNDM-1positiveisolatesYellowregion：screenedareas

:sourceofpositiveisolatesDistributionofNDM-1positive60多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”统一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB

的命名及检测规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控中华医学杂志，2012，92（2）：76-7932位专家共同发起323位专家参与历时7月余，专题讨论会12场多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”统一MDR61常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物种类药物特点舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50％以上氨基糖苷类这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过50％多粘菌素类临床应用的多为多粘菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但异质性耐药极易发生替加环素近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治62142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HAP调查142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HA63β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌(BindingtoPBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活PBPs，因64被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布被舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.An65根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药物非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中华医学杂志，2012，92（2）：76-79去除人工材料或留置管极为重要根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药(MDR66MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药67MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/LMIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(268通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK6912志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理盐水

连续静滴1h连续静滴4h血药浓度及PK/PD参数11个时间点采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g连续静滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g静滴舒巴坦血药浓度及PK/PD参数检测换算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml70%T>MICAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.%T>MICAntimicrobAgentsChemot71PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值72通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林/舒巴坦对治疗MDR-AB所致VAP的疗效观察JInfect.2008;56(6):432-6.通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林/舒巴坦对治疗MDR-73比较不同剂量舒巴坦对MDR-AB所致VAP的疗效观察氨苄西林/舒巴坦两种剂量：6/3g或者8/4g,q8hScandJInfectDis.

2007;39(1):38-43.比较不同剂量舒巴坦对MDR-AB所致VAP的疗效观察氨苄西林74舒巴坦体外协同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401舒巴坦体外协同InternationalJournalo75

Synergybetween

MeropenemandsulbactamKoWCetal.JAntimicrobChemother2005XDR的治疗：舒巴坦联合碳青霉烯类

Synergybetwe76XDR-AB体外协同试验1.含舒巴坦制剂＋碳青霉烯类抗生素或多黏菌素E＋碳青霉烯类抗生素具有较好的相加效应2.多利培南＋多黏菌素E具有良好的杀菌效应，且24小时后无再生长（regrowth）现象DiagnMicrobiolInfectDis2011;70:246-52XDR-AB体外协同试验1.含舒巴坦制剂＋碳青霉烯类抗生素或77鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–33939-43版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.3978MDR鲍曼不动杆菌感染：

亚胺培南联合舒巴坦显示出良好的协同作用菌株7菌株8对43株MDR鲍曼不动杆菌的体外研究显示：亚胺培南+舒巴坦显示出良好的协同性，与亚胺培南单药相比显著抑制菌株生长。SongJY,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(2):317-22.MDR鲍曼不动杆菌感染：

亚胺培南联合舒巴坦显示出良好的协同79MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案首选治疗碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗多粘菌素(2MUq8hiv)+利福平(10mg/kgq12hiv)替加环素+亚胺培南/多粘菌素替加环素+亚胺培南+阿米卡星碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用1.JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案首选治疗80舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的32%舒巴坦使用剂量4-6h

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%Journalo81CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.Cl82药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d,可增至6-8g/d，分3-4次(国外)复合制剂(C/S)单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP和MEP1gq8h或1gq6hCNS中MEP可至2gq8h米诺/多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类(阿米卡星)联合15～20mg/kg/d(国外)，国内0.6g/d严重感染且肾功正常，加至0.8g/d多粘菌素E联合2.5～5mg/kg/d或200~400万U/d，分2～4次替加环素联合100mg首次，50mgq12h方案及处方剂量《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合83LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药多黏菌素E耐药株LPS缺失多黏菌素E耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷LPS合成相关基因突变导致LPS缺失多黏菌素作用靶位点改变AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4971-7AntimicrobAgentsChemother.2011;55:3022-4ISAba11插入介导lpx基因失活LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药多黏菌素E耐药株LP84AAC,2006,50:2946–2950AAC,2010,5316–5322多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药24小时85AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E用多粘菌素E依赖性性生长多粘菌素E依赖性性生长86选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5µg/mlTECO:>256µg/mlZP6-200P5-1ZP6选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCI87多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用

CasereportCo:32µg/mlSul:2µg/ml

Co:4µg/mlSul:0.5µg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用

CasereportCo88CRAB的治疗-多黏菌素静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%~>80%.肾功能损害的发生率约为0~37%.雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在局部组织达到较高的药物浓度.仍需进一步临床对照研究证实.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.CRAB的治疗-多黏菌素静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%89总体有效率为15%~80%.（并非针对Ab）

设计（部位/病原菌混杂、样本量、联合方案）仍需对照研究证实

ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.设计AbHAP,BSI,UTI,IAI,SSTIAb病例数总体疗效(%)肾毒性(%)神经毒性前瞻69,12,5,6,671vs1280Vs2731NA前瞻53,16,1836vs6915

vs17NA前瞻Y21vs1457

Vs5724

前瞻78,12,8,3(CNS)4377%91例前瞻30,0,26,4,191285%8.8NA回顾21,10,36,0,57378%14.3回顾Y1002925%(HAP)21回顾84,35,23,0,12,2(CNS)875%18.66例回顾1002570%107例总体有效率为15%~80%.（并90多粘菌素肾、神经毒性LindenandPaterson,CID2006:43(Suppl2)

91多粘菌素肾、神经毒性LindenandPaterson,多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药肺组织穿透力低需联合其他药物（含舒巴坦制剂或碳青霉烯）监测肾功能，避免联合肾毒性药物异质性耐药其他药物敏感性部分恢复耐药率30.6%（韩国）KwanSooKo,JAC2007,60:1163-7；YoungKyoung,DMID2009,64:43-51多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药耐药率3092替加环素-PK/PD抑菌剂静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480替加环素-PK/PD抑菌剂JournalofAntimi93替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonce50mg

q12hCmax（μg/mL,30min)0.87Cmax（μg/mL,60min)0.63AUC0-24h(μg.h/mL)4.70Cmin（μg/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体SIR金黄色葡萄球菌≦0.5肺炎链球菌≦0.06其他链球菌≦0.25肠球菌≦0.25肠杆菌科细菌≦24≧8流感嗜血杆菌≦0.25厌氧菌≦4不动杆菌ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80.替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonceCmax94多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆95替加环素中枢感染无适应征脑脊液浓度低，平均0.015μg/mL土耳其两例XDRAB所致术后脑膜炎，联合替加环素、美罗培南、奈替米星治疗成功InternationalJournalofInfectiousDiseases14S(2010)e224–6JAntimicrobChemother2006;58:1221–29.Infection.2011Dec;39(6):515-8

替加环素中枢感染无适应征InternationalJour96替加环素治疗颅内不动杆菌感染？药代动力学不支持，血脑屏障穿透力低－100mg静脉给药90min后：CSF浓度0·015μg/mL(血清浓度0·306[SD0·15]μg/mL)24h后：CSF浓度0·025μg/mL(血清浓度0·062μg/mL)－远低于鲍曼不动杆菌的MIC值替加环素治疗颅内不动杆菌感染？药代动力学不支持，血脑屏障穿透97替加环素线性药代动力学特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.替加环素线性药代动力学特性MuralidharanG,e98替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml)替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素100mg与75mg相99百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优治疗重症感染100替加环素不同抗菌药物组合对鲍曼不动杆菌体外联合作用结果替加环素联合药敏替加环素不同抗菌药物组合对鲍曼不动杆菌体外联合作用结果替加环101CRABmeningitiscefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE102CRABmeningitiscefoperazone/s术后第二周患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显。舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鲍曼术后第二周患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切103脑脊液常规、生化及培养日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性脑脊液常规、生化及培养日期WBCN%蛋白葡萄糖氯化物培养5.104脑脊液培养结果脑脊液培养结果105王某某（6XXXXX，27y/M）甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）；脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；超级细菌感染病人诊治106王某某（6XXXXX，27y/M）超级细菌感染病人超级细菌感染病人诊治任建安教授南京军区南京总医院主任医师中华医学会外科学分会感染与危重病学学组组长。2013-12-15，胰腺Whipple手术术后鲍曼不动杆菌腹腔感染、肝脓肿及败血症李东良教授南京军区福州总医院肝胆病中心副主任，肝胆内科主任2013-12-1，肺炎克雷伯菌肝脓肿败血症及眼内脓肿患者的治疗107超级细菌感染病人诊治任建安教授李东良教授107有效防控不动杆菌感染加强抗菌药物临床管理严格遵守无菌操作和感染控制规范阻断鲍曼不动杆菌的传播途径

手卫生接触隔离环境消毒筛查及去定植2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》有效防控不动杆菌感染加强抗菌药物临床管理2011年《中国鲍曼108定植感染未感染耐药菌患者感染耐药菌患者个体因素：抗生素使用年龄原发疾病定植免疫系统合并疾病医疗机构因素：洗手手套,隔离衣,口罩的使用患者/家属对隔离的态度病房拥挤定植患者的隔离护士/患者比率环境清洁护工的依从Harrisetal.CID2006:43(Suppl2)109定植感染未感染耐药菌患者感染耐药菌患者个体因素：医疗机构因素WhyABspreadsowidely？Acinetobacterspp.isubiquitousinnature,humanskinandmucous

A.baumanniiisnotatypicalenvironmentalorganismSeverecommunity-acquiredA.baumanniiinfectionsintropicalclimatesPerezF,etal.AAC,2007,51:3471-84.

WhyABspreadsowidely？Acinet110AnywhereintheICUenvironmentalresilienceWhyABspreadsowidely？Jawadetal.JCM1996;