2型糖尿病治疗新思路

1现代临床药师在糖尿病

药物治疗中的新思路

2主要内容糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学3糖尿病的背景知识糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素，而使血中葡萄糖（一种单糖）水平不适当升高所导致的一种疾病。重要指标：空腹血糖3.9-6.0mmol/L餐后血糖<7.8mmol/L

糖化血红蛋白3-7%

4糖尿病的背景知识5糖尿病的背景知识诊断：葡萄糖耐量试验及馒头餐试验后空腹血糖>7.0mmol/L餐后2h血糖>11.1mmol/L

6糖尿病的背景知识糖化血红蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物，也是由血红蛋白A组成的某些特殊分子部位与葡萄糖经过缓慢而不可逆的非酶促反应结合而成。7糖尿病的背景知识糖化血红蛋白（HbA1c）的特点：不随进食和血糖的变化而变化增高可促进糖尿病慢性并发症的形成正常人的糖化血红蛋白一般为3-7%，平均6%高于11.5%时，说明病人近期内存在着持续性高血糖临床用以了解糖尿病患者近4-8周内，血糖控制情况和糖尿病并发症的进展状态8糖尿病的背景知识9糖尿病的背景知识10主要内容糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学11糖尿病已经成为导致人口死亡的第四大疾病

Source:DiabetesAtlas3rdEdition..Lastaccessed25January2007糖尿病发病原因和危害12患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%024681012141618糖尿病糖尿病前期8.8%14.9%男性女性全部人群YangW,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.中国：糖尿病患者人群已跃居第一13糖尿病发病原因和危害糖尿病分型1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，包括免疫介导和特发性两类；2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗；其它特异性糖尿病：多种原因造成的低血糖；妊娠期糖尿病。14糖尿病发病原因和危害2型糖尿病的自然病程可以分为3个阶段最早阶段可称为糖尿病的“高危人群”第二阶段，即糖调节受损（IGR），也可称为糖尿病前期最后阶段，变成糖尿病病人

血糖胰岛素以及胰高糖素调节正常的血糖平衡葡萄糖输出葡萄糖摄取胰高糖素(a细胞)胰岛素(b细胞)胰腺肝脏肌肉脂肪组织空腹状态餐后状态PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.AdaptedwithpermissionfromKahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.LippincottWilliams&Wilkins;2005:145–168.肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗

葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪组织172型糖尿病的发病原因β细胞功能缺陷胰岛素抵抗糖尿病糖尿病的各种微血管、大血管并发症18糖尿病发病原因和危害2型糖尿病的发生发展相对活性葡萄糖–10–5051015202530-10-5051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素水平NGT→胰岛素→IGT/IFG→2型糖尿病

抵抗胰岛素抵抗—肝脏和外周β细胞功能距离糖尿病诊断的时间(年)NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量异常;IFG=空腹血糖受损.FerranniniE.65thADAinWashington,DC,2006.;Ramlo-Halstedetal.PrimCare.1999;26:771–789.空腹血糖与餐后血糖都会导致HbA1C水平升高餐后高血糖空腹高血糖HbA1C糖尿病并发症DelPratoS.IntJObesRelatMetabDisord.2002;26:S9–S17.RiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676–686.1990;13:676–686.DiabetesCare,Vol.13,1990:676–686.

高血糖血糖mg/dL24小时血糖HbA1CMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881–885.HbA1C（%）按照HbA1C水平划分的FPG与PPG对高血糖的影响影响度,%22糖尿病发病原因和危害

糖尿病急性并发症：

—糖尿病酮症酸中毒（DKA）

—高血糖高渗性非酮症性综合症（HHNS）

—

乳酸酸中毒（LA）

—低血糖

糖尿病慢性并发症：

—心血管疾病，如冠心病、脑血栓、周围血管闭塞、高血压等

—血脂异常

—

糖尿病视网膜病变

—白内障

—糖尿病神经病变

—糖尿病肾病

—性功能障碍

—糖尿病足

—感染如肺结核23大血管病变微血管病变脑血管疾病10.2%心血管疾病25.3%肾脏疾病20.9%周围神经病变41.5%周围血管病变10.6%视网膜病变33.1%ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P

2型糖尿病的常见并发症主要内容糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及作用机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学降糖药分类及代表性药物降血糖药：磺脲类：格列本脲（优降糖）、吡磺环己脲（美吡哒）、甲磺吡脲（达美康）、甲磺冰脲（克糖利）、喹磺环己脲（糖适平）。非磺脲类胰岛素促泌剂：瑞格列奈(诺和龙，孚来迪)，那格列奈(唐力)。胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®

）新型降糖药GLP-1类似物：利拉鲁肽

DPP-IV抑制剂：西格列汀（捷诺维）

胰淀粉样多肽类似物：普兰林肽卫生部心血管疾病患者糖尿病早期干预行动计划25口服降糖药的主要作用靶点胰岛素抵抗二甲双胍

胰岛素分泌磺脲类

胰岛素抵抗TZDs胰腺肝脏肝脏肌肉，脂肪DPP-4抑制剂

胰岛素分泌

葡萄糖摄取

胰高糖素

葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝脏肠促胰岛激素

GLP-1

GIP27肝糖输出过多格列奈类胰岛素抵抗胰岛素缺乏

DPP-4抑制剂二甲双胍TZDSUAGIs

小肠葡萄糖吸收每种药物不同的糖尿病病理生理靶点TZD:噻唑烷二酮类.AGI:α糖苷酶抑制剂.SU:磺酰脲类.

DPP-4:二肽基肽酶-4电压依赖的Ca2+

通道开放促泌剂作用机制－诱导胰岛素分泌KATP通道被促泌剂直接阻断胰岛素释放胰腺B细胞Ca2+-40mV只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。促泌剂还会引起体重增加2829抑制肝糖的产生和输出控制血糖增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取、利用AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类：减少肝糖输出，增加葡萄糖利用肥胖的2型糖尿病患者首选用药，可减体重单独使用，不发生低血糖起效缓慢噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制30双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®---伏格列波糖---糖苷酶抑制剂：作用机制313232各类口服降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZDYYYYYYY双呱类YYYYYYYY磺脲类YYYYY格列奈类YYYY糖苷酶抑制剂DPP4抑制剂减小剂量胰岛素替代治疗理由OAD失效（原发性失效及继发性失效）胰岛β细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现OAD禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症33胰岛素按作用时间分类

超短效

10min,40min,3～5h速效胰岛素类似物：诺和锐®,Lispro

短效胰岛素

30min，2h，6～8h可溶性胰岛素:常规胰岛素

中效胰岛素

3～4h，6～8h，18～24h低精蛋白锌胰岛素(NPH)：

N

长效胰岛素鱼精蛋白锌悬浊液:PZI（3～4h，14～20h，24～36h）长效胰岛素类似物:清，无需混允Detemir,Glargine3～4h，14h，24h3435预混胰岛素起效（小时）达峰（小时）疗效（小时）优泌乐75/25(75%超短效/25%中效)0.250.5-22-20优泌林70/30(70%中效/30%短效)0.54-82-24优泌林50/50(中效/短效混合)0.5-22-62-20胰岛素的种类和起效作用时间36中国2型糖尿病患者HbA1c

达标率中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.25:34,2009

潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%37副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:1408–1412.大部分与不依从相关的常见因素UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply(measuredbynumberofdosesprescribed)duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:1311–1320.二甲双胍(n=2,996)磺脲类(n=21,987)二甲双胍＋磺脲类联合治疗(n=1,354)多药治疗降低患者依从性58%23%8%11%

58%23%8%11%不良反应花费非特异

记住药物剂量困难38治疗依从性下降与低血糖症状有关

ÁlvarezGuisasolaFAetal.DiabObesMetab.2008;10(suppl1):25–32.(n=652)(n=1045)P=0.0075P<0.0001P=0.0043P=0.0057患者,%72.945.350.263.078.667.757.369.5406080100坚持按照医嘱服药从未受药物副作用影响严格遵循治疗计划对治疗方案有信心发生低血糖的患者未发生低血糖的患者(RECAP-DM)Study392型糖尿病药物治疗期待新的突破DPP–4抑制剂(捷诺维西格列汀)DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂4041主要内容糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学42肠促胰岛激素通过DPP-4迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟GLP-1和GIP:两种主要的肠促胰岛激素由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激β细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和降低体重以葡萄糖依赖的方式抑制α细胞释放胰高血糖素临床前模型证实其有促进β细胞恢复的作用由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激β细胞释放胰岛素轻度抑制胃排空对胃纳和体重没有明显作用没有抑制α细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型证实其有促进β细胞恢复的作用GLP-1GIPMeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.43肠促胰岛激素的结构YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP:

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（即“抑胃多肽”）HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1:

胰高糖素样肽1黄色标识的氨基酸与胰高糖素结构具有同源性Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.44高亲和力对DPP-4的高选择性:>2500倍vs.DPP-8或9可逆性竞争性ThornberryNA，etal.CurrTopicsinMedChem,2007;7:557-568DPP酶IC50(nM)DPP-4 18DPP-8 48,000DPP-9>100,000DPP-2,DPP-7, >100,000口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nM可有效抑制DPP-4显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度西格列汀强效阻断DPP-4酶45抑制DPP-4酶能提高GLP-1和GIP的水平*Referstoaminoacidnumber.DeaconCFetal.Diabetes.1995;44:1126–1131.MealIntestinal

GIPandGLP-1

releaseGIPandGLP-1ActionsDPP-4EnzymeGIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*ActiveGIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*InactiveRapidInactivationXDPP-4Inhibitor46引自：HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab.2006;9：4612–4619.

Copyright©2006，TheEndocrineSociety.单剂量应用捷诺维（西格列汀）持续24小时增加

激活的GLP-1和GIP2型糖尿病患者的交叉研究激活的GIP01020304050607080900246242628给药后，小时GIP（pg/mL）OGTT

24hrs（n=19）OGTT

2hrs（n=55）激活的GIP增加2倍P<0.001对比安慰剂安慰剂西格列汀

25mg西格列汀

200mgN=56OGTT

24hrs（n=19）激活的GLP-105101520253035400246242628给药后，小时GLP-1（pg/mL）OGTT

2hrs（n=55）激活的GLP-1增加2倍P<0.001对比安慰剂OGTT=口服糖耐量试验。47在葡萄糖负荷后单剂量应用捷诺维（西格列汀）

可增加胰岛素水平和降低胰高血糖素水平安慰剂西格列汀25mg西格列汀200mg01020304001234mcIU/mL葡萄糖负荷给药22%胰岛素每种剂量的AUC与安慰剂相比P<0.00150556065707501234时间（小时）pg/mL~12%胰高血糖素每种剂量的AUC与安慰剂相比P<0.0010123456时间（小时）N=56葡萄糖负荷给药120160200240280320葡萄糖~26%每种剂量的AUC与安慰剂相比P<0.0012型糖尿病患者三阶段交叉研究（N=55）引自：HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab.2006;9：4612–4619.

Copyright©2006，TheEndocrineSociety.48捷诺维(西格列汀)给药24小时后

有效抑制血浆DPP-4活性达80%

(校正后活性抑制达95%)

给药后时间（小时）~80%~50%对DPP-4的抑制与基线相比对血浆DPP-4的抑制程度

(%)0124812162024–10040506080100907030201061014182226OGTT西格列汀25mg(n=56)西格列汀200mg(n=56)安慰剂(n=56)HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:4612-4619AlbaMetal.CurrMedResOpin.2009;25:2507-2514.49联合用药糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标糖尿病多数需要来联合2种以上的药物来控制血糖不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用50西格列汀改善β细胞功能胰岛素合成释放西格列汀抑制α细胞的胰高血糖素释放二甲双胍减少糖原异生和糖原分解二甲双胍具有胰岛素增敏作用β细胞功能障碍肝葡萄糖生成过多胰岛素抵抗1.

AschnerP,KipnesMS,LuncefordJK,etal.Effectofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinasmonotherapyonglycemiccontrolinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.

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ZhouG,MyersR,LiY,etal.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest.2001;108:1167–1174.针对2型糖尿病多重缺陷的互补机制51目前治疗药物对细胞的作用AdaptedfromBuchananTAetalDiabetes2002;51:2796–2803;OvalleF,BellDSDiabetesObesMetab2002;4(1):56–59;WolffenbuttelBH,LandgrafRDiabetesCare1999;22(3):463–467;DeFronzoRAAnnInternMed1999;131:281–303;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483;SkrumsagerBKetalJClinPharmacol2003;43(11):1244–1256.药物对Beta细胞的作用磺脲刺激胰岛素释放长期使用令beta细胞功能衰竭格列奈类刺激胰岛素释放长期使用令beta细胞功能衰竭二甲双胍无直接影响噻唑烷二酮类通过增加胰岛素敏感性产生间接作用有恢复细胞功能的证据α糖苷酶抑制剂使得beta细胞有时间增加胰岛素释放

无直接作用52531.1%基于肠促胰岛激素的治疗

西格列汀对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病

对照H&E胰岛素（