第二讲麻醉药物和消毒药物-世界大学城课件

第二讲麻醉药物和消毒药物.ppt-世界大学城第二讲麻醉药物和消毒药物的发现z人类对于减除痛觉药物的研究已有很久的历史公元200年的“后汉书．华佗传”记载，用酒服麻沸散麻醉病人，进行剖腹手术后再缝合。公元五世纪战国时代的扁鹊使病人饮毒酒，“迷死三日，剖胃探心，然后投以神药，既悟如初”。十九世纪以前，西欧用压迫神经干使肢体麻木的方法施行无痛手术；在某一时期流行用放血法使病人昏迷而起到麻醉的作用无痛手术发明之前，患者被缚在桌上，或用某些药物，如鸦片或乙醇减痛。在十九世纪以前，鸦片、曼陀罗、颠茄、大麻等已被广泛采用。很不安全，其剂量达到昏迷程度时已远远超过中毒剂量，只有极有经验的医生才敢采用。一、从麻沸散到东莨菪碱有一类在化学结构上属于莨菪烷类的药物，具有很强的生理活性，作用于中枢神经，被广泛用于扩瞳、解痉、兴奋呼吸、活跃微循外、麻醉等。最早都是从植物中提取的，它们的代表是阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。特别是后三个成分，是我国的医药工作者，包括古代到现代，对世界医药的—个伟大贡献。莨菪烷类生物碱阿托品李时珍在《本草纲日》中记载：八月采曼陀罗花，七月采火麻子花，阴干后用酒调服三钱，少顷皆昏如醉60年代初，我国掀起中西医结合的治病高潮。南京部队第八六医院，在民间发现洋金花有麻醉作用后，首选麻沸汤作为中药麻醉的研究对象，在l970一1973年共进行了1173例外科手术后。证明有效。在中药麻醉的同时，辅以镇静药度冷丁、冬眠灵等药物、以加深中枢抑制，效果更佳。中国医学科学院药物研究所开展对洋金花的活性成分。判断其麻醉成分是东莨菪碱。

含多种莨菪烷类生物碱，以东莨菪碱（scopolamine）含量较高，洋金花（大喇叭花）洋金花是剧毒药，医家不敢妄用。但通过药理研究表明，洋金花的最小致死量约为其麻醉有效量的40倍。麻醉作用是其活性作用而不是毒性作用东莨菪碱以洋金花为原料提取得到。中国的中药麻醉剂洋金花制剂，源于公元2世纪名医华陀的麻沸散，其有效成分就是东莨菪碱。将洋金花粗粉用50℃乙醇渗漉，至渗出液几乎无生物碱为止。渗漉液减压蒸馏回收乙醇，所得浸膏用硫酸提取，提取液加碳酸钠调pH9-10，用氯仿提取，提取液蒸馏回收氯仿得总生物碱，然后进行分离；成盐得本品。对洋金花计总收率0.15%。东莨菪碱氢溴酸盐（生产方法）现在，东莨菪碱已全合成成功。回想整个历程，中药麻醉剂从复方到单方，从麻沸汤到东莨菪碱，经历了漫长的历史，是中国对人类的一大贡献。二、笑气戴维(1778—1829)，19世纪初英国最引人注目的化学家他发现一氧化二氮气体有麻醉作用他用实验证明热是一种运动形式，他发现一氧化二氮气体有麻醉作用，他第一个将电用于化学研究，发现了7种元素。特别是他发现了后来成为著名电学家的法拉第，从而被认为是他在科学上的最大贡献。1778年12月17日，汉弗莱·戴维出生在英格兰彭赞斯城附近的乡村，五岁入学，是个顽皮的学生。1794年他父亲去世，家境更加困难了。为了谋生糊口，作为长子的戴维被送到当地一位名叫柏拉兹的医生那里当学徒。他一方面充当医生的助手，护理病人，学习行医的本领，另一方面他必须天天调配各种药物，用溶解、蒸馏的方法配制丸药和药水，真正地操作化学实验仪器。小学毕业后，寄养在城里的祖父家，对医生配制药物时物质的神奇变化极为感兴趣。1798年，牛津大学化学教授贝多斯新建立了“气体研究所”，他选中了戴维。戴维当上研究所实验室主任时，还不到20岁。气体研究所的良好工作条件，戴维如鱼得水，自己动手，制备各种气体——从氧气到剧毒的氟化氢气。当他吸进纯净的自制氧气时，觉得神志一清，心胸畅快；氨气却把他呛得头痛；氟化氢气险些置他于死地。从硝酸铵加热得到的一氧化二氮气，有人说它有剧毒，吸多了会得败血症。戴维觉得这种说法根据不足，便动手制备了不少一氧化二氮气，他一边做，一边吸，好像厨师品尝炒菜那样，仔细体会自身的感受。他吸着吸着，竟变得兴奋起来，哈哈大笑，手舞足蹈，原来的牙疼病也意外地消失了，且身体并未受到毒害。戴维用他的实践，推倒了前人加给一氧化二氮气的不实之词，给它取名为“笑气”，把它介绍给外科医生做麻醉药用。直到今天，笑气仍然是医院常用的麻醉剂。硝酸铵加热分解？？？三、乙醚游乐会乙醚：吸入麻醉剂、全身麻醉乙醚早巳于1540年由科提斯(ValcriusCorJus)所发现。到1730年重新为伦敦药商夫罗比尼斯(Frobcn山s)加以研讨。戴维的助手叫法拉第，他发现乙醚与氧化亚氮具有同样的作用，遂发起了一种叫乙醚游乐会的公开活动，将乙醚作为消遣品，往往是许多人聚在一起，以乙醚传嗅来取乐。韦尔斯：牙医。1844年科尔顿认为氧化亚氮具有使人神志消失的效用，于是带着氧化亚氮作旅行演讲．并作示范表演，在一次表演中被麻醉者正处于兴奋期中．突然跳起来追逐观众，在追逐中腿部受伤但却不觉疼痛。韦尔斯用笑气为另一个牙医师拔掉一只牙齿，他不禁高兴得大叫道：“这是拔牙的新世纪”。1845年1月，韦尔斯于波士顿麻省总医院表演用氧化亚氮麻醉，不幸由于麻醉作用不全，病人于麻醉过程中大声呼痛，韦尔斯被称为骗子，并被赶出医院，最后自杀身死。这一事故对韦尔斯来说很是不幸，们更为不幸的是对麻醉术的进步起了限碍作用。朗格：来自佐治亚州雅各逊县的乡村医生，他是宾夕法尼亚大学的毕业生，1839年获该校博士学位，在阿森斯行医20余年。当他还是学生时参加了一次乙醚游乐会后，他注意到当他受到击伤后不感到痛，他认为乙醚有止痛作用。1842车3月曾为其朋友用乙醚麻醉后割除颈部的肿瘤，后来又为一个黑人儿童割去两个被火烫伤的指头。1849年公布了此事，所以朗格是用乙醚作外科手术的第一人。但是他没有将此事及时地在医疗部门登记，也没有及时发表自己的试验结果。麻醉学的开始莫顿：韦尔斯的助手，他认为韦尔斯的失败是用量的问题。于是请教化学家杰克逊，杰克逊曾被乙醚深度麻醉过，莫顿开始研究牙科手述中乙醚的麻醉，并取得了成功。在美国波士顿的麻省总医院进行表演，莫顿穿着满是血迹的工作服，有如屠夫般地在观众完全不信任的目光下获得异常满意的结果，他宣告道：“先生们，这不是一件骗人的事。”韦尔斯、莫顿、杰克逊Morton的墓志铭写道："吸入式麻醉的发现人，在他之前的外科时代布满痛苦，在他之后疼痛可以控制了……“美国唯一为药物建立的纪念碑--乙醚纪念碑都在说明这是一项多么让人感动的发现。美国作家、诗人、滑稽家和医学家的霍尔姆斯在给莫顿的信中建议给此手术起名叫麻醉即“失去知觉”的意思第一次公开的麻醉手术1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson四、氯仿晚会的故事英国爱丁堡的扫产科教授辛普逊为了减少产妇的痛苦而打算寻找出一种安全的麻醉药物。早在1830年就已在纽约、海德堡和巴黎发现的氯仿被辛普逊注意到了。他和几个朋友为了试验氯仿的效果，在1847年的一天晚上，在爱丁堡的一间房间里轮流吸人氯仿。辛普逊首先从麻醉中清醒过来，看见他的同伴躺在地板上，高兴地说道：“这比乙醚的作用还要强啊！”这就是著名的氯仿晚会的故事。他将氯仿用于妇女分娩上，发现比乙醚还要安全。在爱丁堡有以辛普逊名字命名的产科医院。氯仿成为麻醉药品之一后，斯诺(Johnsnow)将它用于维多利亚女王分娩利奥波特王子后就更为有名了。由于这个功绩辛普逊被赐予勋爵头衔。五、局部麻醉药局部麻醉是指在不失去知觉的情况下使机体感觉无痛的麻醉方法。局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。

早在1812年拿破仑的军队从莫斯科大溃退时，军队中的外科医生用冷冻法施行截肢手术，这种方法近代也在用，但是技术更为复杂。第一个局部麻药——可卡因从南美洲古柯树叶中提出的生物碱可卡因（cocaine）,但由于吸收后毒性大，使用受到限制。1904年根据可卡因的化学结构特点，人工合成了低毒性的普鲁卡因（procaine）后，使用范围不断扩大。1943年合成的利多卡因（lidocaine）则是酰胺类局麻药的典型芳香族环、中间链和胺基团亲脂部分麻醉药作用持效时间有关亲水部分根据化学结构类型，可将局部麻醉药分为：氨基苯甲酸酯类（普鲁卡因、苯佐卡因）酰胺类（利多卡因、布比卡因）氨基醚类及氨基酮类（达克罗宁）等

五、古柯碱1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床

柯勒：发现可卡因(古柯碱)的局部麻醉作用（药物发现史的重大贡献）。发现古柯碱作用的报告于1928年发表在美国医学会杂志上发表。在这以后，他被选为美国药学会和实验治疗学会的名誉会员，在纪念卡因(古柯碱)局部麻醉作用发现50周年纪念会上，柯勒获得极大的名誉。弗里德：柯勒的朋友及同事，很界以前弗里德曾对柯勒讲起关于可卡因(古柯碱)的局部麻醉作用。在1884年，弗里德曾获得默克(Menck)制药厂关于可卡因生物碱的生理活性的知识，因为他也参与这方面的工作。在许多方面，弗里德可以说也是可卡因(古柯碱)的局部麻醉作用发现者之一。他并没有嫉妒柯勒的荣誉，而将全部精力用于研究可卡因的功效和治疗方法上。后来发现了局部麻醉药的结构和疗效的规则，使他的名声水垂史册。芳香族环、中间链和胺基团亲脂部分麻醉药作用持效时间有关亲水部分古柯碱的缺点：成瘾性．毒性也大，服用者可因呼吸中枢的麻醉而死亡；还有许多副作用，如兴奋大脑、放大瞳孔等；其水溶液煮沸灭菌时易水解；古柯树的资源有限，价格昂贵。化学结构鉴定：1865年洛逊(Lossen)水解天然的L-古柯碱得到L-颠茄碱酸、苯甲酸和甲醇。1885年默克(Merck)由L-颠茄碱酸与苯甲酸酐及碘化甲烷作用重新得到古柯碱。1888年艾因霍恩(Einhun)等先将L-颠茄碱酸甲酯化．而后再经苯甲酰化以重新得到古柯碱。这些实验说明颠茄碱酸是古柯碱的一个主要成份。1897年威尔斯塔脱(willstahter)斤确定颠茄碱的结构式，次年他又确定颠茄碱酸的结构式。1917年鲁滨逊发现一个简单的合成颠茄碱的二步方法．1923年由威尔斯塔脱完成了古柯碱的全合成。可卡因的结构剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇�三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失药物改良：苯甲酸酯是产生麻醉作用的基础；合成优卡因；颠茄的环状结构与麻醉作用无关；1904年艾因霍恩引入二个二乙氨基而合成苯甲酸的氨代烷基酯类，其中一个是很优良的局部麻药普鲁卡因。由于普鲁卡因的合成引导出艾因霍恩氏的局部麻醉化学结构学说：“所有的芳香酸酯都可能产生局部麻醉作用。”优良麻醉药物的合成时期：出现了更多的优良药物。据初步统计，在40多个有治疗作用的局部麻醉药中有28个是在l910年至1938年间合成的。从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例结构特点苯甲酸氨基醇可卡因的结构优化甲氧羰基不是活性所必须的基团由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性简化爱康宁的结构莨菪烷双环结构非必要合成的α-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示:Benzocaine和Cocaine在结构上有联系苯甲酸酯类的研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯–考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟