侵袭性真菌感染的诊治

侵袭性真菌感染的诊断和防治

(InvasiveFungalInfection,IFI)

一、真菌的分类

真菌按形态分类霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、毛霉属、镰孢霉酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属真菌按形态分类双相型真菌（dimorphicfungus）—同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等37°C–酵母相27°C–菌丝Aspergillus曲霉菌Blankophor(©G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(©O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)Candida假丝酵母二、真菌感染的流行病学真菌感染的流行病学院内感染病原体占比：普通细菌约70%，真菌约20%，病毒约7%，寄生虫及其他约3%近二十年来，美国等深部真菌感染率呈持续增加趋势；念珠菌血症感染率增加近5倍中国2001-2009年5家医院监测数据显示白色念珠菌仍然占主要比例，分离率稳定在60%左右G.S.MARTINetal.,NEJM2003侵袭性念珠菌感染在许多高危患者人群中的发病率持续升高

念珠菌属已成为住院患者血液感染第4位最常见病原体3,4念珠菌属感染的粗计死亡率高达40%，在10种最常见临床分离病原体中最高32.RexJHetal.AdvInternMed,1998;43:321-371.3.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.4.PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2001;39:3254-3259.中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究排位菌属分离率(%)粗计死亡率(%)1凝固酶阴性葡萄球菌31.9212金黄色葡萄球菌15.7253肠球菌11.1324念珠菌属7.6405大肠杆菌5.7246克雷伯菌属5.4277肠杆菌属4.5288假单胞菌属4.4339沙雷菌属1.42610草绿色链球菌1.4231995-1998年全美49家医院10000多例院内血液感染调查显示3.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.侵袭性念珠菌病的粗计死亡率高侵袭性曲霉菌病—不同部位死亡率Linetal,ClinInfectDis2001;32:358-366三、IFI的诊断宿主抗菌药病原条件致病菌:（ConditionalpathogenOpportunisticpathogen)机会性感染(OpportunisticInfection)三方相互关系重要的不是一个人患了什么病，而是一个什么样的人患病。

1、肿瘤性疾病：各种实体肿瘤和血液肿瘤性疾病2、自身免疫性疾病：SLE，AIHA，RA,系统性硬化症，白塞氏病等3、感染性疾病：病毒感染如HIV，麻疹，CMV，EBV，流感细菌感染如结核，慢性肠炎，脓胸,SBE等原虫感染如血吸虫病等4、慢性消耗性疾病：慢性肝病，慢性肾病，糖尿病，Cushion’s病5、外伤和烧伤6、大型手术：如肝脏，脾脏,胸腺等7、器官移植（包括骨髓移植）8、使用细胞毒药物和免疫抑制剂免疫功能低下的病因9、长期接受糖皮质激素治疗10、接受放射治疗11、移植物抗宿主病（GVHD)12、重度营养不良13、遗传性疾病14、生理性：老年患者和新生儿免疫功能低下的病因1、白细胞减少和中性粒细胞缺乏2、粘膜屏障破坏3、非特异细胞免疫功能：吞噬功能，调理功能;

呼吸爆发（respiratoryburst)4、特异性细胞免疫功能：T淋巴细胞功能5、体液免疫功能：免疫球蛋白和补体免疫功能低下的机理并非所有的IFI病人都有免疫功能低下的宿主因素

隐球菌性脑膜炎隐球菌性肺炎毛霉菌性肺炎

国外中国确诊Proven确诊拟诊Probable临床诊断疑诊

Possible拟诊侵袭性真菌病早期确诊非常困难诊断宿主因素临床特征微生物学检查组织学检查确诊++++临床诊断+++-拟诊++--补充指标：念珠菌病（甘露聚糖）；曲霉菌（半乳甘露聚糖，GM试验）；真菌（1，3--D葡聚糖，G试验）宿主因素ANC<0.5X109/L>10d前30d内强效免疫抑制剂激素>3Ws使用广谱抗生素留置静脉导管、导尿管、引流管心血管手术操作等IFI史AIDSGVHD临床标准感染部位主要标准次要标准下呼吸道CT：①光晕征②空气新月征③实变区空腔下呼吸道感染症状鼻\鼻窦影像学①上呼吸道症状②鼻溃疡/结痂/出血③眶周肿胀④上颌窦压痛⑤硬额坏死或穿孔CNS影像学①局灶性症状体征②精神改变③脑膜刺激征④

CSF常规生化异常发热发热>96hrs，合理广谱抗生素无效30空洞征临床标准慢性播散性念珠菌病:肝和脾的牛眼状损伤播散性真菌感染:不明原因的丘疹或结节等皮肤损伤脉络膜视网膜炎眼内炎微生物学标准痰\BAL培养(+)(包括曲\镰\接\放等)或新生隐球菌(+))痰或BAL镜检或细胞学检查发现曲霉或隐球菌鼻窦抽取液镜检或细胞学或培养呈真菌(+)血清1、3-D葡聚糖抗原检测（G试验）连续两次阳性BAL\CSF\2份以上血GM(+)（血清半乳甘露聚糖抗原检测)血液\CSF\隐球菌抗原(+)(隐球菌荚膜多糖抗原）无菌体液中经镜检或细胞学发现除隐球菌以外的真菌(+)未留尿管，连续２份尿培养酵母菌(+)未留尿管，尿检念珠菌管型血培养酵母菌(+)肺部异常，与下呼吸道相关的标本中无法培养出任何致病细菌包括：培养；生化；特异抗原等方面真菌血症－确诊血液真菌培养阳性临床症状体征符合深部组织真菌感染－确诊霉菌：针吸或活检组织检获菌丝或球形体或培养(+)酵母菌：针吸或活检非黏膜组织检获酵母菌细胞或假菌丝；在通常无菌的部位无菌术下取得的标本培养

（＋）；CSF镜检发现隐球菌或抗原反应(+)肺孢子菌：肺组织标本染色，BAL或痰发现包囊\滋养体或囊内小体，临床或影像学支持,无菌取材,镜检或培养(+)常需鉴别的几种疾病金葡菌肺炎干酪性肺炎CMV肺炎卡氏肺囊虫肺炎四、IFI的治疗

深部真菌感染治疗的五个原则念珠菌菌血症患者在确诊后48h内治疗，死亡率达23%，总病死率57%侵袭性曲霉菌病相关的总病死率为58%。骨髓移植者或播散性曲霉菌病的病人死亡率分别为87%和88%一旦确诊侵袭性真菌感染，治疗周期长，原发病治疗将被迫中断

1.侵袭性真菌感染早期干预的迫切性治疗延迟与死亡率密切相关群组研究230例患者1157例患者21.Gareyetal.ClinInfectDis2006;43:25–312.MorrellMetal.AAC2005;49:3640-36452.IFI越早治疗，预后越好3.抗IFI治疗要疗程长，疗程足对于真菌血症患者，一般治疗大约2～3周，对于临床诊断/确诊IFI的患者常需3～6个月

——《血液病/恶性肿瘤患者IFI诊治指南》（修订版）侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程至少为6～12周；对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散

——《曲霉病的治疗：IDSA临床实用指南》推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是初次血培养阴性，相关症状、体征消失后（粒缺患者须在中性粒细胞恢复后）继续治疗２周（A-Ⅲ）

——《念珠菌病的治疗：IDSA临床实用指南》4.抗IFI的分级治疗策略预防治疗抢先治疗确诊治疗针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生包括：实体器官移植术后早期；ICU高危患者；化疗诱发粒细胞减少的粒细胞缺乏期；粒细胞缺乏的造血干细胞移植受者；IFI高发的婴儿室针对免疫缺陷；长期应用激素治疗后出现不明原因发热；广谱抗生素治疗7天无效者；或起初有效但3～7天后再出现发热者，在积极寻找病因的同时应予以经验性抗真菌治疗针对临床诊断IFI患者的抗真菌治疗临床诊断：持续粒缺或发热+影像学改变或症状+微生物学阳性结果针对确诊IFI患者的抗真菌治疗组织活检证据或临床支持的通常无菌的感染部位标本培养阳性经验治疗5.选择疗效确切的抗真菌药物抗菌谱广抗菌活性高治疗成功率高合理使用抗真菌药物4选择性价比好的抗真菌药物1选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗2选择疗效确切的抗真菌药物3选择安全性高的抗真菌药物国内常用抗真菌药物类别药品商品名批准年度药物剂型多烯类两性霉素B（AmB）两性霉素B脂质体（L-AmB）安必素

2001IV三唑类氟康唑（FCZ）大扶康1993IV,PO伊曲康唑（ITZ）斯皮仁诺2003IV伏立康唑（VCZ）威凡2005IV,PO棘白菌素类米卡芬净（MFG）米开民2007IV卡泊芬净（CFG）科赛斯2004IV1,6葡聚糖1,3PPL双分子层chitin

•多烯类-AmB

-L-AMB•唑类-氟康唑-伊曲康唑-伏立康唑

麦角固醇甘露糖蛋白*Investigational真菌β-1,3葡聚糖合成酶

•棘白菌素类-米卡芬净

-卡泊芬净

DNA合成

-氟胞嘧啶

各种抗真菌药物的靶向位点现有治疗侵袭性真菌感染药物的分类抗真菌药物的抗菌谱比较

白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉FungalAmB

FluItraVori

Casp.Mycamine

中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究中国酵母菌流行病学及耐药性研究总结2010年中国CHIF-NET研究IFI经验治疗药物的临床疗效/安全性比较参比药物结论参考文献氟康唑vs两性霉素B疗效相当，毒性更低Viscoli1996;Winston2000伊曲康唑vs两性霉素B疗效相当，毒性更低Boogaerts2001Liposomalvs两性霉素B毒性更低，突破感染更少Prentice1997;Walsh1999伏立康唑vsL-AmB毒性更低，突破感染更少Walsh2002卡泊芬净vsL-AmB毒性更低，疗效至少相当Walsh2004米卡芬净vsL-AmB毒性更低，疗效至少相当

KuseLancet2007米卡芬净vs卡泊芬净疗效相当，毒性相当，均低PeterCID2007疗效差异不大，毒性反应更为关键棘白菌素类安全性高参数L-AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伏立康唑伊曲康唑安全性一般不良反应较多常见发热、寒战、头痛、低钾血症等较少多最常见皮疹、视觉障碍多常见水肿、头痛、面部潮红很少肝毒性较常见常见常见常见少见肾毒性常见较少见较少见少见1.FDA药品处方信息（）16.InternalMedicineofChina,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47.抗真菌药物的性价比与氟康唑比较，无论是抗真菌的预防性治疗还是经验性治疗，米卡芬净均有良好的成本-效果比1与L-AmB比较，米卡芬净作为念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的一线治疗具有良好的成本-效果比21.ClinicalTherapeutics.2008,30(5):964-973.2.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.24,NO.6,2008,1743–1753.选择性价比高的抗真菌药物重视三类特殊人群肝功能不全患者肾功能不全患者使用免疫抑制剂者肝功能不全患者选择抗真菌药物时

需要考虑的问题避免肝毒性已有肝功能不全，应避免选用肝毒性明显的药物避免使用经肝CYP450酶系代谢药物肝功能不全时CYP450酶系活性和数量下降，药物代谢速率和程度减低，需监测血药浓度或调整用量避免药物间相互作用尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，以减少药物性肝损害常用抗真菌药物对肝功能的影响肝功能AmB三唑类棘白菌素类氟康唑1,伊曲康唑1伏立康唑米卡芬净1卡泊芬净1肝功能异常发生率31%(L-AmB)13肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有发生1常见常见最常见1

(34%)14少见（6%以下）少见(10%以下)处理定期随访1如出现应停药如出现应停药多因此停药(51%)1,14监测肝功能监测肝功能因严重肝损害死亡未见1有个例报告有个例报告有个例报告1未见未见1.FDA药品处方信息（）

13.ClinTher.2007Sep;29(9):1980-6.14.BiolBloodMarrowTransplant.2010Jan;16(1):46-52.常用抗真菌药物在肝功能不全患者中的应用肝功能不全AmB三唑类棘白菌素类氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬净卡泊芬净轻度避免使用1无需调整剂量需监测肝功能1证据有限应用时需仔细监测1维持剂量减半1无需调整剂量无需调整剂量中度无需调整剂量9,*需调整剂量9（AUC增加76%）1重度无研究证据无需调整剂量（研究申请中）无研究证据1.FDA药品处方信息（）9.Pharmacology2006;78:161-177.*2009版《热病》肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度（A级）5-6分，中度（B级）7-9分，重度（C级）≥10分伴肾功能不全的患者选择

抗真菌药物时需要考虑的因素避免肾毒性已有肾功能不全，应避免选用肾毒性药物，以减少进一步的肾损害肾排泄量少，无蓄积尽量选择经肾脏排泄量少，在各种程度肾功能不全时无药物体内蓄积，无需调整剂量的抗IFI药物药物间相互作用少尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，避免增加合用药物的肾毒性常用抗真菌药物对肾功能的影响

及在肾功能不全患者中的应用肾功能L-AmB1氟康唑1伊曲康唑1伏立康唑1棘白菌素1,2，3肾毒性严重肾毒性偶见老年患者有急性肾衰FDA说明书无相关描述可见重症患者急性肾衰与肾毒性药物合用可能导致肾功能不全出现肾功能不全时应监测肾毒性很小肾功能不全时用量无研究数据根据Ccr↓调整剂量Ccr<30mL/min慎用Ccr<50mL/min慎用（注射改为口服）无需调整剂量1.

FDA药品处方信息（）18.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–745.9.Pharmacology2006;78:161–177使用免疫抑制剂者选择抗IFI药物时需要考虑的问题减少对肝CYP450酶系代谢的影响免疫抑制剂（如环孢霉素A、他克莫司）主要经此酶系代谢三唑类对此酶有抑制作用，与免疫抑制剂合用时可增加