药物毒理学复习大纲

药物毒理学复习大纲1.毒理学“toxicology”的词义？毒理学“toxicology”的词义是指“毒物研究”。现代毒物学是一门有关研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生有害作用（毒性）的科学。毒理学也是一门实验性科学，研究毒性物质对机体有害作用发生发展表观特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。2.“药物毒理学、毒性反应、毒代动力学、急性毒性试验、半数致死量”等概念及英文翻译。药物毒理学（drgtoxicology）：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。毒性反应（toxicreaction）：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。毒代动力学（toxicokinetics）：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律与特点。急性毒性试验（actetoxicity）：是指机体（实验动物）一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。半数致死量（LD50）：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。3.药物毒理学研究的领域：描述性毒理学（descriptivetoxicology）：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息机制毒理学（mechanistictoxicology）：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。应用毒理学（appliedtoxicology）：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床前安全性评价内容类似该研究范畴。4.通常从药物毒理学角度而言，药物毒性作用可包括：（6个）变态反应;毒性反应;致癌性;生殖毒性和发育毒性;致突变与遗传毒性;特异质反应。5.影响药物毒性作用的主要因素？药物进入体内是否产生毒性作用，与下列4个因素有关：药物固有的作用特征；药物到达靶器官的量和滞留时间；机体对药物的处置能力；机体靶器官对药物的易感性。6.复习第二章“第一节毒物的吸收、分布、生物转化与排泄”药物通过胃肠道吸收多数是被动转运形式，因此只有脂溶性大、解离度小的药物容易被吸收。在误用药物的解救时，常采用的方式之一是设法减少药物脂溶性，或增加解离度，以减少吸收增加排泄。气体药物经由肺部与经由小肠吸收的显著差别是不存在速率限制。首先，气体和挥发性溶剂为非离子型分子，可以不考虑其酸碱性和脂溶性；其次，覆盖于肺泡的上皮非常薄、毛细血管紧贴肺细胞，经吸入的药物非常容易通过；最后，血液流经整个肺部毛细血管网只要3/4秒，经由肺部吸收的药物可迅速被血液从局部除去。皮肤具有较好的屏障作用。药物经皮吸收第一相为透过角质层，是经皮吸收的关键；第二相为透过表皮层。机体总体液可分为三个区域：分别为血浆、组织间液和细胞內液；药物主要是与血浆蛋白结合、肝脏和肾、脂肪和骨髓等组织中储存。生物转化：是药物作为外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部位的酶对药物进行结构修饰，以减弱其药理或毒理作用，并增加其水溶性以便加速从体内排泄的过程。药物的生物转化分为两步进行：第一步是氧化、还原或水解，使多数药物灭活；第二步是结合，药物与体内物质结合后，使药物活性降低或灭活，并使其极性增加。药物的排泄途径：尿液（最有效）、胆汁和乳汁等。7.药物毒代动力学的研究目的？（5点）通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应三者关系探索，阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系；结合药物毒性研究中出现的毒性效应与最终结果间关系，预测药物毒性作用的靶器官，并解释中毒机制；最终为预测临床用药安全性提供实验依据；明确重复用药对动力学特征的影响；明确药物本身还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；探索毒性反应种属间差异的关系，以明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。8.药物对血液的毒性有哪些？→药物对红细胞的毒性作用基本上可分为：血红蛋白氧结合的竞争性抑制；红细胞被破坏造成循环红细胞数降低的药源性贫血。→“药物对血液系统毒性作用”一章中归纳了哪些药物对血液系统有毒性作用？一氧化碳、氰化物、硫化氢；铅、华法林、双香豆素。9.药源性免疫介导疾病的实质是药物对免疫系统的毒性作用。“药物对免疫系统的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对免疫系统有毒性作用？→通常情况下，药物引起组织损伤的机体免疫系统反应，分为：免疫抑制：烷化剂环磷酰胺、糖皮质激素、抗代谢药硫唑嘌呤、环孢素、抗艾滋病药齐多夫定、大麻素类等；过敏反应：Ⅰ型反应（β-内酰胺类抗生素、蛋白制剂等）、Ⅱ型反应（非那西丁）、Ⅲ型反应（与免疫复合物有关）、Ⅳ型反应；自身免疫性疾病：中枢抗交感神经药（甲基多巴）、肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺和氟烷。10.药物引起肝损伤的原因是什么？（可从肝生理学和形态学等各方面阐述）生理学方面：肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，最易直接受原形药物的影响，通常使肝脏处于具有潜在毒性作用药物最高浓度中。此外，肝脏是体内药物生物转化的初级器官，具有对药物代谢的首过效应，部分药物经过代谢形成毒性物质；形态学方面：中央小叶有最高浓度的生物转化酶系细胞色素P450，成为大量药物和其他化学物质生物转化的场所，该区域具有最强的解毒作用，由此也可成为药物在肝内经过细胞色素P450代谢生成毒性产物的最初靶位。11.药物引起肝损伤的类型：（6种）肝细胞蜕变或死亡；脂肪肝；胆汁淤积；血管损伤；肝硬化；肿瘤。12.“药物对肝脏的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对肝脏有毒性作用？肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞死亡对乙酰氨基酚、抗代谢药、烷化剂脂肪肝丙戊酸、四环素水杨酸盐、乙醇、四氯化碳小管胆汁淤积第一代头孢菌素、氯丙嗪、雌激素、红霉素胆道损害亚甲基二苯胺肝硬化砷、甲胺蝶呤、维生素A血管损伤达卡巴嗪、吡咯双烷类生物碱肿瘤雄激素类、亚硝酸盐、黄曲霉素13.针对肝损伤如何进行评价？肝毒性综合征：肝脏损伤可以是急性或慢性的，可涉及肝细胞死亡、肝血管损伤、胆汁形成和流动受损、良性或恶性肿瘤；形态评价：实验动物组织切片用光学或电子显微镜检查是最有价值的，可获得肝损伤区域和性质的直接资料；血液试验：通过血液检查能很好地了解肝脏损伤的性质和程度。14.肾脏易受药物损害的原因是什么？原因:肾小球是血液滤过器，肾小球的结构和其所带的负电荷可减少清蛋白从滤过膜通透，药物损伤基膜可导致清蛋白等漏出增多；药物直接或间接导致肾小球系膜异常增殖和系膜区基质增多，免疫球蛋白沉积均可造成系膜损伤。15.评价肾脏损伤的功能性测定指标：肾小球滤过率；肾血流量。16.“药物对肾脏的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对肾脏有毒性作用？非甾体抗炎药；氨基糖苷类抗生素；第一代头孢菌素；其他药物。17.药物引起呼吸系统损害的类型有：气道反应；肺水肿；肺纤维化；肺癌。18.“药物对呼吸系统的毒性作用”一章中归纳了哪些物质对呼吸系统有毒性作用？气道反应：拟胆碱药物、组胺、各种前列腺素、白细胞因子、一氧化氮；刺激反应：乙醚；药物性肺炎：青霉素类、红霉素、磺胺类、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲胺蝶呤、三氮唑核苷、皮质激素；药物性肺纤维化：醛固酮类药物、盐酸胺碘酮、马利兰（白消安）、博莱霉素卡氮芥、他莫昔芬；药物性哮喘：阿司匹林、吲哚美辛、普萘诺尔、西咪替丁、雷尼替丁、氢化可的松、胆碱类药物、麻醉类药物、抗菌类、酶类药物及生物制品；药物性肺水肿：镇痛药美沙酮、可待因；镇静催眠药：地西泮、氯氮；降压利尿药：巯甲丙脯酸、氢氯噻嗪；钙通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米；抗肿瘤药：甲胺蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺；药物性肺栓塞：甲胺蝶呤、环磷酰胺、地塞米松、氯米芬、他莫昔芬、氯丙嗪；药物性肺出血：肝素、枸橼酸钠、尿激酶、奎尼丁；药物性肺癌：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥；药物性肺动脉高压：阿米雷司、普萘洛尔、环孢素、鱼精蛋白；药物性肺血管炎：苯妥英钠、青霉素、金盐、碘化物、磺胺类药物。19.常用的呼吸药有哪些？（6个）异丙基肾上腺素；舒喘灵；氯喘；氨哮素；氨茶碱；莨菪碱及异丙阿托品等配制液。20.药物引起神经系统损害的类型有：脑损害、颅神经损害、脊髓损害、神经肌肉损害、精神症状。21.影响神经毒性作用的因素？（6个）血脑屏障、能量需求、轴索运输、髓鞘形成与维护、神经传导、神经元损伤等。22.“药物对神经系统的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对神经系统有毒性作用？阿霉素（多柔比星）、氨基糖苷类抗生素、有机磷酸酯、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、烟碱、苯妥英钠、丙咪嗪、利多卡因、异烟肼、阿托品。23.药物引起心血管系统损害的类型有：动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎、心肌病、对核酸合成的干扰、心跳骤停、心律失常、心肌缺血与心肌梗死、心瓣膜损害、心绞痛、血管病变、高血压症、低血压症、尖端扭转室性心动过速。24.“药物对心血管系统的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对心血管系统有毒性作用？心肌炎：磺胺、青霉素、四环素、链霉素；心肌病：阿霉素；心脏骤停和心脏性猝死：奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、二氧化硫、砷化氢、二硫化碳、氯气；心律失常：吩噻嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺；缺血性心脏病：吲哚美辛、二甲麦角新碱；心力衰竭：吩噻嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺、吲哚美辛、二甲麦角新碱；动脉粥样硬化：氯乙烯、砷、二硫化碳；高血压：皮质激素类药物、避孕药、可乐定。25.药物对皮肤的毒性类型有：（9种）药疹；光敏反应；原发性刺激（皮肤结构改变、皮炎和皮肤色素沉着）；过敏反应；药物超敏反应综合征；氨苯砜综合征/砜综合征；红人综合征；经皮吸收产生的全身中毒反应；化学物对皮肤附属器官的影响。26.药物经过皮肤吸收的两条途径？通过表皮而被吸收；通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器官而被吸收。27.药物对眼的毒性类型有：（8种）染色和沉着；过敏反应；刺激性炎症；腐蚀灼伤；眼睑损害；眼球运动障碍；晶状体混浊或白内障；视网膜和视神经病变。28.“药物生殖和发育毒性作用”一章中归纳了哪些药物对生殖、胚胎发育有毒性作用？环磷酰胺、丙烯酰胺、砷酸钠、甲胺蝶呤、阿霉素、长春新碱、苯丁酸氮芥、马利兰（白消安）、沙利度胺（反应停）、异维A酸、苯妥英、丙戊酸钠、己烯雌酚、烟碱、雷公藤、槟榔、狼毒、大黄、牛膝、合欢皮。29.特殊毒性试验：药物有一些毒性反应，常常只在经过较长的潜伏期以后或在特殊的条件下，才会暴露出来，其发生率较低，但造成的后果常较严重而难以弥补，这就是致突变性、致癌性、生殖毒性（致畸性）与依赖性，这几种毒性的试验通常被称为特殊毒性试验。30.特殊毒性试验一般分为三个阶段：第一阶段六个试验：2致突变性三个试验（微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验、啮齿动物微核试验）2生殖毒性三个试验（一般生殖毒性试验、动物致畸胎试验、围产期毒性试验）。第二阶段试验包括八个试验：2致突变性六个试验（基因突变试验，包括哺乳动物培养细胞基因突变试验，果蝇伴性隐性致死试验；染色体畸变试验，包括啮齿动物显性致死试验，精原细胞染色体畸变试验，包括动物短期致癌试验和哺乳动物培养细胞恶性转化试验）。第三阶段：为动物长期致癌试验。31.“人类药物依赖及戒毒药”一章中归纳的“易产生依赖性的药物”有哪些？（8类）阿片类药物；巴比妥及其他镇静催眠药；苯丙胺类药物；大麻类药物；可卡因类药物；致幻剂类药物；挥发剂类药物；烟草类。32.急性毒性试验的目的、要求和意义？目的：2了解新药急性毒性的强弱；2为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；2获取新药毒性反应信息；2新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。此外，研究复方制剂新药时，还应判断配伍后与单药应用的毒性大小的差别。要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。意义：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次（2次间隔6~8小时）累积给药后，动物表现出的毒性反应。该项研究一般与药效学研究同时进行，以通过急性毒性研究资料和药效学研究资料，获得治疗指数或其他定量指标，初步判断试验药物是否有继续研究的价值，为深入全面研究该药物的毒性作用打下基础。33.急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次（2次间隔6~8小时）累积给药后，动物表现出的毒性反应。包括定性（毒性反应的类型、出现和消失时间、可能的靶器官和死亡原因等）和定量（致死量、最大给药量、半数致死量等）等两方面内容。该项研究一般与药效学研究同时进行，以通过急性毒性研究资料和药效学研究资料，获得治疗指数或其他定量指标，初步判断试验药物是否有继续研究的价值。34.LD50测定的实验方法？（5种）寇氏法改良寇氏法（