兽用生物制品的生产制造与检验课件

兽用生物制品的生产制造与检验流程讲解人：张海燕2014年11月19日兽用生物制品的生产制造与检验流程讲解人：张海燕1主要内容一、兽用生物制品的分类二、举例说明产品的工艺流程三、疫苗生产过程控制点和控制项目四、兽用疫苗的相关检验流程五、兽用疫苗的常规检验项目主要内容一、兽用生物制品的分类2根据性质和作用分：一、兽用生物制品的种类疫苗高免血清、卵黄抗体诊断试剂其他生物制品细菌性疫苗抗菌血清诊断抗原微生态制剂病毒性疫苗抗病毒血清诊断血清干扰素寄生虫疫苗抗毒素血清白细胞介素类毒素胎盘球蛋白等根据性质和作用分：一、兽用生物制品的种类疫苗高免血清、卵黄抗3兽用疫苗的分类

根据疫苗的设计特点和制备技术的发展历程可以将疫苗分为两大类：经典疫苗和新型疫苗。（1）经典疫苗是指全病毒的灭活疫苗和弱毒活疫苗。（2）新型疫苗是指以分子生物学为基础的新一代兽用疫苗。兽用疫苗的分类4灭活疫苗：选用免疫原性好的毒株（一般是强毒力毒株，有的选用免疫原性好的弱毒力毒株）经过人工大量繁殖，用物理或化学的方法杀死病原体（灭活），最后使病原体是毒力但仍保持其免疫原性。灭活疫苗的优点：疫苗稳定，安全性好；油乳剂灭活疫苗免疫维持期较长；贮藏及运输要求不高（2~8℃阴暗、避光环境保存）；使用方便，不需稀释，直接使用，接种前疫苗应恢复到常温并充分摇匀；一般采取肌肉注射的方法接种；制苗菌毒株易获取，便于制备多联疫苗及多价疫苗；抗体水平较整齐。灭活疫苗的缺点：用量较大，需多次接种；产生免疫保护力时间较长（需7~10天）；难以产生局部免疫力，紧急预防接种效果不好；抗原需量大，浓度高，制作工艺复杂。灭活疫苗：选用免疫原性好的毒株（一般是强毒力毒株，有的选用免5弱毒活疫苗：弱毒活疫苗的制苗毒株一般是通过物理、化学或生物的方法把免疫原性好的强独立毒株致弱而保留原来的免疫原性，其减毒标准应达到足以产生模拟自然发生的阴性感染，引起免疫应答的满意水平，但不诱生临床症状。还有就是天然弱毒株可直接制备成弱毒活疫苗。活疫苗的优点：一次接种免疫剂量小；免疫力坚强而持久，产生免疫力快（一般3~7天可产生一定免疫力），并可促进机体细胞免疫反应；部分疫苗有紧急预防的功效，如猪瘟活疫苗、伪狂犬病活疫苗等；可仿自然感染途径接种，产生全身及局部抗体；局部地区密集接种可消灭某些传染病。活疫苗的缺点：有些疫苗毒株不稳定，存在返祖、返强的可能；疫苗中可能污染其他病毒，构成自然散毒；毒力偏强的毒株可能引发一些接种反应；活疫苗均需冷冻真空干燥，在低温条件下储存及运输；母源抗体干扰免疫应答；抗体水平不太整齐；需要专用稀释剂稀释。弱毒活疫苗：弱毒活疫苗的制苗毒株一般是通过物理、化学或生物的6新型疫苗：以基因工程疫苗为主体，包括活载体疫苗、亚单位疫苗、基因缺失疫苗、核酸疫苗以及合成肽疫苗和抗独特性抗体疫苗等。

基因工程疫苗仅含有高效表达病原的1~2种特定的免疫相关蛋白成分，在体内不能增殖，不存在散毒的危险，安全可靠；应用基因工程疫苗易于大规模工业化生产、成本低。基因工程疫苗的另一突出优势是它易于建立鉴别诊断方法，用以区分免疫者和自然感染者，不干扰流行病学调查，便于对自然感染者作出适当的处理。研制和使用基因工程疫苗符合“预防→控制→消灭”传染病这一可持续发展的战略思想。新型疫苗：以基因工程疫苗为主体，包括活载体疫苗、亚单位疫苗、7二、举例说明产品的工艺流程

鸡新城疫活疫苗的生产工艺流程图二、举例说明产品的工艺流程

鸡新城疫活疫苗的生产工艺流程图8鸡新城疫灭活疫苗的生产工艺流程图鸡新城疫灭活疫苗的生产工艺流程图9伪狂犬活疫苗的生产工艺流程图伪狂犬活疫苗的生产工艺流程图10猪圆环病毒2型灭活疫苗的生产工艺流程图猪圆环病毒11鸭传染性浆膜炎二价灭活疫苗的生产工艺流程图鸭传染性浆膜炎二价灭活疫苗的生产工艺流程图12鸭病毒性肝炎精制蛋黄抗体生产工艺流程图鸭病毒性肝炎精制蛋黄抗体生产工艺流程图13三、疫苗生产过程控制点和控制项目工序质量控制点质量控制项目控制要求制

水纯化水《中华人民共和国兽药典》全项电导率、pH每天开产前在线监控；其余项目1次/月，质量检验人员检验注射用水《中华人民共和国兽药典》全项电导率、pH每天开产前在线监控；其余项目1次/月，质量检验人员检验准备洗净后各种操作工具灭菌、干燥澄明度、清洁度温度、时间、灭菌效果1次/班，在线监控，生产操作人员双人复核原料SPF胚、组织、细胞、细菌苗生产用培养基等主要原料内控要求检验项目每批，质量常规检验；生产工艺验证；变更管理种毒是否存在污染可能性无菌检验每批接种前，生产操作人员双人复核包装材料包装材料数量、质量复核每批核查数量：仓库管理员、物料领取人双人复核质量：QC、仓库管理员双人复核，若包材版本变更，启动变更管理原液生产半成品制造过程员工操作是否规范，是否按生产工艺技术要点生产每班，在线监督半成品质量无菌检验、抗原含量测定无菌；抗原含量达到内控标准；每批质量检验入库入库数量、入库产品信息入库人员、半成品库管员双人复核管理冻干苗产品生产过程质量控制要点及控制项目三、疫苗生产过程控制点和控制项目工序质量控制点质量控制项目控14配苗配苗比例按生产工艺规程规定的配比在线监控，生产操作人员双人复核灌装灭菌后胶塞灭菌后管制瓶灌装后半成品灭菌指示带变色清洁度装量每袋随时/台在线监控，生产操作人员双人复核冻干执行冻干曲线符合标准在线监控在线监控，生产操作人员双人复核轧盖管制瓶轧盖松紧度随时/台在线监控，生产操作人员双人复核贴标包装贴标装盒标签装箱异物检查数量、说明书、标签内容、数量、使用记录数量、装箱单、印刷内容随时/班随时/班每批，每箱在线监控，生产操作人员双人复核入成品库数量、质量包装完整性、包装数量、包装信息准确无误每次入库，生产操作人和库房管理人双人复核成品检验检验用培养基灵敏度测试每批质量检验检验用动物按质量标准要求每批质量检验成品质量各产品依据质量标准项目全项检验每批质量检验成品放行记录审核批记录审核每批成品放行国家生物制品批签发审批每批配苗配苗比例按生产工艺规程规定的配比在线监控，生产操作人员双15灭活苗产品生产过程质量控制要点及控制项目工序质量控制点质量控制项目控制要求制

水纯化水pH、氯化物、铵盐、电导率、澄明度《中华人民共和国兽药典》全项电导率、pH每天开产前在线监控；其余项目1次/月，质量检验人员检验注射用水pH、氯化物、铵盐、电导率、澄明度《中华人民共和国兽药典》全项电导率、pH每天开产前在线监控；其余项目1次/月，质量检验人员检验准

备洗净后各种操作工具灭菌、干燥澄明度、清洁度温度、时间1次/班，在线监控，生产操作人员双人复核原料SPF胚、组织、细胞、细菌苗生产用培养基等主要原料内控要求检验项目每批，质量常规检验；生产工艺验证；变更管理种毒是否存在污染可能性无菌检验每批接种前，生产操作人员双人复核包装材料包装材料数量、质量复核每批核查数量：仓库管理员、物料领取人双人复核质量：QC、仓库管理员双人复核，若包材版本变更，启动变更管理原液生产半成品制造过程员工操作是否规范，是否按生产工艺技术要点生产每班，在线监督半成品质量无菌检验、抗原含量测定、灭活检验无菌；抗原含量达到内控标准；灭活完全彻底入库入库数量、入库产品信息入库人员、半成品库管员双人复核管理灭活工序质量控制点质量控制项目控制要求制水纯化水pH、氯16配苗、乳化配苗比例、乳化条件符合工艺规程标准在线监控，生产操作人员双人复核灌装灭菌后胶塞塑料瓶（PE）灌装后半成品灭菌指示带变色清洁度装量每袋

随时/台在线监控，生产操作人员双人复核轧盖塑料瓶（PE）铝盖松紧度随时/台贴标包装贴标装盒标签装箱异物检查数量、说明书、标签内容、数量、使用记录数量、装箱单、印刷内容随时/班随时/班每批，每箱在线监控，生产操作人员双人复核入成品库数量、质量包装完整性、包装数量、包装信息准确无误每次入库，生产操作人和库房管理人双人复核成品检验检验用培养基灵敏度测试每批质量检验检验用动物按质量标准要求每批质量检验成品质量各产品依据质量标准项目全项检验每批质量检验成品放行记录审核批记录审核每批成品放行国家生物制品批签发审批每批配苗、乳化配苗比例、乳化条件符合工艺规程标准在线监控，生产操17四、兽用疫苗的相关检验流程提出部门收到检验合格的结果，即产品同意放行；收到检验不合格的结果，提出部门可申请二次重检，如果还不合格，产品按不合格品处理。工艺环境监测、工艺用水出现不合格，责令停止生产，立即启动自检和验证程序。QA抽样、取样、采样QC检验、检测QC填写检验记录QA审核检验记录质量管理部出具检验报告仓库来料向QC提出原辅包装材料检验申请生产线班组向QC提出半成品、成品检验申请QA向QC提出退货检验申请种毒管理员向QC提出种毒鉴定申请QA向QC提出工艺用水检测、环境检测申请四、兽用疫苗的相关检验流程提出部门收到检验合格的结果，即产品18五、兽用疫苗的常规检验项目灭活苗检验项目：【性状检验】外观、剂型、稳定性和黏度。【装量检验】是否足量。【无菌检验】半成品、成品均要做无菌检验，使用的培养基TG（硫乙醇酸盐培养基）\GA(酪胨琼脂培养基)\GP（葡萄糖蛋白胨培养基）。【安全检验】靶动物一次超剂量免疫接种。【效力检验】血清中和法、免疫攻毒法【甲醛和汞类防腐剂残留量测定】含梭菌芽孢杆菌的制品，甲醛应不超过0.5%，其他制品中应不超过0.2%甲醛溶液量。苯酚残留量应不超过0.5%，汞类防腐剂残留量不超过0.01%。五、兽用疫苗的常规检验项目灭活苗检验项目：19活苗检验项目：【性状】颜色、团块、是否与瓶壁易脱离，溶解速度。【无菌检验】半成品、成品均要做无菌检验，使用的培养基TG（硫乙醇酸盐培养基）\GA(酪胨琼脂培养基)\GP（葡萄糖蛋白胨培养基）。【纯粹检验】适用于细菌苗。【