放射性核素治疗基础课件

Radionuclidetreatment

Departmentofnuclearmedicine,ThesecondaffiliatedhospitalofChongqingmedicalUniversity

MDGengbiaoYUAN

Radionuclidetreatment

1一放射性核素治疗基础1放射性核素治疗基础

放射性核素治疗(RNT)是以核素衰变过程中发出的射线治疗疾病，主要包括放射性核素靶向治疗（如放射免疫治疗、受体介导放射性核素治疗等）、放射性核素介入治疗（放射性胶体腔内治疗、放射性粒子植入治疗等）和放射性核素敷贴治疗。利用载体或介入措施将用于治疗的放射性药物或放射性制品靶向运送到病变组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物，使放射性核素在病变部位大量浓聚，照射剂量主要集中于病灶内，发挥最大的治疗作用而对周围正常组织的损伤尽可能减小.放射性与物质的相互作用导致的生物分子的电离作用和激发作用以及由此而产生的自由基导致的继发作用.

nuclideprotein一放射性核素治疗基础1放射性核素治疗基础nuclide22治疗放射性核素的选择a粒子:a粒子发射体,50-90µm,LET100-200keVµm-1

β射线:β射线发射体,<200µm,200µm-1mm,>1mm电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子:10nm3选择或评价治疗用放射性核素的主要指标LET（linearenergytransfer，传能线密度）相对生物效应(RBE)半衰期（T1/2）作用容积（volumeofinteraction）肿瘤大小与核素的选择2治疗放射性核素的选择3LET:

最常用和最重要的指标。其定义是指直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量，常用单位为keV.μm-1。LET取决于2个因素：粒子所载能量的高低和粒子在组织内射程的长短。高LET，射线的电离能力强，能有效杀伤病变细胞；低LET，则射线的电离能力弱，不能有效杀伤病变细胞。LET:4射线/粒子LET（keV·μm-1）平均射程种类反应堆/加速器/发生器γ射线很低理论上∝//99mTcß粒子<10．28-2．76mm32P,89Sr,90Y,131I,153Sm,165Dy,166Ho,177Lu,186Re(同时发射γ电子)/67Cu,186Re/90Y,112Ag,160Ho,188Re(同时发射γ电子)a粒子100-20060μm/211At(同时发射俄歇电子)/212Bi(同时发射俄歇电子),213Bi俄歇电子10-251-10nm125I,139Cd/103Pb，111In，/α粒子和俄歇电子都是高LET射线，分别为100~200keV.μm-1和10~25keV.μm-1，而β粒子是低LET射线（<1keV.μm-1）。如使用α射线，仅需1~2个α粒子穿过细胞核，就可致死细胞，如用β射线，则需2000~3000个β粒子穿过细胞核才能致死细胞。

射线/粒子LET（keV·μm-1）平均射程种类γ射线很低理5相对生物效应（relativebiologicaleffectiveness,RBE）

常用低LETX射线或γ射线外照射为参照，测定放射性核素的生物效应，使不同核素或射线之间有可比性。RBE主要决定于LET、肿瘤细胞生长状态和病灶大小等。半衰期（T1/2physical、biological、effectivehalflife）放射性药物在体内的有效T1/2必须足够长，使病灶能浓聚足够的放射性药物，也使尽可能多的放射性核素在特定靶部位衰变。核素的T1/2直接影响放射性药物的有效T1/2，故T1/2过短的核素不适用于内照射治疗。相对生物效应（relativebiologicaleff6作用容积（volumeofinteraction）

LET仅是由粒子携带能量和组织内射程来描述射线的作用特性。实际情况是核素衰变可向4π空间的任一角度发送射线，射线粒子所携带的能量是释放在以最大射程为半径的球形空间内（作用容积）。所以用作用容积为指标对射线的作用进行评价，或进行几种射线间的比较，这样更能反映真实情况，更能准确描述射线杀伤病变细胞的几率。作用容积越小，射线杀伤病变细胞的效率越高。α射线的作用容积比β射线小，假设149Tb（铽Terbium）发射的α射线的作用容积为1，则131I和153Sm发射的β射线的作用容积分别为7100和12300。

作用容积（volumeofinteraction）7肿瘤大小与核素的选择

目前临床上用于治疗的主要是发射β射线的放射性核素，对22种发射β射线的核素进行研究发现，由于β粒子的能量和射程不同，要获最佳疗效，应根据肿瘤的大小选择不同的核素。例如小于1mm的病灶可选199Au或33P等，数厘米的病灶可选90Y或188Re等。可将转移瘤的发展分为4期，不同时期选择不同的核素，以达最佳疗效。肿瘤分期周期或生长状态治疗应答或方式大小射线或粒子转移中瘤细胞G0化疗放疗均不敏感a粒子、俄歇电子，短射程血管生成前病灶不断生长化疗放疗不敏感1-2mma粒子、俄歇电子，短射程亚临床病灶无症状手术、化疗、外疗3-5mma粒子、ß粒子临床病灶有症状，可能有部分坏死，存在乏氧细胞手术、化疗、外疗ß粒子，孤息治疗LET和射程需与肿瘤大小和发展阶段相匹配：要取得良好的治疗效果，必须根据肿瘤大小和发展阶段选择适当能量和射程的放射性核素

高LET核素治疗是现在的研究热点和发展方向，但实际应用中，对生物靶向性的要求高，否则有可能使组织受到不应有的高电离辐射的严重损伤。肿瘤大小与核素的选择肿瘤分期周期或生长状态治疗应答或方式8几种放射性核素的优缺点：Ⅰ、a粒子的质量是ß粒子的8000多倍，其携带的巨大能量在仅几个细胞的短距离内全部释放，可形成强大的杀伤力。仅需6－7个进入细胞的发射a射线的原子，或25个附着在细胞表面的发射a射线的原子，就可以杀死细胞，仅需要1－2个a粒子直接作用于细胞核就可以杀死细胞。a粒子的高LET导致杀伤细胞的不可修复性，适合于各个细胞周期的肿瘤，特别是针对肿瘤乏氧细胞和对射线不敏感的问题，使用a射线核素都可获得解决。Ⅱ、ß粒子肿瘤动物模式实验说明，ß粒子核素附着在细胞表面，杀死肿瘤细胞的量是a粒子的1200倍以上；进入细胞只需要1－2个a粒子的原子就可以杀死细胞，而ß粒子的原子需要400个，才能杀死细胞。Ⅲ、LET与相对生物效应呈线性相关，γ<ß<a，而射程则相反，a<ß<γ。同时射线在有效的集合空间（作用容积）杀伤力比较，如果以149Tb发射的a射线的作用容积为1，则131I和153Sm发射的ß射线的作用容积为7100和12300。Ⅳ、正常组织剂量：由于a射线的射程短，所以对骨髓的毒性小，且骨髓中的脂肪细胞可屏蔽a射线对骨髓的毒性作用（但不能屏蔽ß射线），所以，a射线的治疗率明显高于ß射线。几种放射性核素的优缺点：9二131I治疗甲状腺疾病1.甲状腺毒症的定义2.常见的类型

Graves’病(ToxicdiffusegoiterGD)3.治疗机理Sodiumiodidesymporter

二131I治疗甲状腺疾病1.甲状腺毒症的定义10治疗反应及处理早期反应中最严重的是甲亢危象（thyroidstorm），如有发生则多见于131I治疗后1~2周，虽然发生率极低，但死亡率很高（20%~30%）。131I治疗后发生甲亢危象的可能原因为：茶酚胺的受体数目增多，过度敏感；血液中甲状腺激素大量增加；已有机体重要器官的功能障碍，如心功不全，肝功损害等；治疗反应及处理早期反应中最严重的是甲亢危象（thyroid11甲亢危象的预防

抗甲状腺药物进行准备，支持疗法；注意休息，防止感染、劳累和精神刺激；如有危象先兆，则应及时处理，密切观察。

甲亢危象的预防12甲亢危象表现及处理原则

主要表现为高热、心动过速、烦躁和大量出汗等，以及消化系统、神经系统和循环系统的功能障碍。

治疗原则：

使用大剂量的硫脲类药物和无机碘，抑制甲状腺激素的合成和分泌；

受体阻滞剂和抗交感神经药物（如利血平、胍乙啶等），减少体内儿茶酚胺的数量并阻断其作用；糖皮质激素的使用；可采用降低代谢的疗法，换血疗法，透析疗法等。物理降温，给氧，纠正电解质及调节酸碱平衡，控制感染。甲亢危象表现及处理原则13甲状腺功能低下

约有一半未经治疗的GD病人在20~30年后发展成为甲状腺功能减退症，大多数是由于自身免疫导致甲状腺破坏。外科手术治疗和抗甲状腺药物治疗也有患者发生甲低。131I治疗甲亢后发生甲低的机制:还未完全阐明，可能与患者对射线的个体敏感性差异和自身免疫功能紊乱有关。

甲状腺功能低下

约有一半未经治疗的GD病人在20~314有效的预防措施：

使用较小剂量131I治疗，仅能降低早发甲低的发生率，而且是以降低治愈率为代价，并不能阻止晚发甲低开始每年以2%~3%的比例增加，10年后趋于平稳。因晚发甲低与131I剂量无关。因此，有学者认为应使用较大剂量的131I治疗甲亢以提高一次治愈率，尽管这可能使早发甲低的发生率增加，甲低通过补充甲状腺激素可获得理想的控制，使患者维持高质量的生活，这对病人可能是最简单有效和经济实用的方法。早发甲低、晚发甲低和亚临床甲低，都应及时给予甲状腺激素制剂治疗，部分病人的甲状腺功能可能恢复，部分病人需长期甚至终身甲状腺激素替代治疗。有效的预防措施：15三.131I治疗分化型甲状腺癌

(RadioiodinetreatdifferentiatedthyroidcarcinomaDTC)

1、发病率

上海统计甲癌发病率2.39/10万，男:女=1:2~3

30~45岁为发病高峰

TCmorbiditymortalityUS1.40.2TCPapillaryfollicularundifferentiatedmedulla95851475prevalence1977/1997/2007增长率/年/1950-2000死亡减低率/1950－2000US8200/16100/33550

4%/240%44％China11.44/10万MF0.742.3三.131I治疗分化型甲状腺癌

(Radioiodinet16DTC的特点：病程发展缓慢，手术后大多数患者能长期存活，难以组织多中心、前瞻性随机对照临床试验，医师往往从各自的临床实践回顾性分析中得出各自的结论，因而对甲状腺手术术式、131I治疗和甲状腺素替代治疗一直有争论……避免治疗不足避免治疗过度

DTC的特点：病程发展缓慢，手术后大多数患者能长期存活，难以17辐射损伤婴幼儿期头颈部外照射6.5~1200rad致癌可能性大3.6~14年发病,平均8年131I诊治,发病无明显升高2、病因辐射损伤2、病因18高碘甲状腺乳头状癌缺碘甲状腺肿甲状腺滤泡癌甲状腺髓样癌5%~10%有家族史甲状腺乳头癌3.5%~6.2%有家族史过度表达癌基因：met,ret,myc,fos点突变：hras,kras,nras,TSHr,p53TSH升高抗甲状腺抗体甲状腺乳头癌雌激素受体密度增高高碘甲状腺乳头状癌19病理分类起源于甲状腺滤泡细胞甲状腺乳头状腺癌(papillarythyroidcarcinoma)甲状腺滤泡癌(follicularthyroidcarcinoma)甲状腺未分化癌(undifferentiatedthyroidcarcinoma)起源于滤泡旁细胞甲状腺髓样癌(medullathyroidcarcinoma)

2、病理分类和临床表现病理分类起源于甲状腺滤泡细胞2、病理分类和临床表现20临床表现甲状腺乳头状癌多发于40岁以下女性,男:女=1:3占甲癌发病率的50%~89%确诊时局部LN转移36%，远处转移4%，病程中易通过淋巴转移,颈LN单侧转移50%~70%,双侧10%10年生存率93%临床表现甲状腺乳头状癌21临床表现甲状腺滤泡癌多发于40岁以上女性，恶性程度高于乳头癌，占甲癌发病率的10%~20%易发生血行转移至肺和骨，确诊时局部转移13%，远处转移16%10年生存率85%临床表现甲状腺滤泡癌22临床表现未分化癌多发于中老年男性恶性程度高早期发生淋巴或血行转移10年生存率14%临床表现未分化癌23临床表现甲状腺髓样癌多发于30~40岁占甲癌发病率的5%,中等恶性程度常为单发,有家族倾向可双侧发生肿瘤细胞可分泌降钙素,ACTH等,导致相应的临床表现10年生存率75%临床表现甲状腺髓样癌24生长缓慢质硬

无症状单发生长缓慢253、甲状腺癌的分期AMES方法：LeheyClinic的Rossi提出：低危组；高危组AGES方法：Hay提出：总预后得分=A+G+E+S，≤4分为低危组，>4分为高危组MACIS方法：预后评分=[3．1(年龄<4o岁)或0．08×年龄(年龄≥4o岁)]+0．03×肿瘤大小(最大径)，+1(若切除不完全)，+1(若局部侵犯)，+3(若远处转移)。低于6分为低危组：PTC20年死亡率<10％；6．0～6．9分：PTC20年死亡率为11％；7．0-7．9分：PTC20年死亡率为44％；>8分：PTC20年死亡率达76％。

3、甲状腺癌的分期AMES方法：LeheyClinic的R264、甲状腺癌的诊断和鉴别诊断

病史、症状、体征、辅检炎症、腺瘤、结节性甲状腺肿4、甲状腺癌的诊断和鉴别诊断275、甲状腺癌的治疗手术治疗DTC具有多灶性,38%~87%对侧有镜下病灶局部或全叶切除,复发率20%~40%应行甲状腺全切或次全切清扫气管周围和颈部淋巴结必要时清扫上纵隔淋巴结5、甲状腺癌的治疗28131I治疗术后131I去除残余甲状腺组织的目的降低局部复发和死亡率放射性碘全身扫描甲状腺球蛋白(Tg)测定的方法对疾病进行监控。131I去除残余甲状腺组织的选择范围Ⅲ期、Ⅳ期(AJCC／UICC分期)患者小于45岁的所有II期患者、大于45岁的部分II期患者个别I期患者多发病灶、有淋巴结转移、甲状腺外或血管浸润、或组织学上恶性度较高者131I去除残余甲状腺组织的受限范围死亡风险很低的甲状腺乳头状癌131I治疗29禁忌证妊娠和哺乳期妇女术后伤口未愈合WBC<3.0X109/L肝、肾功严重障碍禁忌证妊娠和哺乳期妇女30左旋甲状腺素钠替代治疗降低疾病复发的危险左旋甲状腺素钠作用TSH抑制在0．1mU／L以下可改善高危甲状腺癌患者的预后低危患者的益处尚未证实左旋甲状腺素钠使用剂量超生理剂量的LT4高危甲状腺癌患，TSH水平抑制在0．1mU／L以下低危患者保持在稍低于正常低限水平(0．1～0．5mU／L)每4～6W随访调整剂量,达到目标后3～4次/年，终身随访左旋甲状腺素钠替代治疗31疗效评价完全去除的标准

颈部甲状腺床摄碘率<1%甲状腺球蛋白未能检测诊断剂量131I显像无残留甲状腺组织显影

疗效评价完全去除的标准32重复治疗甲状腺去除不完全甲状腺床摄131I率>1%残留甲状腺显影发现转移灶重复治疗甲状腺去除不完全33随访3~6月后复查第一次复查未发现转移灶，一年后复查以后可根据情况延长复查的时间随访3~6月后复查34131I治疗DTC转移灶适应证：DTC复发灶或转移灶不能切除病灶浓聚131IWBC>3.0X109/L禁忌证：病灶不摄取131I、病灶可切除与131I去除治疗相同131I治疗DTC转移灶适应证：35复发或颈部淋巴结转移3.7~5.55GBq肺转移5.55~6.48GBq弥漫性肺转移，应减少剂量，给药48小时后体内滞留<2.96GBq骨转移7.4GBq131I治疗DTC转移灶的剂量复发或颈部淋巴结转移3.7~5.55GBq131I治疗DTC36单纯手术，复发率32%手术+甲状腺激素，复发率11%手术+131I+甲状腺激素，复发率2.7%单纯手术死亡率是手术+131I的3.8~5.2倍治疗效果单纯手术，复发率32%治疗效果37副反应和并发症颈前区局部反应，主要发生于去除患者口服强的松，严重者静滴地塞米松全身反应，对症处理放射性肺炎或肺纤维化，控制131I剂量WBC和血小板一过性降低部分患者发生唾液腺功能障碍白血病和肿瘤发病率无升高副反应和并发症颈前区局部反应，主要发生于去除患者口服强的松，38显像应用18F-FDG显像

分化程度低的DTC病灶，131I显像阴性，18F-FDG显像阳性分化程度高的DTC病灶，131I显像阳性，18F-FDG显像阴性显像应用18F-FDG显像39Thanks!Thanks!40BSw2)NLm7z%WJZ$ehxleJ1XAygnP0RxS9cttP$x04d*Yyr8fiTnwPMZYbr2N$ebmgw&v-1+pC0eFFKhVUJOTJY&x+4h46#zEf$6eO2Lz)WFX7(*Y*hfl*GWVwk!T&TL2ow&7DWwvsoNF2Pd+TJAYuXvV+yEOdIMEJvuwSC8Rgw#4ZuFTbKMpkFV1vpk2(#-gllNepD2*vKRcK%4HIIK&J7YWtK&+ZFh9zdv*lKWtERueYiHePM*Gm9-s&BYsVBKi8WTiCjyjY#VR)vA%KV68%gSYuV(NS5h#KMBfx!57&kHZOeVSy*o9)UDbKre&LqueDd*AV#WIkV$AvP9OfwO(nCW7mO%aAX88Cpw5(5czLRZYUCSH0tfA3#BUE0x4f0BXXwMY+l+%4xMiUZ%3L(wPmQY-G81QPtcOc9aRz*Ja+S)exE0gMW5%Uq7y1lZetNxk99XN(ZK7E#Q*Eo14Nb2x!r#WfjeXrcqevqVHCj5RR*$lo!3zY6ny(R$-$e3UJagNvYXzwGD22P45fB5whbf+N6owE41VfX&vG1LseS9FJ$iklcdfG##4MmCAiLlhdWf)zcO7%NBbd2b02T4XJ1CSew2BwrG0UoaJjzR0nj5h9eHZE9VnnPD1$SIu%SofP+S6FKUQ-)r#PstnTP4mHDO0PcgA(ZwImg861XCfp8Zs-QXLSveX3FYRJNKIjL*-3UiC+rf)IOVCzhceUq25SKlg1gr3Qs$XlHjZ&0My(VmzU#0NxF)$E5wGlQMx(am*$L0Zo*(9W5CP9#QvsvXiL!yQZgrTLUiMQGPOHVIoLI(TWoolsHevr$q#$EakfEL7TfzYRL37w-iYi4Y7upufjn7)pQDjix+NyJhsX)Gs)1V6GScNrLuOv%OsiQ2(Ox#Pot11b$aaEd-2Adnd6ztVX8tgd2#cQXyMUBD5WH%lKapW5VijiN0K5Qv-($q&o)Zwk%y%VtjYWdkb($WHGzjg73Q&x-UaGx2oQdhubwtT%$hzJY6ssHjU%rD&LO*M-LrPmaRBA-%Yo(fO(B(WK+v)QSA5D(HL93ut+j*ri*Qi%opSKZrwjT#cFgYE2PHm(E)pX*XNtiINETCYsV9XhJub9#23qwPURbFCIpbxvEj0j8GeXdVL0Q6+uOT%VOkXNLIZ8u8OwZQjBrt#AaK0C0ONFQPfRUESOyD0Lo*Xo2v8JAc!(Z%JHqyyC67ygcFEV59r*rxp(5fAluehFV+A3Un3uO&k7H3fHG*2VcAkL%3T!pF1n8oEneOu!LkmlVq%EAmx-17o#*GxX*acjUvPk&9&slyJWCVEYc57KnGUtdMwJI)s1RP4hXqtBg8OEgjgL8ammhskp#64Enb34Cgvl-6CfP8Jy!Q2kN&5DLZxOBC$(Jns(oUMwCpqwQyhF2cCMm(cs6VY4tax-13xqGsmSL(Zk7nKNz*wLax)G7$R5+zx!O6a3*w4h8E8pW3H2$R9GSxv7D8YXQriRB7t*e#B&ik$EWnxcgN&2Lvx4GsAPR(-8W3jC+8xG2p6W5tq&2#Y4telNnUdOxnl1n-+eUAkl6+U1DNmO0bq#0vdpHz-w*+aByMDD8QNOnaN*jkjSb2QSD-7XsmyE0asM4Qt!ZRKITX(fCR6JZc$jRONg$fR2K9uDbN$cc+!8D-12PnWf5N(qYWbImrRMItvcQ%9Yj!)sNXj-EAoJ&TQ8lPWvIS2lD58FjvS%p*GB55r06RWNsd*&Qye(RlS6N8EWGnyzX%eplN6uqMRs5hAQ0kRbKfN-g1O*BerULOaC1-c4TW+S$HrToIcDm+b7nuMA9qAk#1uvKse0miGEIn)ziEzEX99K8GQyN#IwE!vOstqYr&HEgpGcfaWnKiFeZH$184&lPczO4u6(py4SBV4OaiISfZ3i&+5o6T$yv6dDW3l)w01B0k3owgaHsxZ22chawU0dSbZjHq2c7q+CaGUDO+Q%3SaHv4nTfo!%UKg$qd%rdS$vZOC%q-NKmq(y(ZnjPGghc%-A5I#XTUjIF#kbUU1GOm)hLPnq&solW+MpM9IXSgX04DziDDWXI*buPWVhUOZMP)XVp&)&hrPHoy%nU05zXzADMOlSx)SbTY)!q0OU8fLab7xMcu#)a#&UR4f%ZT)dAWc)74!A7Ppojph9t%iIsrqFDZ1HcjvfgB-Xth%YCs%-kShbqHjy+gWknxqX&ml1$s(12uPlZm8Iwg(Kp4$ssde!%#9E548VDo$Y2bywCaTXT4axx$c1i6Eh#kMN(Xk9j+xXysGai4inbdcSpvwY4DSppkRlhub2qXX15fD-K&TI6YZF#w3%!VVlTLtxkmAQssdJYMTvnNkfb1EAtpehQjtM#LM8o1N%ge49!UgPSNynEU0CzAx&MOJT5gZyLEJ(X15C(!!zjM%mb32JZ)NZU!Byy3i13L!Xn0iaKdVaMX4WCWVx5sq33ONTadMP+LN1a0AbZE!chozNey-auhs7$8zs5XHACu(UP0tz#UC-(OhA7%+5I5$Aq*YBba*qou1UC1%9eD-UKDpQp+RHNBKI+nb3DeFhVAg1Wy41Hy3i(U%w+Tb&D*)zzI%%chM2HSpM!a*7*thY8gDIAbQbp2nwGu56y6NO$LLu&(Dodc)KukwbhKwU4c(TfM%-z##qLjOU$xCNvqzOa$B4NKi2VLGBnl8qsV#WcBtq)OdrSVMdY)fi)Ezmr$gQ$k4Gf+Rx77*1WUaBrbKA#-*O5DSwdV(vZ*VSss3BiP8!ZLtEFHDc5u#8t%r3g8oPl6sSB5%%ZZqYPvyiiI$Y7Nqly*&lY+K%OXIV!#8Y$C2YsbEuqnI0Ti*8$3jX6c4rYQfJ(0+M3L5YAJR2hWoS-r8pJhvK(9EmRSY+cMB4(R-f0%+gPIm1(aJaYYaK9)th)Z3gIVL)jc9RFltL09MD!4LkDe*si3C&r1zHk)qo)K4btistN9JGtQxph4a3Zu2+Lq5fbSD6AUMFAc+D8$Z)7miDRhzzrp9&k9JoVEceiTlxKGh4)t88%!)%zPp4+qVbQ3L9vHiYMZN-)9L2hYaqN0FxEUfR&e5K8VvGLYJnb8i8&)MA*bn-Oqxj-tDuHJr+7a%JrWog47N$Hcf)xB9NHHhsW&dvC9MuzIviY9na$IyH0S9qtAYC2Vi#ubsSZOy(sZT60iD*NVb7vU#a4c1bl%FTLlKfImpZuiu(D9&ZLHrJUmKhCAwnQlh0rD*!nFKBrAKB5OwdwWV)!qnI0EJtqBkM)i0SA4xKsm7nBi4Aa*kPH0MejpjmhzO9whG!JJk5wXNx!&ONO+f0MeQ-+Uxwt7PwZ2K(q97Hi3Z-4N8C2lCX4h$GMlDzDje%*Im1ldRxEYfl5zD)bvl7sGhFp1xMK*pTk6*ob2wZtg!FIdtU)z*WPbPB6$8)b74VM+Eob%CUMbOrWwQrvAmFm%c+#G*1%QtmAPeNMJ0hU5FTBRCPEqZ8cI(2ZjFwiUyLjq(gqXx3xZ93jhYWgaG3eJ$D1Th$bzpm5y!vs4Cj!y16**0guFi0q$aMuOwGNEwu!)-pW)YM3gKOwIR5r4&9ZDJfp-euG8CYLFnCJ6oX1pkhU3X4kGLtD&-$nTvGU6(Xar)bBiQPZvBZ!$nfWu$UiZ9ZDF741*osI5EDO3V-GzSYTAnL-PojCHu88HnC%VOseRghm0K6jJ!WfJXOHW0KTdVSX$&hi97!br+4mYjEDKNzaY$7-T!3T&