拉西地平与苯磺酸氨氯地平治疗中老年原发性轻中度高血压的多中心随机对照研究

拉西地平与苯磺酸氨氯地平治疗中老年原发性轻中度高血压的多中心随机对照研究

高血压是中国的重要健康负荷。最新研究显示,我国高血压患病率为29.6%,中老年高血压患病率约为年轻高血压患者的1.5倍,以轻中度高血压为主。相较于西方国家,我国高血压的检出、治疗及控制水平仍较低(高血压知晓率仅42.6%,治疗率仅34.1%,控制率仅9.3%)数据和方法1入选和排除标准入选中国医学科学院阜外医院、北京大学第一医院、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学安贞医院、西安交通大学第一附属医院、中国医科大学附属第一医院等8个中心的患者263例。入选标准:1～2级原发性高血压;收缩压(systolicbloodpressure,SBP)140～180mmHg和舒张压(diastolicbloodpressure,DBP)90～110mmHg;年龄50～80岁;未服用过降压药物或服用一种降压药物但未达标(除外钙离子拮抗剂,且血压<160/100mmHg);签署知情同意书。排除标准:重度、继发性或急进型高血压等;严重心脏疾病或肝肾功能不全;2个月内发生过脑血管疾病;严重外周血管疾病;甲状腺功能异常病史;严重精神疾病;妊娠或可疑妊娠妇女;其他。2临床试验研究本研究为一项全国多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的临床试验研究。研究方案经各研究单位伦理委员会批准。入选患者经过2周安慰剂清洗后,根据中央随机进入拉西地平(商品名:息洛新3无创性动态血压监测监测双盲治疗期第0,2,4,8,12,16和20周的坐位血压及心率。监测治疗前后24h动态血压监测(ambulatorybloodpressuremonitoring,ABPM)、肝肾功能、血脂水平和心电图变化。采用经过英国高血压协会(BritishHypertensionSociety,BHS)、美国医疗器械促进协会(AssociationfortheAdvancementofMedicalInstrumentation,AAMI)和欧洲高血液学会(EuropeanSocietyofHypertension,ESH)验证的电子血压计及无创性动态血压监测仪,参照《中国高血压防治指南》2010年修订版进行坐位血压及ABPM测量,计算坐位血压达标率、24h收缩压及舒张压的均值、谷/峰比值(将24h分为12个2h时段,计算每1段血压降低均值,以最大降低值为降压峰值,以下次用药前2h的血压平均降低值作为谷值),谷/峰比值(T/P)=降压峰值/降压谷值×100%,以及血压平滑指数(smoothnessindex,SI,全天24h内每小时血压变化值的均值与其标准差的比)、血压变异性(bloodpres-surevariability,BPV,24h动态血压均值的标准差)等参数3.1血压计检测结果血压测量在上午、气温8～25℃的安静房间内。测量血压前,受试者需坐位静息5min以上,30min内禁止吸烟或饮咖啡,排空膀胱。采用经过验证(BHS,AAMI,ESH)的电子血压计。受试者取坐位,裸露右上臂,右上臂与心脏处在同一水平,将气囊长22～26cm、宽12cm的标准规格袖带紧贴缚在被测者的上臂,袖带下缘在肘窝上2.5cm,以柯氏音第Ⅰ音和第Ⅴ音(消失音)确定SBP和DBP水平。相隔1～2min重复测量,取2次读数的平均值记录。如果收缩压或舒张压的2次读数相差5mmHg以上,应再次测量,取3次读数的平均值记录。3.2压东南角5.2432:24使用经BHS,AAMI和ESH方案验证的动态血压监测仪袖带缚于左臂,测压白天(6:00～22:00)间隔20min,夜间(22:00～次日6:00)间隔30min。监测所得参数有24h、白天(6:00～22:00)、夜间(22:00～6:00)和每小时平均SBP和DBP。4派员改革审核由试验负责单位牵头组织研究者的统一培训,由申办者在研究过程中派监察员于各个中心进行审核。研究者、监察者和数据管理员协同进行数据二次录入及核查,原始研究病例及电子数据文件按我国《药物临床试验质量管理规范》的规定保存。5疗效分析与不良反应分析采用SAS9.2软件进行分析。基线资料进行意向治疗(intentiontotreatanalysis,ITT)分析。主要疗效指标同时进行ITT和符合方案(per-protocol,PP)分析,结果相符以ITT分析结果汇报。不良反应采用安全性(safeanalysis,SS)分析。计量资料以6两组患者治疗前后sbp的变化按照与阳性药进行非劣效性检验的统计学要求,根据RobertoFogari等在“Effectsofdifferentdihydropyridinecalciumantagonistsonplasmanorepinephrineinessentialhypertension”中提到的结果,假设治疗前拉西地平和氨氯地平两组基线数值无统计学差异,治疗后组间SBP差值<3mmHg,标准差分别为9和8,采用单尾检验(非劣设计),一类错误发生率为25%,二类错误错误发生率为20%,则每组120例(1∶1,合计240例)患者,可以有80%的把握度拒绝无效假设。若考虑20%的脱落,则每组需144例。即本临床试验的例数为两组各144例,共288例。结果1安全性分析结果研究流程:8个中心入选中老年轻、中度高血压患者共269例,进入2周安慰剂清洗期,其中1例患者因使用其他降压药物剔除,5例患者拒绝参与研究。进行ITT分析的患者共263例,拉西地平组132例,苯磺酸氨氯地平组131例。随访中不依从脱落16例,出现不良事件退出4例。共240例进入PP分析数据集,拉西地平组123例,苯磺酸氨氯地平组117例。基线特征:两组患者的年龄、性别、体重指数、吸烟史、家族史、合并疾病、空腹血糖、血脂、血电解质、肝肾功能等基线资料无显著差异(P>0.05),见表1。2两组坐位收缩压及脉压差比较两组患者治疗前坐位血压、24h平均收缩压、24h平均舒张压、24h平均心率等未见统计学显著差异(P>0.05),见表2。治疗20周后,拉西地平组与苯磺酸氨氯地平组血压较治疗前均显著下降(P<0.05),坐位血压达标率分别为82.6%(109例)和85.5%(112例),两组平均坐位收缩压较基线分别下降为(24.7±11.4)和(24.2±10.5)mmHg,平均坐位舒张压变化幅度分别为(14.4±11.3)和(14.5±10.2)mmHg,平均坐位脉压差较基线下降幅度分别为(10.3±9.8)和(9.7±9.2)mmHg,组间比较均无统计学显著差异(P>0.05)。两组治疗前后24h、白天、夜间平均收缩压及平均舒张压下降幅度亦无统计学差异(P>0.05),见表2。治疗前后坐位收缩压变化幅度协方差分析(分组与中心)得出F值为1.65,表明分组协同中心因素无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前后24h平均心率未见显著改变(P>0.05)。3血压变异性拉西地平组与苯磺酸氨氯地平组中记录次要疗效指标者分别有76例及82例。相较治疗前,拉西地平组24h收缩压变异性下降(2.9±3.8)mmHg,24h舒张压变异性下降(1.0±2.6)mmHg,苯磺酸氨氯地平组24h收缩压变异性下降(2.0±4.4)mmHg,24h舒张压变异性下降(1.0±2.8)mmHg,均有统计学差异(P<0.05),但组间比较无统计学显著差异(P>0.05)。两组间治疗前后24h、日间、夜间的收缩压及舒张压变异性,治疗后的谷/峰比值、血压平滑指数均无统计学显著差异(P>0.05),见表3。4两组不良反应比较拉西地平组134例、苯磺酸氨氯地平组135例患者进入安全性(SS)分析集。拉西地平组不良反应发生率为23.1%,苯磺酸氨氯地平组不良反应发生率为30.4%,两组各类型不良反应发生率比较均无显著差异(P>0.05)。最常见的不良反应为局部水肿,拉西地平组6例(4.5%),苯磺酸氨氯地平组10例(7.6%),其次为头痛、头晕等神经系统症状。仅苯磺酸氨氯地平治疗组出现3例牙龈增生,并发现2例严重不良事件(脑干出血与脑梗死),但未达组间统计学显著差异(P>0.05)。不良反应情况见表4。两组疗效比较钙通道拮抗剂是目前应用最广泛的降压药物之一,主要通过扩张周围动脉减少外周阻力以降低血压,并作为基础降压药物在老年单纯收缩期高血压、伴颈动脉硬化、伴左室肥厚、伴有冠心病(有或无心绞痛症状)、既往卒中病史或外周动脉疾病患者中优先推荐本研究是目前中国人群中样本量较大、中心数较多的拉西地平治疗轻中度原发性高血压的随机、双盲、对照分析。研究发现拉西地平组患者治疗后的平均坐位收缩压下降(24.7±11.4)mmHg,平均坐位舒张压下降(14.4±11.3)mmHg,平均坐位脉压差下降(10.3±9.8)mmHg,与苯磺酸氨氯地平组的降压疗效相当。两组治疗前后24h、白天、夜间平均收缩压及平均舒张压下降幅度等次要疗效指标,以及治疗后局部水肿、头晕等不良反应发生率的组间差异均无统计学意义。研究证实在中老年人群中,拉西地平相较于苯磺酸氨氯地平治疗轻中度原发性高血压的疗效及安全性无显著差异。华琦本研究表明拉西地平与苯磺酸氨氯地平不良反应发生率无显著统计学差异,但相较于拉西地平,苯磺酸氨氯地平治疗中老年人群轻中度高血压时出现水肿、牙龈增生及严重脑血管并发症的趋势。研究发现仅苯磺酸氨氯地平组在20周治疗观察期间出现了3例牙龈增生和2例严重脑血管事件(1例脑干出血和1例脑梗塞)。服用钙通道拮抗剂后,牙龈成纤维细胞胶原合成与降解失衡、上皮细胞增殖过度、程序性细胞死亡抑制、上皮不同程度炎症浸润,致使牙龈增生和体积增大